一種胍乙啶硫酸鹽藥物中間體環(huán)庚酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種胍乙啶硫酸鹽藥物中間體環(huán)庚酮的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 胍乙啶硫酸鹽作抗高血壓藥用，口服后起效較慢，3~4天降壓作用始達(dá)高峰，作用 強(qiáng)大而持久。降壓時(shí)伴心率減慢，心輸出量減少與脈壓減小。大劑量靜脈注射，開(kāi)始排出較 多的去甲腎上腺素并阻止囊泡再吸收，致血壓上升。慢性給藥開(kāi)始因遞質(zhì)不能釋放而降壓。 長(zhǎng)期用藥代替遞質(zhì)貯于囊泡并釋放遞質(zhì)，再則阻止遞質(zhì)攝取與合成，使遞質(zhì)耗竭，血壓持久 下降。此外還有直接擴(kuò)張血管作用。呱乙啶既不釋放也不排空腎上腺髓質(zhì)的兒茶酚胺。不易 透過(guò)血腦屏障，故無(wú)中樞鎮(zhèn)靜作用?？诜詹灰?guī)則，生物利用度3%~50%，個(gè)體差異較 大，tl/2為120~240小時(shí)。作用持續(xù)時(shí)間約1~2周，主要以原形物經(jīng)腎排出、部分經(jīng)膽汁排 出。環(huán)庚酮作為胍乙啶硫酸鹽的藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量， 減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種胍乙啶硫酸鹽藥物中間體環(huán)庚酮的合成方法，括如下 步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入水500-600ml，金屬粉 1.5mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 % -50 %的磷酸溶液，使溶液溫度控制在60-70°C，滴加硝甲基環(huán)乙 醇1.2mol，加完后維持溶液溫度在40-50°C，每間隔30min加入30mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 %-45% 的硫酸溶液，總共加入3次，維持溶液pH在3-4持續(xù)lh，然后過(guò)濾，濾液為氨甲基環(huán)乙醇硫酸 鹽溶液，濾液餅用溶劑洗滌之后用于下一批；
[0005] (ii)用硫酸調(diào)節(jié)溶液pH至2-3，降低溶液溫度為2-5°C，緩慢加入1.5-2mol的亞 硫酸鈉溶于200ml水中配成溶液，控制反應(yīng)溫度在3-5°C，加完后保存恒溫狀態(tài)20min，然后 升溫至30-35°C，反應(yīng)時(shí)間為30-50min，然后升溫至95°C，停止反應(yīng)，通過(guò)水蒸氣蒸餾至無(wú) 油狀物餾出，分出油層，水層以溶劑提取10-15次，合并油層與溶劑層，常壓蒸出溶劑，在減 壓蒸餾，收集65-70°C的餾分，得環(huán)庚酮。
[0006]步驟（i)所述的金屬粉為鋁粉、鋅粉中的任意一種；步驟（i)所述的硫酸鹽為硫酸 鋁或者硫酸鋅;步驟(i)所述的溶劑洗滌所用的溶劑為甲醇、甲醚中的任意一種;步驟（ii) 所述的水層以溶劑提取所用的溶劑為乙醇、乙醚中的任意一種，步驟(ii)所述的減壓蒸餾 所處的壓力為1 · 6kPa-1 · 7kPa。
[0007] 整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：
[0009] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：
[0011] 實(shí)例 1:
[0012] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入水500ml，鋁粉1.5mol， 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 %的磷酸溶液，使溶液溫度控制在60°C，滴加硝甲基環(huán)乙醇1.2mol，加完后維 持溶液溫度在40°C，每間隔30min加入30mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 %的硫酸溶液，總共加入3次，維持 溶液pH在3持續(xù)lh，然后過(guò)濾，濾液為氨甲基環(huán)乙醇硫酸鋁溶液，濾液餅用溶劑甲醇洗滌之 后用于下一批；
[0013] (ii)用硫酸調(diào)節(jié)溶液pH至，降低溶液溫度為2°C，緩慢加入1.5mol的亞硫酸鈉溶于 200ml水中配成溶液，控制反應(yīng)溫度在3°C，加完后保存恒溫狀態(tài)20min，然后升溫至30°C，反 應(yīng)時(shí)間為30min，然后升溫至95°C，停止反應(yīng)，通過(guò)水蒸氣蒸餾至無(wú)油狀物餾出，分出油層， 水層以乙醇溶劑提取10次，合并油層與溶劑層，常壓蒸出乙醇溶劑，在1.6kPa減壓蒸餾，收 集65-70°C的餾分，得環(huán)庚酮71.23g，收率53%。
[0014]實(shí)例2:
[0015] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入水550ml，金屬鋅粉 1.5mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45%的磷酸溶液，使溶液溫度控制在65°C，滴加硝甲基環(huán)乙醇1.2mol， 加完后維持溶液溫度在45°(3，每間隔3〇1^11加入3〇1^質(zhì)量分?jǐn)?shù)為43%的硫酸溶液，總共加入 3次，維持溶液pH在3持續(xù)lh，然后過(guò)濾，濾液為氨甲基環(huán)乙醇硫酸鋅溶液，濾液餅用甲醚溶 劑洗滌之后用于下一批；
[0016] (ii)用硫酸調(diào)節(jié)溶液pH至3，降低溶液溫度為4°C，緩慢加入1.7mo1的亞硫酸鈉溶 于200ml水中配成溶液，控制反應(yīng)溫度在4°C，加完后保存恒溫狀態(tài)20min，然后升溫至32°C， 反應(yīng)時(shí)間為35min，然后升溫至95°C，停止反應(yīng)，通過(guò)水蒸氣蒸餾至無(wú)油狀物餾出，分出油 層，水層以溶劑提取12次，合并油層與乙醚溶劑層，常壓蒸出溶劑，在1.7kPa減壓蒸餾，收集 65-70°C的餾分，得環(huán)庚酮79.30g，收率59%。
[0017] 實(shí)例3:
[0018] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入水600ml，金屬鋁粉 1.5mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%的磷酸溶液，使溶液溫度控制在70°C，滴加硝甲基環(huán)乙醇1.2mol， 加完后維持溶液溫度在50°(3，每間隔3〇1^11加入3〇1^質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45%的硫酸溶液，總共加入 3次，維持溶液pH在4持續(xù)lh，然后過(guò)濾，濾液為氨甲基環(huán)乙醇硫酸鋁溶液，濾液餅用甲醇溶 劑洗滌之后用于下一批；
[0019] (ii)用硫酸調(diào)節(jié)溶液pH至3，降低溶液溫度為5°C，緩慢加入2mol的亞硫酸鈉溶于 200ml水中配成溶液，控制反應(yīng)溫度在5°C，加完后保存恒溫狀態(tài)20min，然后升溫至35°C，反 應(yīng)時(shí)間為50min，然后升溫至95°C，停止反應(yīng)，通過(guò)水蒸氣蒸餾至無(wú)油狀物餾出，分出油層， 水層以乙醚溶劑提取15次，合并油層與乙醚溶劑層，常壓蒸出溶劑，在1.7kPa減壓蒸餾，收 集65-70°C的餾分，得環(huán)庚酮86.02g，收率64%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種胍乙啶硫酸鹽藥物中間體環(huán)庚酮的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i) 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入水500-600ml，金屬粉 1.5mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 % -50 %的磷酸溶液，使溶液溫度控制在60-70°C，滴加硝甲基環(huán)乙 醇1.2mol，加完后維持溶液溫度在40-50°C，每間隔30min加入30mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 %-45% 的硫酸溶液，總共加入3次，維持溶液pH在3-4持續(xù)lh，然后過(guò)濾，濾液為氨甲基環(huán)乙醇硫酸 鹽溶液，濾液餅用溶劑洗滌之后用于下一批； (ii) 用硫酸調(diào)節(jié)溶液pH至2-3，降低溶液溫度為2-5°C，緩慢加入1.5-2mol的亞硫酸 鈉溶于200ml水中配成溶液，控制反應(yīng)溫度在3-5°C，加完后保存恒溫狀態(tài)20min，然后升溫 至30-35°C，反應(yīng)時(shí)間為30-50min，然后升溫至95°C，停止反應(yīng)，通過(guò)水蒸氣蒸餾至無(wú)油狀 物餾出，分出油層，水層以溶劑提取10-15次，合并油層與溶劑層，常壓蒸出溶劑，在減壓蒸 餾，收集65--70°C的餾分，得環(huán)庚酮;步驟(i)所述的金屬粉為鋁粉、鋅粉中的任意一種;步 驟(i)所述的硫酸鹽為硫酸鋁或者硫酸鋅。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種胍乙啶硫酸鹽藥物中間體環(huán)庚酮的合成方法，其特征在于， 步驟(i)所述的溶劑洗滌所用的溶劑為甲醇、甲醚中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種胍乙啶硫酸鹽藥物中間體環(huán)庚酮的合成方法，其特征在于， 步驟(ii)所述的水層以溶劑提取所用的溶劑為乙醇、乙醚中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種胍乙啶硫酸鹽藥物中間體環(huán)庚酮的合成方法，其特征在于， 步驟(ii)所述的減壓蒸餾所處的壓力為1.6kPa-1.7kPa。
【專利摘要】一種胍乙啶硫酸鹽藥物中間體環(huán)庚酮的合成方法，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入水500—600ml,金屬粉1.5mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％--50％的磷酸溶液，使溶液溫度控制在60--70℃，滴加硝甲基環(huán)乙醇1.2mol,加完后維持溶液溫度在40--50℃，每間隔30min加入30mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％--45％的硫酸溶液，總共加入3次，維持溶液pH在3—4持續(xù)1h,濾液為氨甲基環(huán)乙醇硫酸鹽溶液，濾液餅用溶劑洗滌之后用于下一批；(ii)用硫酸調(diào)節(jié)溶液pH至2—3，降低溶液溫度為2--5℃，緩慢加入1.5—2mol的亞硫酸鈉溶于200ml水，然后升溫至30--35℃，通過(guò)水蒸氣蒸餾至無(wú)油狀物餾出，分出油層，水層以溶劑提取10—15次，合并油層與溶劑層，常壓蒸出溶劑，在減壓蒸餾，收集65--70℃的餾分，得環(huán)庚酮。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C45/00, C07C49/403, C07C49/413, C07C45/78
【公開(kāi)號(hào)】CN105461524
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510981632
【發(fā)明人】彭響亮
【申請(qǐng)人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月6日
【申請(qǐng)日】2015年12月23日