一種用于肝臟保護(hù)的新的三萜化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及從杭白菊的干燥頭狀花序中分離得到的一種 具有肝臟保護(hù)作用的Ξ祗類化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 杭白菊為菊科植物菊化巧santhemummori化liumRamat.的干燥頭狀花序，亦名 小湯黃、小白菊，與毫菊、牆菊、貢菊并稱為中國(guó)馳名的四大名菊。第一次在其花朵尚未完全 張開時(shí)收摘所得為胎菊，亦名甘菊；在其花朵盛開后采摘所得為市售杭白菊。杭白菊性微 寒，味苦、甘，歸肺、肝經(jīng)，具有散風(fēng)清熱、平肝明目、清熱解毒之功效，用于風(fēng)熱感冒、頭痛眩 暈、目赤腫痛、眼目昏花、瘡癡腫毒。《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載，杭白菊茶能"主諸風(fēng)頭眩、腫痛、 目欲脫、皮膚死肌、惡風(fēng)濕搏，久服利氣，輕身耐勞延年"。杭白菊主產(chǎn)于浙江桐鄉(xiāng)，是衛(wèi)生部 首批批準(zhǔn)的藥食同源的道地藥材之一，也是浙江省傳統(tǒng)中藥材"浙八味"之一，對(duì)其化學(xué)成 分及藥理活性的研究具有重要的價(jià)值。
[0003] 研究發(fā)現(xiàn)杭白菊的化學(xué)成分主要包括黃酬類、揮發(fā)油、Ξ祗類、醬體類、酪類、多糖 及微量元素等，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)主要為黃酬類、揮發(fā)油類成分。杭白菊中富含黃酬類化合物， 其干品含總黃酬高達(dá)4. 50%，其提取物中含總黃酬高達(dá)78. 46%。杭白菊中黃酬類化合物 的結(jié)構(gòu)母核主要包括黃酬類、黃酬醇類、二氨黃酬類。黃酬類化合物是杭白菊主要活性成分 之一，在預(yù)防和治療冠屯、病、糖尿病及抗癌方面具有重要地位，因此，有望從該類植物中找 到抑制癌癥的黃酬類先導(dǎo)化合物，運(yùn)對(duì)于研發(fā)抗癌新藥意義重大。
[0004] 按杭州本地的傳統(tǒng)習(xí)慣，杭白菊有"黃菊入藥，白菊入茶"之說，其具有疏散風(fēng)熱、 平肝明目、清熱解毒之功效。關(guān)于杭白菊的現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)主要集中于屯、血管保護(hù)、降血 月旨、抗氧化等方面的研究，其肝保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)作用是近年來的新發(fā)現(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種從杭白菊的干燥頭狀花序中分離得到的一種具有肝臟 保護(hù)作用的Ξ祗類化合物及其制備方法。
[0006] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得W實(shí)現(xiàn)的：
[0007]具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物（I)，
[0008]
[0009] 所述的化合物（I)的制備方法，包含W下操作步驟：(a)將杭白菊的干燥頭狀花 序粉碎，用80~90 %乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油酸、乙酸乙 醋和水飽和的正下醇萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；化） 步驟（a)中乙酸乙醋萃取物用大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫6個(gè)柱體積，再用75%乙 醇洗脫10個(gè)柱體積，收集75%乙醇洗脫液，減壓濃縮得75%乙醇洗脫物浸膏；（C)步驟化） 中75 %乙醇洗脫浸膏用正相硅膠分離，依次用體積比為80:1、55:1、30:1、15:1和1:1的二 氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到5個(gè)組分；（d)步驟（C)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次 用體積比為20:1、15:1和10:1的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟（d)中 組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為75%的甲醇水溶液等度洗 脫，收集8~10個(gè)柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物（I)。
[0010] 進(jìn)一步地，所述大孔樹脂為AB-8型大孔吸附樹脂。
[0011] 進(jìn)一步地，所述用乙醇熱回流提取采用的乙醇濃度為85 %。
[0012] 一種藥物組合物，其中含有治療有效量的所述的化合物（I)和藥學(xué)上可接受的 載體。
[0013] 所述的化合物（I)在制備肝臟保護(hù)的藥物中的應(yīng)用。
[0014] 所述的藥物組合物在制備肝臟保護(hù)的藥物中的應(yīng)用。
[0015] 本發(fā)明化合物用作藥物時(shí)，可W直接使用，或者W藥物組合物的形式使用。
[0016] 該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物（I)，其余為藥物學(xué)上可接受的、 對(duì)人和動(dòng)物無毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑。
[0017] 所述的可藥用載體或賦形劑是一種或多種選自固體、半固體和液體稀釋劑、填料 W及藥物制品輔劑。將本發(fā)明的藥物組合物W單位體重服用量的形式使用。本發(fā)明藥物可 通過口服或注射的形式施用于需要治療的患者。用于口服時(shí)，可將其制成片劑、緩釋片、控 釋片、膠囊、滴丸、微丸、混懸劑、乳劑、散劑或顆粒劑、口服液等；用于注射時(shí)，可制成滅菌的 水性或油性溶液、無菌粉針、脂質(zhì)體或乳劑等。
【附圖說明】 陽〇1引圖1為化合物（I)結(jié)構(gòu)式；
[0019] 圖2為化合物（I)理論ECD值與實(shí)驗(yàn)ECD值比較。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不W此限定本發(fā)明保護(hù)范 圍。盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可W對(duì) 本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。
[0021] 實(shí)施例1:化合物（I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0022] 試劑來源：乙醇、石油酸、乙酸乙醋、正下醇、二氯甲燒為分析純，購(gòu)自上海凌峰化 學(xué)試劑有限公司，甲醇，分析純，購(gòu)自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。
[002引制備方法：(a)將杭白菊的干燥頭狀花序（8kg)粉碎，用85%乙醇熱回流提取 (2化X3次），合并提取液，濃縮至無醇味（3L)，依次用石油酸（化X3次）、乙酸乙醋0LX3 次）和水飽和的正下醇（化X3次）萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物（355g) 和正下醇萃取物；(b)步驟（a)中乙酸乙醋萃取物用AB-8型大孔樹脂除雜，先用10%乙醇 洗脫6個(gè)柱體積，再用75 %乙醇洗脫10個(gè)柱體積，收集75 %乙醇洗脫液，減壓濃縮得75% 乙醇洗脫物浸膏（136g) ;(c)步驟化）中75%乙醇洗脫浸膏用正相硅膠分離，依次用體積 比為80:1 (8個(gè)柱體積）、55:1 (8個(gè)柱體積）、30:U6個(gè)柱體積）、15:1 (8個(gè)柱體積）和1:1 (5 個(gè)柱體積）的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到5個(gè)組分；（d)步驟（C)中組分4 (31g)用正相 硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為20:1 (8個(gè)柱體積）、15:1 (10個(gè)柱體積）和10:U6個(gè)柱 體積）的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟（d)中組分2 (llg)用十八烷基 硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為75%的甲醇水溶液等度洗脫，收集8-10個(gè)柱 體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物（I)(28mg)。
[0024] 結(jié)構(gòu)確證：白色無定形粉末；HR-ESIMS顯示[M+Na]+為m/z493. 2602,結(jié)合核磁 特征可得分子式為〔2班38〇6,不飽和度為10。核磁共振氨譜數(shù)據(jù)δΗ(ρρπι，0Μ50-(?6,600ΜΗζ):H-U2. 24,m)，Η-1 (1.96,m)，Η-3 (2.31，m)，Η-3 (2.05,m)，Η-5 (1.71，m)，Η-6 (2.48,m)， H-6(2. 19,m)，H-8(3. 01，s)，H-1U5. 93,s)，H-15(1.92,m)，H-15(1.53,m)，H-16(2. 18， m)，H-16 (1.99,m)，H-19 (1.01，s)，H-20 (2.44,m)，H-21 (0.91，d，J= 6.9)，H-22 (1.54， m)，H-22(1.23,m)，H-23(2. 22,m)，H-23(2. 25,m)，H-24 巧.76,t，J= 7. 4)，H-27(1.71， s)，H-28(1.00,s)，H-29(0. 93,s)，H-30(0. 95,s);核磁共振碳譜數(shù)據(jù) 5c(卵m，DMSO-de， 125MHz) :51. 1 (細(xì)2, 1-C)，209. 4 (C，2-C)，54. 7 (邸2, 3-C)，37. 9 (C，4-C)，50. 5 (CH，5-C)， 37. 1 (邸2, 6-C)，208. 2 (C，7-C)，53. 7 (CH，8-C)，189. 1 (C，9-C)，39. 3 (C，10-C)，121. 2 (CH， 11-C)，213. 6 (C，12-C)，48. 5 (C，14-C)，33. 6 (邸2,15-C)，36. 4 (邸2,16-C)，213. 5 (C，17-C)， 18. 7 (邸3, 19-C)，46. 0 (CH，20-C)，16. 6 (邸3, 21-C)，32. 8 (邸2, 22-C)，27. 9 (邸2, 23-C)， 141. 2 (CH，24-C)，129. 7 (C，25-C)，170. 6 (C，26-C)，21. 7 (細(xì)3, 27-C)，18. 7 (細(xì)3, 28-