一種新的木脂素類化合物及其制備方法和醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及從淫羊藿的干燥地上部分中分離得到的一種 木脂素類化合物，含其的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 淫羊藿（EpimediiFolium)為小檗科（Berbridaceae)淫羊藿屬（Epimedium)植 物，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，干燥地上部分入藥。2010年版《中華人民共和國藥典》收載的 品種有淫羊藿EpimediumbrevicornuMaxim.，箭葉淫羊藿Epimediumsagittatum(Sieb. etZucc.)Maxim.，柔毛淫羊藿EpimediumpubescensMaxim.、巫山淫羊藿Epimedium wushanense和朝鮮淫羊藿EpimediumkoreanumNakai。此外，還有粗毛淫羊藿、寶興淫羊 藿、茂汶淫羊藿等品種。淫羊藿主要是分布在中國的江西、陜西、湖南、四川、浙江、廣西、安 徽、湖北、福建、甘肅、廣東等地以及朝鮮、日本、南非、意大利北部至黑海。淫羊藿是一種中 國常用中藥，具有很高的藥用價(jià)值，滋陰補(bǔ)陽，壯陽強(qiáng)身。味苦澀，適宜失眠者使用。
[0003] 淫羊藿含有黃酮、揮發(fā)油、木脂素、黃酮木脂素、黃酮糖苷、留體、生物堿等化合物。 黃酮類化合物為主要的生物活性成分。木脂素類化合物具有抗腫瘤等多種生物活性。黃酮 木脂素類化合物是近幾年新發(fā)現(xiàn)的一類化合物，研究表明該化合物具有保肝、抗氧化等生 物活性。
[0004] 現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，淫羊藿具有抗衰老作用、降血壓、降血糖、降血脂、增強(qiáng)機(jī)體 免疫力、抗心律失常、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗病原微生物作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種從淫羊藿的干燥地上部分中分離得到的一種木脂素類 化合物，含其的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：
[0007] 具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物（I):
[0008]
[0009] 所述的化合物（I)的制備方法，包含以下操作步驟：(a)將淫羊藿的干燥地上部 分粉碎，用70~80 %乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙 酯和水飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b) 步驟（a)中乙酸乙酯萃取物用大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫6個柱體積，再用70%乙 醇洗脫8個柱體積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟（b)中 70 %乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲 烷-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d)步驟（c)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體 積比為8:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；(e)步驟（d)中組分2用 十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為70%的甲醇水溶液等度洗脫，收集 8~12個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物（I)。
[0010] 進(jìn)一步地，所述用乙醇熱回流提取采用的乙醇濃度為75%。
[0011] 進(jìn)一步地，所述大孔樹脂為AB-8型大孔吸附樹脂。
[0012] 藥物組合物，其中含有治療有效量的所述的化合物（I)和藥學(xué)上可接受的載體。
[0013] 所述的化合物（I)在制備治療腎癌的藥物中的應(yīng)用。
[0014] 所述的藥物組合物在制備治療腎癌的藥物中的應(yīng)用。
[0015] 本發(fā)明化合物用作藥物時，可以直接使用，或者以藥物組合物的形式使用。
[0016] 該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物（I)，其余為藥物學(xué)上可接受的、 對人和動物無毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑。
[0017] 所述的可藥用載體或賦形劑是一種或多種選自固體、半固體和液體稀釋劑、填料 以及藥物制品輔劑。將本發(fā)明的藥物組合物以單位體重服用量的形式使用。本發(fā)明藥物可 通過口服或注射的形式施用于需要治療的患者。用于口服時，可將其制成片劑、緩釋片、控 釋片、膠囊、滴丸、微丸、混懸劑、乳劑、散劑或顆粒劑、口服液等；用于注射時，可制成滅菌的 水性或油性溶液、無菌粉針、脂質(zhì)體或乳劑等。
【附圖說明】
[0018] 圖1為化合物（I)結(jié)構(gòu)式；
[0019] 圖2為化合物（I)計(jì)算E⑶和實(shí)驗(yàn)E⑶圖。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明保護(hù)范 圍。盡管參照較佳實(shí)施例對本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對 本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。
[0021] 主要材料、試劑來源及儀器類型：
[0022] 乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷為分析純，購自上海凌峰化學(xué)試劑有限 公司，甲醇，分析純，購自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。
[0023] 實(shí)施例1 :化合物（I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0024](a)淫羊藿的干燥地上部分（10kg)粉碎，用75%乙醇熱回流提?。?5LX3次）， 合并提取液，濃縮至無醇味（6L)，依次用石油醚（6LX3次）、乙酸乙酯（6LX3次）和水飽 和的正丁醇（6LX3次）萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物（377g)和正丁醇 萃取物；(b)步驟（a)中乙酸乙酯萃取物用AB-8大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫6個柱 體積，再用70 %乙醇洗脫8個柱體積，收集70 %洗脫液，減壓濃縮得70 %乙醇洗脫濃縮物 (129g) ;(c)步驟（b)中70 %乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為40:1(8個 柱體積）、20:1 (8個柱體積）、10:1 (8個柱體積）和5:1 (10個柱體積）的二氯甲烷-甲醇 梯度洗脫得到4個組分；（d)步驟（c)中組分4(24g)用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積 比為8:1 (8個柱體積）、5:1 (10個柱體積）和2:1 (8個柱體積）的二氯甲烷-甲醇梯度洗 脫得到3個組分；（e)步驟（d)中組分2 (15g)用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體 積百分濃度為70%的甲醇水溶液等度洗脫，收集8~12個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮 得到純的化合物（I) (42mg)。
[0025]結(jié)構(gòu)確證：HR-ES頂S顯示[M+Na]+為m/z 431. 1702,結(jié)合核磁特征可得分子式為 C21H2S0S，不飽和度為8。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)δΗ(ΡΡπι，DMS0-d6,500MHz) :H-2(6.65, d，J = 2. 0),H-5 (6. 58, d, J = 8. 0),H-6 (6. 52, dd, J = 8. 0, 2. 0),H-7 (2. 63, dd, J = 13. 0,4. 5), H-7(2. 54, dd，J = 13. 0,4. 5)，H-8(2. 16, m)，H-9(4. 44, d，J = 4. 5)，H-2'（6. 87, d，J = 2. 0)，H-5'（6. 68, d，J = 8. 0)，H-6'（6. 69, d，J = 8. 0, 2. 0)，H-7'（4. 46, d，J = 7. 5)， H-8'（2. 45, m)，H-9'（3. 73, t，J = 8. 0)，H-9'（3. 54, dd，J = 8. 0,6. 5)，3-0CH3(3. 72， s)，3' -0CH3(3.76, s)，9-0CH3(3. 19, s);核磁共振碳譜數(shù)據(jù)Sc(ppm，DMS0-d6，125MHz): 132. 9 (C，1-C)，112. 1 (CH，2-C)，147. 2 (C，3-C)，143. 8 (C，4-C)，114. 3 (CH，5-C)，120. 7 (CH， 6-C)，33. 9 (CH2, 7-C)，48. 6 (CH，8-C)，105. 5 (CH，9-C)，134. 7 (C，Γ -C)，109. 6 (CH，2 ' -C)， 146. 8(C，3' -C)，145. 2(C，4' -C)，114. 3(CH，5' -C)，118. 7(CH，6' -C)，76. 3(CH，7' -C)， 48. 1 (CH，8 ' -C)，68. 2 (CH2, 9 ' -C)，54. 8 (CH3, 3-0CH3)，54. 7 (CH3, 3 ' -0CH3)，52. 6 (CH3， 9-0CH3);碳原子標(biāo)記參見圖1。iNMR譜顯示該化合物存在兩個1，3,4-三取代芳香環(huán) [δ H6. 65 (1H，d，J = 2. 0Hz，H-2)，6. 58 (1H，d，J = 8. 0Hz，H-5)和6. 52 (1H，dd，J = 8. 0， 2. 0Hz，H-6)以及6. 87(lH，d，J = 2· 0Hz，H-2'），6· 68(lH，d，J = 8. 0Hz，H-5'）和6. 69(lH，d， 了= 8.0,2.0抱，!1-6'）]，兩個含氧次甲基[5!14.44(1!1，(1，了= 4.5抱，!1-9)和4.46(1!1，(1， J = 7. 5Hz，H-7 '）]，三個甲氧基[δ Η3· 72 (3H，s，3-0CH3)，3. 76 (3H，s，3 ' -0CH3)，和3. 19 (3H， 8,9-0013)]，一個含氧亞甲基[5!13.73(1!1，^ = 8.0抱，!1-9'&)和