本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種制備高品質(zhì)鹽酸左氧氟沙星的方法。

背景技術(shù)：

氟喹諾酮類藥物以高效、抗菌譜廣、低毒的特性，在臨床抗感染治療方面取得了巨大的成功。鹽酸左氧氟沙星的化學(xué)名稱為(s)－(－)－9－氟－2，3－二氫－3－甲基－10－［4－甲基－1－哌嗪基］－7－氧代－7－氫吡啶并［1，2，3－de］［1，4］苯并惡嗪－6－羧酸鹽酸鹽。

目前，國內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)左氧氟沙星主要是以(2，3，4，5)－四氟苯甲酸為原料經(jīng)酰氯化后與n，n－二甲氨基丙烯酸乙酯偶聯(lián)、經(jīng)l－氨基丙醇置換、環(huán)合、水解后與n－甲基哌嗪縮合精制而得。2005年《高?；瘜W(xué)工程學(xué)報(bào)》第5期19卷公開了一種左旋氧氟沙星合成的新工藝（顧海寧等.左旋氧氟沙星合成的新工藝研究[j].高?；瘜W(xué)工程學(xué)報(bào)，2005，19(5)：708-711.），經(jīng)7步制得左氧氟沙星，總收率為52．3%。然而，文獻(xiàn)報(bào)道的合成工藝還具有諸多缺陷，具體如下：（1）第一步不分離三乙胺鹽酸鹽，直接進(jìn)入第二步，產(chǎn)生廢水中將同時含有三乙胺鹽酸鹽和二甲胺醋酸鹽；（2）第二步甲苯采用干燥劑干燥，會產(chǎn)生固廢；（3）第三步采用碳酸鉀、甲苯體系，由于碳酸鉀無機(jī)鹽在甲苯中溶解性太差，反應(yīng)不甚理想，收率不穩(wěn)定，反應(yīng)結(jié)束后鹽和產(chǎn)品同時析出，增加后處理工作量和三廢；（4）第四步?jīng)]有具體介紹。第五步為左氧主環(huán)酸和n-甲基哌嗪在dmso中反應(yīng)，dmso作為溶劑，沸點(diǎn)過高，增加回收能耗；（5）最后左氧氟沙星粗品用95%乙醇精制，整體工藝會產(chǎn)生大量的用于洗滌的工業(yè)廢水和無法回收利用的鹽類，環(huán)保和經(jīng)濟(jì)性較差。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種制備高品質(zhì)鹽酸左氧氟沙星的方法，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，綠色經(jīng)濟(jì)環(huán)保，三廢排放量少，同時實(shí)現(xiàn)大部分副產(chǎn)物有效分離回收利用，便于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)方案：本發(fā)明提供了一種制備高品質(zhì)鹽酸左氧氟沙星的方法，包括以下步驟：

（a）3-（2-羥基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯制備，包括以下步驟：

1）將n,n二甲氨基丙烯酸乙酯、三乙胺和甲苯加入到反應(yīng)裝置，于攪拌條件下加熱到40-60℃；

2）滴加1-1.15當(dāng)量的四氟苯甲酰氯/甲苯的溶液1-2h；

3）保溫2-4h后小時，冷卻并過濾；

4）濾液升溫到40-60℃；

5）滴加1-1.15當(dāng)量的l-2-氨基丙醇30min；

6）升溫到90℃后保溫0.5-1.5h；

7）水洗2-3次，甲苯相分層后旋干脫水，得3-（2-羥基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯；

（b）左氧主環(huán)酸制備，包括以下步驟：

1）將步驟（a）中獲得的3-（2-羥基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯用n,n-二甲基甲酰胺溶解；

2）將碳酸鉀和n,n-二甲基甲酰胺加入到反應(yīng)裝置，加熱到120-150℃，向反應(yīng)裝置中滴加步驟1）中的3-（2-羥基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯的n,n-二甲基甲酰胺溶液2-4h；

3）保溫2-4h后，趁熱過濾；

4）向?yàn)V餅中加入醋酸水溶液，于攪拌條件下滴加硫酸；

5）加熱到回流，保溫1-3h；

6）冷卻到室溫后過濾；

7）水洗濾餅后干燥，得左氧主環(huán)酸；

（c）鹽酸左氧氟沙星制備

1）將步驟（b）獲得的左氧主環(huán)酸和水投入到反應(yīng)裝置中，攪拌條件下加熱到100-120℃，滴加左氧主環(huán)酸2-2.5當(dāng)量的n-甲基哌嗪，保溫10-15h；

2）冷卻至70-80℃后后減壓蒸餾回收水和n-甲基哌嗪；

3）加入乙醇，于攪拌條件下加入鹽酸加熱回流1-3h；

4）冷卻到室溫后過濾，得鹽酸左氧氟沙星。

本發(fā)明所述的制備高品質(zhì)鹽酸左氧氟沙星的方法，方法簡潔，生產(chǎn)成本低，并且反應(yīng)整體收率高，綠色環(huán)保，具有很大的推廣意義。其中，第一步反應(yīng)結(jié)束，通過過濾回收三乙胺鹽酸鹽，相較以往文獻(xiàn)中不過濾直接進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，本專利工藝直接降低體系粘度和最終處理產(chǎn)生的廢水量。通過少量甲苯洗滌三乙胺鹽酸鹽濾餅，純化的三乙胺鹽酸鹽可以外售處理，降低成本。此外，水洗甲苯，甲苯相直接旋轉(zhuǎn)干脫水，避免采用干燥劑干燥，簡化了工序，同時降低固廢量。第二步反應(yīng)生成的二甲胺醋酸鹽經(jīng)過適量水洗后回收，濃縮后的固體鹽也可外售處理。此外，采用碳酸鉀、n,n-二甲基甲酰胺（dmf）體系取代甲苯/碳酸鉀體系，明顯提高收率，同時熱過濾回收碳酸鉀、氟化鉀多次套用，大大降低環(huán)境污染和工業(yè)原料消耗，經(jīng)測算僅此一步整體工業(yè)廢水下降達(dá)30%以上。此為本發(fā)明工藝不同于以往工藝的創(chuàng)新之處，也符合國家的綠色環(huán)保要求并能滿足工業(yè)化要求。第三步反應(yīng)結(jié)束后在過濾完碳酸鉀、氟化鉀后直接回收dmf，進(jìn)入下一步反應(yīng)。相比以往工藝，無須分離出左氧主環(huán)，并徹底去除為精制、洗滌主環(huán)所產(chǎn)生的三廢，簡化工藝，提高收率。同時采用醋酸、水、硫酸水解體系，反應(yīng)結(jié)束后，醋酸及反應(yīng)生成的醋酸乙酯可回收，經(jīng)過過濾和洗滌產(chǎn)品，過濾液中的硫酸和水得到回收并進(jìn)行套用，再次降低工藝廢水排放量。第三步，采用水相取代過去使用的二甲基亞砜（dmso）或其它有機(jī)溶劑，降低工業(yè)成本，降低反應(yīng)溫度，節(jié)約能耗，同時，回收的過量n-甲基哌嗪和水相可回收套用，相比過去高沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑，改善了產(chǎn)品的顏色，也解決了有機(jī)溶劑回收過程中容易排放有機(jī)污染廢氣和最終處理產(chǎn)生的廢水，實(shí)現(xiàn)綠色循環(huán)操作，這也是本發(fā)明不同于以往文獻(xiàn)的創(chuàng)新之處。同時，在反應(yīng)結(jié)束回收水和過量甲基哌嗪后，直接投入鹽酸和乙醇回流成鹽，實(shí)現(xiàn)一鍋煮的合成，不再分離出左氧氟沙星中間體，大大簡化工藝，提高收率，相比過去分離工藝，累計(jì)收率提高到90%以上，這也是本發(fā)明的創(chuàng)新之處。最終的雜質(zhì)將累積到乙醇母液中，最終經(jīng)過回收乙醇，雜質(zhì)和少量產(chǎn)品可作為固廢外送焚燒處理，廠區(qū)內(nèi)工藝基本實(shí)現(xiàn)綠色循環(huán)。本發(fā)明工藝相比以往工藝，整體降低三廢排放量60%以上，更為綠色環(huán)保。

作為本發(fā)明的一種改進(jìn)，上述的制備高品質(zhì)鹽酸左氧氟沙星的方法，所述步驟（c）后還包括鹽酸左氧氟沙星精制過程，所述精制過程包括以下步驟：

1）將步驟（c）中得到的鹽酸左氧氟沙星用95%的乙醇打漿后加熱回流1-3h；

2）冷卻后進(jìn)行過濾；

3）向?yàn)V餅中加入95%乙醇后打漿后加熱回流1-3h；

4）冷卻后進(jìn)行過濾；

5）用無水乙醇洗滌后烘干，得精制鹽酸左氧氟沙星。

經(jīng)過精制后的產(chǎn)品純度高，且產(chǎn)品質(zhì)量好。此外，可進(jìn)一步從二次母液回收產(chǎn)品，累積收率更加高。

進(jìn)一步的，上述的制備高品質(zhì)鹽酸左氧氟沙星的方法，所述精制過程中的打漿母液濃縮回收，得鹽酸左氧氟沙星。母液回收產(chǎn)品，進(jìn)一步提高收率，提高產(chǎn)品產(chǎn)率。

進(jìn)一步的，上述的制備高品質(zhì)鹽酸左氧氟沙星的方法，所述步驟（b）中醋酸濾液，旋蒸回收醋酸，加入步驟7）中的濾餅水洗相，攪拌冷卻后過濾，得左氧主環(huán)酸。進(jìn)一步提高收率，增加后續(xù)反應(yīng)的產(chǎn)品產(chǎn)率。

進(jìn)一步的，上述的制備高品質(zhì)鹽酸左氧氟沙星的方法，所述n,n二甲氨基丙烯酸乙酯和三乙胺的摩爾比為1:1-1.2。比例合理，反應(yīng)完全。

進(jìn)一步的，上述的制備高品質(zhì)鹽酸左氧氟沙星的方法，所述反應(yīng)裝置為三口反應(yīng)瓶。選用合理，應(yīng)用方便。

進(jìn)一步的，上述的制備高品質(zhì)鹽酸左氧氟沙星的方法，其特征在于：所述水為純凈水。原料易得，應(yīng)用成本低。

有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明所述的制備高品質(zhì)鹽酸左氧氟沙星的方法，方法簡潔，并且反應(yīng)整體收率高，產(chǎn)品質(zhì)量也相對穩(wěn)定，工業(yè)三廢產(chǎn)生的少，副產(chǎn)物可進(jìn)一步回收利用或者精制出售，有效降低生產(chǎn)成本，適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，具有很高的推廣價(jià)值。

附圖說明

圖1為本發(fā)明所述鹽酸左氧氟沙星的合成路線圖。

具體實(shí)施方式

下面將通過幾個具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡明本發(fā)明，這些實(shí)施例只是為了說明問題，并不是一種限制。

實(shí)施例1

如圖1所示鹽酸左氧氟沙星的合成方法，包括以下步驟：

（1）3-（2-羥基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯制備

將29.2g的n,n二甲氨基丙烯酸乙酯，22.7g三乙胺和340ml甲苯加入三口瓶中，攪拌下加熱到50℃，緩慢滴加42.5g四氟苯甲酰氯/甲苯的溶液，滴加1.5小時，滴完后保溫3小時，轉(zhuǎn)化97%，冷卻，過濾三乙胺鹽酸鹽約24.2g，少量甲苯洗滌三乙胺鹽酸鹽濾餅，濾液升溫到50℃，滴加15g的l-2-氨基丙醇，半小時滴完，升溫到90℃，保溫1小時，轉(zhuǎn)化98%，冷卻，水洗兩次，甲苯相分層，旋干脫水，加dmf稀釋定容到250ml，液相純度99.16%。

（2）左氧主環(huán)酸制備

將碳酸鉀，dmf加入到三口瓶中，加熱到130℃，緩慢滴加dmf定容液，滴加3小時，滴完保溫3小時，熱過濾回收碳酸鉀、氟化鉀鹽套用。過濾液回收dmf套用。所得中間體直接進(jìn)入下一步水解。

回收dmf后的殘留物室溫下加入醋酸、65ml水?dāng)嚢?，滴加硫酸，滴完，加熱到回流，保?小時，冷卻到室溫，過濾。用65ml水洗濾餅，干燥，得44.33g左氧主環(huán)酸，含量96.37%，將醋酸濾液旋蒸回收醋酸，旋蒸至快干，加入前面的濾餅水洗相，攪拌冷卻，過濾，得到4.67g左氧主環(huán)酸，含量60.78%?；厥盏乃嗪痛姿峥煞謩e循環(huán)套用，以降低三廢量和原來成本。以四氟苯甲酰氯計(jì)算，四步總收率為85%。

（3）鹽酸左氧氟沙星制備

將20g左氧主環(huán)酸、70ml水投入反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱到100℃，開始滴加36ml的n-甲基哌嗪，半小時滴完，保溫12小時，取樣分析，轉(zhuǎn)化94%。冷卻至70-80℃后減壓蒸餾，回收水和甲基哌嗪，蒸完加入乙醇200ml，攪拌條件下加入鹽酸15ml，加熱回流2h，冷卻到室溫，過濾，得到潮品58g（未完全抽干），不烘干直接進(jìn)行二次打漿，加入含水9%的乙醇165ml加熱回流2h。冷卻過濾，得潮品28.28g，不烘干直接進(jìn)行第三次打漿，加入95%乙醇180ml，加熱回流2h，冷卻過濾，少量無水乙醇洗滌，烘干，得到19.91g液相含量99.46%的鹽酸左氧氟沙星成品，類白色固體。打漿母液濃縮回收，得到4.07g粗品，含量92.3%。合計(jì)收率86%，其中成品收率72.4%?？蛇M(jìn)一步從二次母液回收產(chǎn)品，累積收率可達(dá)90%以上。

實(shí)施例2

如圖1所示鹽酸左氧氟沙星的合成方法，包括以下步驟：

（1）3-（2-羥基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯制備

將29.2g的n,n二甲氨基丙烯酸乙酯，20.2g三乙胺和340ml甲苯加入三口瓶中，攪拌下加熱到40℃，緩慢滴加46.8g四氟苯甲酰氯/甲苯的溶液，滴加1小時，滴完后保溫2小時，轉(zhuǎn)化96%，冷卻，過濾三乙胺鹽酸鹽約24.8g，少量甲苯洗滌三乙胺鹽酸鹽濾餅，濾液升溫到40℃，滴加18.4g的l-2-氨基丙醇，半小時滴完，升溫到90℃，保溫0.5小時，轉(zhuǎn)化98%，冷卻，水洗三次，甲苯相分層，旋干脫水，加dmf稀釋定容到250ml，液相純度99.22%。

（2）左氧主環(huán)酸制備

將碳酸鉀，dmf加入到三口瓶中，加熱到120℃，緩慢滴加dmf定容液，滴加2小時，滴完保溫2小時，熱過濾回收碳酸鉀、氟化鉀鹽套用。過濾液回收dmf套用。所得中間體直接進(jìn)入下一步水解。

回收dmf后的殘留物室溫下加入醋酸、65ml水?dāng)嚢瑁渭恿蛩?，滴完，加熱到回流，保?小時，冷卻到室溫，過濾。用65ml水洗濾餅，干燥，得43.98g左氧主環(huán)酸，含量96.22%，將醋酸濾液旋蒸回收醋酸，旋蒸至快干，加入前面的濾餅水洗相，攪拌冷卻，過濾，得到4.81g左氧主環(huán)酸，含量61.28%?；厥盏乃嗪痛姿峥煞謩e循環(huán)套用，以降低三廢量和原來成本。以四氟苯甲酰氯計(jì)算，四步總收率為87%。

（3）鹽酸左氧氟沙星制備

將20g左氧主環(huán)酸、70ml水投入反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱到110℃，開始滴加33ml的n-甲基哌嗪，半小時滴完，保溫10小時，取樣分析，轉(zhuǎn)化94%。冷卻至70-80℃后減壓蒸餾，回收水和甲基哌嗪，蒸完加入乙醇200ml，攪拌條件下加入鹽酸15ml，加熱回流2h，冷卻到室溫，過濾，得到潮品56g（未完全抽干），不烘干直接進(jìn)行二次打漿，加入含水9%的乙醇165ml加熱回流1h。冷卻過濾，得潮品28.14g，不烘干直接進(jìn)行第三次打漿，加入95%乙醇180ml，加熱回流1h，冷卻過濾，少量無水乙醇洗滌，烘干，得到19.86g液相含量99.43%的鹽酸左氧氟沙星成品，類白色固體。打漿母液濃縮回收，得到4.13g粗品，含量93.3%。合計(jì)收率86%，其中成品收率72.7%?？蛇M(jìn)一步從二次母液回收產(chǎn)品，累積收率可達(dá)90%以上。

實(shí)施例3

如圖1所示鹽酸左氧氟沙星的合成方法，包括以下步驟：

（1）3-（2-羥基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯制備

將29.2g的n,n二甲氨基丙烯酸乙酯，24.3g三乙胺和340ml甲苯加入三口瓶中，攪拌下加熱到60℃，緩慢滴加45g四氟苯甲酰氯/甲苯的溶液，滴加2小時，滴完后保溫4小時，轉(zhuǎn)化97%，冷卻，過濾三乙胺鹽酸鹽約25.2g，少量甲苯洗滌三乙胺鹽酸鹽濾餅，濾液升溫到60℃，滴加17g的l-2-氨基丙醇，半小時滴完，升溫到90℃，保溫1.5小時，轉(zhuǎn)化98%，冷卻，水洗兩次，甲苯相分層，旋干脫水，加dmf稀釋定容到250ml，液相純度99.41%。

（2）左氧主環(huán)酸制備

將碳酸鉀，dmf加入到三口瓶中，加熱到150℃，緩慢滴加dmf定容液，滴加4小時，滴完保溫4小時，熱過濾回收碳酸鉀、氟化鉀鹽套用。過濾液回收dmf套用。所得中間體直接進(jìn)入下一步水解。

回收dmf后的殘留物室溫下加入醋酸、65ml水?dāng)嚢?，滴加硫酸，滴完，加熱到回流，保?小時，冷卻到室溫，過濾。用65ml水洗濾餅，干燥，得46.54g左氧主環(huán)酸，含量96.40%，將醋酸濾液旋蒸回收醋酸，旋蒸至快干，加入前面的濾餅水洗相，攪拌冷卻，過濾，得到4.73g左氧主環(huán)酸，含量61.21%?；厥盏乃嗪痛姿峥煞謩e循環(huán)套用，以降低三廢量和原來成本。以四氟苯甲酰氯計(jì)算，四步總收率為86%。

（3）鹽酸左氧氟沙星制備

將20g左氧主環(huán)酸、70ml水投入反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱到120℃，開始滴加38ml的n-甲基哌嗪，半小時滴完，保溫15小時，取樣分析，轉(zhuǎn)化95%。冷卻至70-80℃后減壓蒸餾，回收水和甲基哌嗪，蒸完加入乙醇200ml，攪拌條件下加入鹽酸15ml，加熱回流2h，冷卻到室溫，過濾，得到潮品60g（未完全抽干），不烘干直接進(jìn)行二次打漿，加入含水9%的乙醇165ml加熱回流3h。冷卻過濾，得潮品29.02g，不烘干直接進(jìn)行第三次打漿，加入95%乙醇180ml，加熱回流3h，冷卻過濾，少量無水乙醇洗滌，烘干，得到21.03g液相含量99.56%的鹽酸左氧氟沙星成品，類白色固體。打漿母液濃縮回收，得到4.34g粗品，含量92.8%。合計(jì)收率88%，其中成品收率72.7%。可進(jìn)一步從二次母液回收產(chǎn)品，累積收率可達(dá)90%以上。

以上所述僅是發(fā)明的幾個實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。