一種醫(yī)藥中間體稠環(huán)二酮化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種二酮化合物的合成方法，更特別地涉及一種可用做醫(yī)藥中間體的 稠環(huán)二酮化合物的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 酮類化合物因為其中的羰基具有良好的反應(yīng)活性，從而是有機合成領(lǐng)域中的重要 合成單元和構(gòu)建單元。而在藥物合成領(lǐng)域，這具有特別重要的具體應(yīng)用，可作為醫(yī)藥中間體 進行最終目的產(chǎn)物的合成。
[0003]在酮類化合物中，二酮由于具有兩個羰基，從而反應(yīng)位點更多，具有更好的應(yīng)用價 值。也正是由于二酮類化合物的如此重要的作用，人們對于其合成方法進行了大量的深入 研究，例如：
[0004]M.J.Rosenfeld等("Rhodium(Il)AcetateCatalyzedReactionsof2_Diaz〇-l， 3-indandioneand2-Diaz〇-l-indanonewithVariousSubstrates"，J·Org·Chem.，1988， 53,2699-2705)報道了一種銠（II)催化的二酮類化合物的分解反應(yīng)，其可用于構(gòu)建二酮類 化合物，其反應(yīng)式如下：
[0006] Albert Padwa等（"Synthesis of 1,3-Diketones Using a-Diazo Ketones and Aldehydes in the Presence of Tin(Il)Chloride"，J.0rg.Chem·，1990,55,5297-5299) 報道了一種由氯化亞錫催化的、重氮酮與醛反應(yīng)制備二酮類化合物的方法，其反應(yīng)式如 下：
[0008]如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種二酮類化合物的合成方法，但這些防范仍存在 一定的缺陷，例如產(chǎn)率過低、反應(yīng)條件苛刻、時間較長等弊端。
[0009]因此，對于如何高產(chǎn)率地制備二酮類化合物，仍存在迫切的需求，這也正是目前該 領(lǐng)域中的研究熱點和重點，也是本發(fā)明得以完成的基礎(chǔ)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了克服上述所指出的諸多缺陷和尋求二酮類化合物的高效合成方法，本發(fā)明人 進行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0011] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種可用作醫(yī)藥中間體的下式（III)所 示稠環(huán)二酮化合物的合成方法，所述合成方法包括:在有機溶劑中和氮氣氛圍下，于催化 劑、氧化劑、堿和促進劑存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物發(fā)生反應(yīng)，從而得到所述 式(III)化合物，
[0013 ] 其中，R為H、鹵素、CrC6烷基或CrC6烷氧基；
[0014] X為鹵素。
[0015]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0016]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的Q-C6 烷基與氧原子相連后得到的基團。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。
[0018]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為摩爾比為4:1的有機鈀化合物與三甲 基膦(六氟乙酰丙酮)銅的混合物。
[0019] 其中，所述有機鈀化合物為PdCl2(PPh3)2(二(三苯基膦）二氯化鈀）、Pd(dpbpf)Cl2 (1，V-雙(二-叔丁基膦)二茂鐵二氯合鈀）、Pd(PhCN)2Cl2(二(氰基苯)二氯化鈀）、1，2_雙二 苯基膦乙燒氯化鈀(dppePdCh)或(六43?11〇8)2?(1(]12(二叔丁基-(4-二甲氨基苯基)膦二氯 化鈀）中的任意一種，最優(yōu)選為(A_taPhos)2PdCl2。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為叔丁基過氧化氫(TBHP)、二乙酸碘苯 (PhI(0Ac)2)、雙(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、過硫酸鉀或三氟乙酸銀中的任意一種，最優(yōu) 選為三氟乙酸銀。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鋰、乙酸鈉、NaOH、三異丙 醇胺、二乙醇胺、1，4_二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(0六8〇))、1，8-二氮雜二環(huán)^^一碳-7-烯(DBU) 或四甲基乙二胺(TMEDA)中的任意一種，最優(yōu)選為DABC0。
[0022]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述促進劑為1-乙基-3-甲基咪唑硝酸鹽、1-乙基_ 3-甲基咪唑三氟乙酸鹽、1-乙基-3-甲基咪唑二腈胺鹽、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽或 1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酰亞胺鹽中的任意一種，最優(yōu)選為1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲 磺酰亞胺鹽。
[0023]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMS0(二 甲基亞砜）、苯甲醚、乙二醇、甲苯、苯、NMP(N-甲基吡咯烷酮)或1，4_二氧六環(huán)中的任意一種 或任意多種的混合物，最優(yōu)選為DMS0與乙二醇的等體積混合物。
[0024]其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實際情況 進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進行和后處理即可，在此不再進行詳 細(xì)描述。
[0025]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為1:1 - 2,例如可為或1:2。
[0026]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.Οδ-Ο. 12, 即所述式 （I) 化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述催化劑的有機鈀化合物與三甲基膦 (六氟 乙酰丙酮)銅的總摩爾用量的比為1:0.08-0.12,例如可為1:0.08、1:0.1或1:0.12。
[0027]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1.4-2,例 如可為 1:1.4、1:1.6、1:1.8 或 1:2。
[0028]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:1.5-2.5,例如 可為 1:1.5、1:2 或 1:2.5。
[0029]本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與促進劑的摩爾比為1:0.1-0.16,例 如可為 1:〇·1、1:〇·13 或 1:0.16。
[0030]在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為80-90°C，例如可為80°C、85°C或90°C。
[0031]在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時間為2-4小時，例如可為2小時、3小時或4小 時。
[0032]在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理可具體如下:反應(yīng)結(jié)束后，將反 應(yīng)液自然冷卻至室溫，過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，飽和食鹽水充分洗滌，再加入乙酸乙 酯萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，所得殘留物過300-400目硅膠柱色 譜，以體積比1:2的二氯甲烷和丙酮的混合液進行洗脫，從而得到所述式(III)化合物。
[0033]綜上所述，本發(fā)明提供了一種醫(yī)藥中間體稠環(huán)二酮化合物的合成方法，所述方法 采用了催化劑、氧化劑、堿和促進劑的綜合反應(yīng)體系，并通過對有機溶劑的合適選擇，從而 可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，能夠更好地滿足有機合成尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域的工業(yè)化 生產(chǎn)的需求，具有廣泛的市場前景。
【具體實施方式】
[0034]下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細(xì)說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護范圍局限于此。
[0035] 實施例1
[0037]室溫下，向適量有機溶劑(為DMS0與乙二醇的等體積混合物）中，加入lOOmmol上式 (I)化合物、lOOmmol上式（II)化合物、12mmol催化劑（為9 · 6mmol(4-丨3?11〇8)2?(1(]12和 2.4mmo1三甲基膦（六氟乙酰丙酮）銅的混合物）、140mmo1氧化劑三氟乙酸銀、200mmo1堿 DAB⑶和lOmmol促進劑1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酰亞胺鹽，然后用氮氣置換多次，直至 反應(yīng)氛圍為氮氣氛圍;升高溫度至80°C，并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)4小時；
[0038]反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液自然冷卻至室溫，過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，飽和食鹽 水充分洗滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，所得殘 留物過300-400目硅膠柱色譜，以體積比1:2的二氯甲烷和丙酮的混合液進行洗脫，從而得 到上式(III)化合物，產(chǎn)率為96.2%。
[0039] ΧΗNMR(CDCl3,400MHz)：58.05-8.08(m,2H),7.88-7.92(m,2H),7.15(d,J= 4.0Hz, 2H),7.06(d,J= 4.0Hz,2H),4.18(s,lH),2.33(s,3H)〇
[0040] 實施例2
[0042] 室溫下，向適量有機溶劑(為DMSO與乙二醇的等體積混合物）中，加入1OOmmo1上式 (I)化合物、200mmol上式（II)化合物、8mmol催化齊丨」(為6 · 4mmol(A_taPhos)2PdCl2和1 · 6mm〇1 三甲基膦（六氟乙酰丙酮）銅的混合物）、170mmo1氧化劑三氟乙酸銀、150mmo1堿DABC0和 13mmol促進劑1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酰亞胺鹽，然后用氮氣置換多次，直至反應(yīng)氛圍 為氮氣氛圍;升高溫度至85°C，并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)3小時；
[0043] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液自然冷卻至室溫，過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，飽和食鹽 水充分洗滌，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，所得殘 留物過300-400目硅膠柱色譜，以體積比1:2的二氯甲烷和丙酮的混合液進行洗脫，從而得 到上式（III)化合物，產(chǎn)率為95.9%。
[0044] 4NMR(CDC13,400MHz):S7.88-7.91(m，2H),7.76-7.79(m，2H),7.14-7.19(m，2H)， 6.93-6.96(m，2H)。
[0045] 實施例3
[004