對甲氧基芐醇在制備預(yù)防或/和治療血栓性疾病的藥物或保健品中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及對甲氧基芐醇在制備預(yù)防或/和治療血栓性疾病的藥物或保健品中 的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 血栓性疾病是一類嚴重危害人類健康和生命的疾病，包括了急性冠脈綜合征、缺 血性腦血管病、血栓閉塞性脈管炎、糖尿病的血栓形成、急性腫瘤引起血栓等，臨床發(fā)病率、 致殘率和死亡率均較高。由于血小板在血液凝固形成血栓過程中發(fā)揮的重要的作用，因此， 抗血小板藥物是目前臨床治療血栓性疾病的常用藥物之一，臨床以抗血小板為主要途徑用 于治療血栓性疾病的藥物主要有阿司匹林、氯吡格雷、阿昔單抗等，但由于它們均有不同程 度的引起出血的風險，阿司匹林和氯吡格雷還存在"藥物抵抗"的問題及引起胃腸道反應(yīng) 等，因而在一定程度上限制了這些藥物的使用。尋找高效、價廉、不引起過多出血風險的抗 血小板藥是目前血栓性疾病治療藥物研究的一個方向。
[0003] 對甲氧基節(jié)醇（4-Methoxybenzyl alcohol，4-MBA，分子式：CsH1Q02)是精細化工行 業(yè)重要的有機合成中間體，可作為香精在食品、香煙、日化香精領(lǐng)域有較為廣泛的應(yīng)用（周 云，徐保明，阮華屹，等.催化加氫合成對甲氧基苯甲醇工藝優(yōu)化，化學世界，2013,54(4): 237-240)。段小花等（昭通產(chǎn)天麻化學成分研究.中藥材，2013(10) :1608-1611.)首次從 昭通天麻中分離得到了對甲氧基芐醇，目前尚無關(guān)于對甲氧基芐醇抗血小板聚集、血栓形 成及作為主要成分防治血栓性疾病的藥物報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了甲氧基芐醇的新用途。
[0005] 本發(fā)明提供了對甲氧基芐醇在制備預(yù)防或/和治療血栓性疾病的藥物或保健品 中的用途。
[0006] 其中，所述的藥物是抗血小板聚集的藥物。
[0007] 其中，所述的藥物是抗血栓形成的藥物。
[0008] 其中，所述的藥物是升高血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量、降低血小板游離鈣濃度或下 調(diào)血小板膜P2Y12受體表達的藥物。
[0009] 其中，所述的藥物是由對甲氧基芐醇為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔 助性成分制備而成的制劑。
[0010] 其中，所述的制劑是口服制劑、注射制劑。
[0011] 研究結(jié)果表明，對甲氧基芐醇在體外可同時對抗花生四烯酸（AA)和二磷酸腺苷 (ADP)誘導的家兔血小板聚集，在體內(nèi)具有顯著抗下腔靜脈血栓形成及腦血栓形成作用，其 作用機制與升高血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP)含量、降低血小板游離鈣濃度[Ca2+] i及下調(diào) 血小板膜P2Y12受體表達有關(guān)。本發(fā)明對甲氧基芐醇用于防治血栓性疾病活性高、毒副作 用低。
【附圖說明】
[0012] 圖I 4-MBA對大鼠血小板P2Y12受體表達的影響
【具體實施方式】
[0013] 本發(fā)明的化合物可以口服給藥或非口服給藥，作為口服給藥的劑型，可以使用片 劑、包衣片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、微膠囊、糖漿等，和作為非口服給藥的劑型，可以使用注 射劑（包含用于使用時溶解的注射用凍干劑）、栓劑等。這些劑型的制備可以使用藥學上 可接受的賦型劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、懸乳劑、乳化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和分散劑，例如 乳糖、白糖、淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、高嶺土、碳酸鈣、滑石、硬脂酸鎂、蒸餾水或生理食鹽水 來進行。對甲氧基芐醇給藥量根據(jù)患者的癥狀、年齡、體重等而不同，對于成人，每日劑量為 3~10mg/kg，可以分一次或多次給藥。
[0014] 試驗例I 4-MBA對家兔體外血小板聚集的影響
[0015] 取36只健康家兔（四川省醫(yī)學科學院實驗動物研究所提供，合格證號： SCXK (川）2008-24)，隨機分為6組，即溶媒對照組和4-MBA 5個濃度組。用10 %的水合 氯醛腹腔注射麻醉家兔，頸總動脈取血，收集于塑料試管中，3. 2 %枸櫞酸鈉抗凝，血液與 抗凝劑容積比為9:1，血液于室溫800r/min離心6min，得富血小板血衆(zhòng)（platelet rich plasma，PRP),剩余血液再以3000r/min離心15min，得貧血小板血衆(zhòng)（platelet poor 口1&81^，？??），按8〇?1氏比濁法，15以111〇1/1厶0?(5181^公司，貨號：091]\17002￥)、1.22臟〇1/ L AA(日本 TCI 公司，貨號：A0781)、2.83ymol/L PAF(CALBIOCHEM 公司，貨號：D00143730) 為誘導劑，LBY-NJ2血液凝聚儀分別測定5min內(nèi)血小板最大聚集率。
[0016] 結(jié)果顯示，4-MBA能夠顯著對抗ADP誘導的家兔體外血小板聚集，其作用強度呈明 顯的濃度依賴性特點，IC50為0. 14mg/mL，95%的置信區(qū)間為（0. 08,0. 27);對AA誘導的血 小板聚集也有對抗作用，IC5。為0. 16mg/mL，95%的置信區(qū)間為（0.09,0. 39);而對PAF誘導 的血小板聚集抑制作用不明顯。提示，4-MBA對ADP、AA兩種途徑的血小板聚集具有選擇性 的對抗作用，結(jié)果詳見表1 :
[0017] 表1 4-MBA對ADP、AA、PAF誘導的家兔體外血小板聚集的影響（^±s，η = 6)
[0018]
[0019]注：與溶媒組相比，*Ρ〈0· 05, #Ρ〈0· 01
[0020] 試驗例2 4-MBA對大鼠下腔靜脈血栓形成的影響
[0021] 取雄性SD大鼠（四川省醫(yī)學科學院實驗動物研究所提供，生產(chǎn)批號： Dossy-2011-Ol)，隨機分為4組，即模型組、陽性對照組（阿司匹林）、4-MBA高、低劑量組， 每組8只。大鼠以lmL/lOOg體重灌胃給藥，每天一次，連續(xù)3天，模型組給予溶媒（1 %吐 溫-80)，末次給藥30min，所有大鼠以3%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉后，腹部正中切口打開 腹腔，分離下腔靜脈，以左腎靜脈分岔處作為標志，用細絲線結(jié)扎下腔靜脈，縫合腹腔，結(jié)扎 4h后，處死大鼠，打開腹腔，在結(jié)扎下方2cm處用動脈夾夾閉下腔靜脈管腔，將結(jié)扎段血管 剪下，剖開血管，輕輕取出血栓，放于濾紙上，吸干血液，用分析天平稱取血栓濕重。
[0022] 結(jié)果顯示，4-MBA能顯著減輕大鼠下腔靜脈血栓濕重，對抗大鼠下腔靜脈血栓形 成，結(jié)果詳見表2:
[0023] 表2 4-MBA對大鼠下腔靜脈血栓形成的影響（T 土S, η = 8)
[0024]
[0025] 注：與模型組相比，*Ρ〈0· 05, **Ρ〈0· 01
[0026] 試驗例3 4-MBA對大鼠實驗性腦血栓形成的影響
[0027] 取雄性SD大鼠，隨機分為4組，即模型組、陽性對照組（氯吡格雷）、4_MBA高、低 劑量組，每組8只。大鼠以lmL/lOOg體重灌胃給藥，每天一次，連續(xù)5天，模型組給予溶媒 (1 %吐溫-80)，末次給藥lh，用3%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉，分離右側(cè)頸總動脈并結(jié)扎其 頸外動脈分支和頸總動脈向心端，從頸總動脈向遠心端插管備用，經(jīng)插管向右頸總動脈以 0. lml/lOOg體重注入復(fù)合誘導劑lml/kg(ADPl. 25mmol/L，凝血酶1. 25萬U/L，腎上腺素 1. 0g/L)，5min后由右頸總動脈注入0. 2%伊文斯藍5mL/kg，5min后迅速斷頭處死大鼠，開 顱取出大腦，分開左右腦半球稱取腦濕重，將腦組織放入勻漿器中，加入0. 5% ~&#04及丙 酮（3:7)混合液5mL制成勻漿，移入試管密封靜置60min以上，經(jīng)3000r/min離心10min，取 上清液在620nm處測吸光度（A)。以栓塞半球的光密度值與其腦重量之比表示伊文氏藍的 含量，以此反應(yīng)腦血栓的嚴重程度。
[0028] 結(jié)果顯示，4-MBA能顯著減輕大鼠大腦栓塞側(cè)伊文斯藍的含量，提示4-MBA具有抗 大鼠腦血栓形成作用，結(jié)果詳見表3。
[0029] 表3 4-MBA對大鼠實驗性腦血