對甲氧基芐醇在制備預防或/和治療神經(jīng)炎癥疾病的藥物中的用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及對甲氧基芐醇在制備預防或/和治療神經(jīng)炎癥疾病的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 神經(jīng)退行性疾病是老年性疾病中發(fā)病率較高的病種之一，其中，阿爾茨海默病 (Alzheimer's Disease, AD)和帕金森?。≒arkinson's Disease, PD)是臨床最為常見的兩 種神經(jīng)退行性疾病。目前已有大量的研宄表明，神經(jīng)炎癥尤其是以小膠質(zhì)細胞異常活化誘 導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥在多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中扮演了關鍵的角色（Lin C, Lin HY, Chen JH, et al. Effects of paeonol on anti-neuroinflammatory responses in microglial cells. Int Mol Sci. 2015, 16 (4) : 8844-8860)。正常情況下，神經(jīng)炎癥是一 個有益的過程，一旦威脅消除或內(nèi)環(huán)境恢復穩(wěn)態(tài)后便會自行停止，然而在腦缺血等病理狀 況下，腦組織可出現(xiàn)急性和遲發(fā)性炎癥反應，持續(xù)的神經(jīng)炎癥過程會觸發(fā)一系列信號級聯(lián) 反應，引起腦內(nèi)氧化應激和炎癥因子水平升高，增加了神經(jīng)元的易損性，破壞血腦屏障，造 成腦缺血后的繼發(fā)性損傷，最終導致神經(jīng)元損傷或死亡，因此，對抗神經(jīng)炎癥反應，是減輕 神經(jīng)元損傷的重要途徑。減輕神經(jīng)炎癥有望成為神經(jīng)退行性疾病防治的有效策略。目前通 過減輕神經(jīng)炎癥而防治神經(jīng)退行性疾病的藥物大多處于實驗研宄階段，臨床應用還存在一 定的爭議，因此，尋找新型的高效低毒的抗神經(jīng)炎癥藥物依然是目前藥學研宄的一個熱點。
[0003] 小膠質(zhì)細胞是神經(jīng)膠質(zhì)細胞的一種，正常情況下，小膠質(zhì)細胞不停的清除著中樞 神經(jīng)系統(tǒng)中的損壞的神經(jīng)、斑塊及感染性物質(zhì)，但過度激活或失控的小膠質(zhì)細胞會引起神 經(jīng)毒性，也是促炎因子如腫瘤壞死因子（TNF)和氧化應激反應發(fā)生的重要來源，因此，對抗 小膠質(zhì)細胞的異?；罨菧p輕神經(jīng)炎癥的途徑之一。
[0004] 大腦是磷脂含量最高的器官，神經(jīng)炎癥發(fā)生時，細胞膜磷脂在磷脂酶A2的作用 下，釋放大量游離的花生四稀酸，AA在其限速酶--環(huán)氧酶-2 (cyclooxygenase-2, C0X-2) 和5-脂氧酶（5-lipoxygenase, 5-L0)催化下生成炎癥因子前列腺素類 (prostaglandins, PGs)及白三烯類，目前已知AA的炎癥代謝產(chǎn)物PGs和白三烯類（如LTs 和CysLTs)可作為炎癥因子參與介導神經(jīng)炎癥反應，因此檢測這些炎癥因子可反應神經(jīng)炎 癥反應的強弱程度。
[0005] 對甲氧基節(jié)醇是（4-Methoxybenzyl alcohol，4-MBA，分子式：C8H1(l02)對甲氧基節(jié) 醇（又稱對甲氧基苯甲醇，4-甲氧基芐醇，茴香醇）是精細化工行業(yè)重要的有機合成中間 體，在香煙、食品、日化香精領域有較為廣泛的應用（周云，徐保明，阮華屹，等.催化加氫合 成對甲氧基苯甲醇工藝優(yōu)化，化學世界，2013, 54(4) :237-240)。但目前未見對甲氧基芐醇 用于防治神經(jīng)炎癥相關疾病的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的技術方案是提供了對甲氧基芐醇的新用途。
[0007] 本發(fā)明提供了對甲氧基芐醇在制備預防或/和治療神經(jīng)炎癥疾病的藥物中的用 途。
[0008] 其中，所述的藥物是治療腦缺血后腦內(nèi)神經(jīng)炎癥的藥物。
[0009] 其中，所述的藥物是治療脂多糖致BV-2細胞炎癥的藥物。
[0010] 其中，所述的藥物是預防或/和治療神經(jīng)炎癥相關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的 藥物。
[0011] 其中，所述的疾病是阿爾茨海默病、帕金森病。
[0012] 其中，所述的藥物是由對甲氧基芐醇為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔 助性成分制備而成的制劑。
[0013] 其中，所述的制劑是口服制劑、注射制劑。
[0014] 本發(fā)明對甲氧基芐醇活性高、毒副作用低；經(jīng)過大量試驗發(fā)現(xiàn)，對甲氧基芐醇具 有對抗神經(jīng)炎癥作用，整體實驗研宄表明，其能降低因腦缺血損傷導致的大鼠腦內(nèi)炎癥因 子腫瘤壞死因子-α (TNF-α)和白介素_1β (IL-Ιβ)含量，減少花生四烯酸（AA)代謝產(chǎn) 物一炎癥因子白三烯M(LTB4)和半胱氨酰白三烯（CysLTs)含量；體外實驗結果表明， 對甲氧基芐醇可減少脂多糖（LPS)刺激BV-2細胞釋放炎癥因子TNF- a、IL-I β、LTB4和 CysLTs。在同等劑量（13mg/kg)下，小鼠連續(xù)經(jīng)口給予對甲氧基節(jié)醇7天引起的出血量明 顯低于氯吡格雷，具有高效、低毒的特點，作為防治神經(jīng)炎癥藥物，顯示出了重大的開發(fā)應 用前景。
【具體實施方式】
[0015] 本發(fā)明的化合物可以口服給藥或非口服給藥，作為口服給藥的劑型，可以使用片 劑、包衣片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、微膠囊、糖漿等，和作為非口服給藥的劑型，可以使用注 射劑（包含用于使用時溶解的注射用凍干劑）、栓劑等。這些劑型的制備可以使用藥學上可 接受的賦型劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、懸乳劑、乳化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和分散劑，例如乳 糖、白糖、淀粉、糊精、結晶纖維素、高嶺土、碳酸鈣、滑石、硬脂酸鎂、蒸餾水或生理食鹽水來 進行。對甲氧基芐醇給藥量根據(jù)患者的癥狀、年齡、體重等而不同，對于成人，每日劑量為 3~10mg/kg，可以分一次或多次給藥。
[0016] 試驗例1對甲氧基芐醇對大鼠腦缺血致腦內(nèi)神經(jīng)炎癥的影響
[0017] 清潔級雄性Sprague Dawley (SD)大鼠，體重240~280g，由四川省醫(yī)學科學院實 驗動物研宄所提供[合格證號：SCXK (川）2013-24 ;批號：0018160]，飼養(yǎng)條件：室溫控制在 20~24°C，相對濕度控制在40% - 70%。
[0018] SD大鼠隨機分為5組，即假手術組、模型組（1%吐溫-80灌胃）、地塞米松組 (20mg/kg灌胃）、對甲氧基節(jié)醇高劑量組（20mg/kg灌胃）、對甲氧基節(jié)醇低劑量組（IOmg/ kg灌胃），給藥體積均為lmL/100g體重，1次/d，連續(xù)7d，末次給藥后lh，參照文獻方法 (云宇，張燕斌，吳鷹等.天麻醒腦膠囊對家兔血小板聚集和花生四烯酸誘導大鼠腦血栓 形成的影響[J]