用于局部遞送的可生物降解的微貯庫型遞送系統(tǒng)的制作方法
【專利說明】
[0001] 版權(quán)聲明
[0002] 本專利文件的公開內(nèi)容的一部分含有受到版權(quán)保護(hù)的內(nèi)容。版權(quán)所有人對(duì)于 任何人對(duì)本專利文件或?qū)＠_進(jìn)行影印復(fù)制沒有異議，就如同它出現(xiàn)在專利與商標(biāo)局 (Patent and Trademark Office)的專利文件或記錄中一般，但是在其它方面保留任何所 有版權(quán)。
[0003] 相關(guān)申請的交叉引用
[0004] 依據(jù)美國法典第35篇第119條（e)款，這是一件非臨時(shí)專利申請，該專利申請要 求美國臨時(shí)專利申請序列號(hào)61/967, 455的權(quán)益，該美國臨時(shí)專利申請?jiān)?014年3月19日 提交并且它的公開內(nèi)容以引用的方式整體并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明涉及一種用于向受試者的皮膚局部地遞送活性成分的遞送系統(tǒng)。具體來 說，本發(fā)明提供了一種作為貼劑的遞送系統(tǒng)，該貼劑可在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)被生物降解以 向受試者的皮膚局部遞送活性成分。本發(fā)明還涉及一種用于制造所述遞送系統(tǒng)的方法以及 一種形成所述遞送系統(tǒng)的組合物。
【背景技術(shù)】
[0006] 用于向接受者的皮膚局部地遞送活性成分的常規(guī)手段主要是基于微針技術(shù)。在當(dāng) 前的微針的研發(fā)當(dāng)中存在兩個(gè)主要的限制：1)在學(xué)術(shù)研宄中，大部分的已公布的研宄集中 在使用微針對(duì)大分子（例如疫苗、胰島素）進(jìn)行遞送，然而，其中許多應(yīng)用并未被探宄，特別 是在皮膚護(hù)理方面；2)另一方面，微針療法系統(tǒng)（MTS)最近已經(jīng)成為一種時(shí)尚的美容護(hù)理， 其中一種通常呈具有許多細(xì)針的滾筒或壓印器形式的裝置被用于在進(jìn)一步處理之前在皮 膚中形成微通道。然而，由于重復(fù)使用的微針?biāo)碌奈⑸锔腥镜娘L(fēng)險(xiǎn)增大以及在使用之 后留在皮膚中的生物危害性尖銳物限制了它的應(yīng)用和普及。因而，能夠在一個(gè)單個(gè)步驟中 有效穿透、同時(shí)提供持續(xù)的積極釋放的可生物降解的微貯庫型系統(tǒng)可以是基于微針技術(shù)的 常規(guī)手段的一種替代方案。
[0007] 在美國專利號(hào)7, 615, 234中，公開了一種遞送至少一種治療性化合物或包含所述 至少一種治療性化合物的制劑的方法，其中在該方法中使用具有不同的尺寸和形狀的前驅(qū) 發(fā)射體（pioneer projectile)。雖然在'234中所述前驅(qū)發(fā)射體似乎是生物可降解的，但需 要驅(qū)動(dòng)力將治療性化合物或制劑經(jīng)由所述發(fā)射體的穿透注射到皮膚中。它對(duì)于可能不具有 足夠的技術(shù)來處理注射針的消費(fèi)者來說并不方便。在基于'234的方法將過多的力施加到 治療性化合物或制劑上時(shí)，還存在失去控制的風(fēng)險(xiǎn)。用于引入發(fā)射體以使所述發(fā)射體穿過 皮膚的注射機(jī)構(gòu)在某種程度上是一種有創(chuàng)的方法，它還可能有在注射過程期間對(duì)皮膚組織 造成物理損傷的風(fēng)險(xiǎn)。
[0008] 在Henry等（1998)中，它公開了一種金屬微針測定法，利用以小型木制探針（直 徑是2mm;伊利諾伊州圓湖的百特醫(yī)療用品公司（Baxter Healthcare, Round Lake, IL))施 加的約ION的力將它壓到表皮中。為了更好地模擬體內(nèi)機(jī)械環(huán)境，將真皮放置到表皮下方 作為支撐襯墊。將陣列插入到皮膚中僅需要輕微地按下（被估算為約10N，這大約是按電梯 按鈕所需的力）。在插入微針之后，通過光學(xué)顯微鏡（StereoZoom 7;紐約州羅徹斯特的博 士倫公司（Bausch&Lomb，Rochester，NY))和/或掃描電子顯微鏡（S-800,日本東京的日立 公司（Hitachi, Tokyo, Japan))對(duì)表皮和微針進(jìn)行檢查。圖1示出了被插入穿過表皮的微 針針尖。將微針的陣列插入人類表皮的角質(zhì)層側(cè)中。表皮的下側(cè)被示出，這表明微針穿過 組織并且針尖并未受損。箭頭指示一些微針針尖。通過光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡進(jìn)行的檢 查顯示陣列內(nèi)超過95%的微針刺穿過表皮樣品的角質(zhì)層。然而，這些微針針尖是有創(chuàng)性的 并且一般難以由消費(fèi)者處理。所述微針以及大部分常規(guī)的透皮遞送工具的制造牽涉到酸的 使用，所述酸可能對(duì)使用者造成諸如變態(tài)反應(yīng)或?qū)嶋H的皮膚損傷之類的副作用。
[0009] 為了滿足對(duì)安全并且可靠的遞送系統(tǒng)的需要，需要一種具有足夠的穿透效率同時(shí) 可在一定的時(shí)間內(nèi)被生物降解的負(fù)載活性成分的透皮遞送系統(tǒng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面涉及一種用于局部遞送活性成分的可生物降解的微貯 庫型遞送系統(tǒng)。本發(fā)明的系統(tǒng)主要包括由基底支撐的微貯庫的陣列。在一個(gè)實(shí)施方案中， 本發(fā)明的系統(tǒng)可以是貼劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述微貯庫中的每一個(gè)均具有1至10的 縱橫比。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述微貯庫具有2的縱橫比。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，所述 微貯庫具有300至600 μ m的高度和150至300 μ m的底寬。每個(gè)微貯庫可以是錐形的、金 字塔形的或成斜角。本發(fā)明的系統(tǒng)是基于聚合物的并且被用于制造所述系統(tǒng)的所述一種或 多種聚合物可在一段時(shí)間內(nèi)被生物降解。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的系統(tǒng)可以在暴露于 皮膚表面之后60分鐘內(nèi)被降解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的系統(tǒng)可在暴露于皮膚表面 之后15分鐘內(nèi)被降解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在暴露于皮膚表面之后，本發(fā)明的系統(tǒng)的微 貯庫的降解快于基底的降解。本發(fā)明的系統(tǒng)的插入效率大于60%。在一個(gè)實(shí)施方案中，在 使用低到0. 3N的力將本發(fā)明的系統(tǒng)壓向皮膚表面時(shí)，它可以達(dá)到大于60%的插入效率。
[0011] 本發(fā)明的第二個(gè)方面涉及一種用于制造本發(fā)明的可生物降解的微貯庫型遞送系 統(tǒng)的方法。所述方法包括（a)提供用于形成微貯庫模板的模具；(b)形成對(duì)應(yīng)于所述模具 的微貯庫模板并且將所述模板固定在離心機(jī)夾持器的中央；（c)將聚合物溶液添加到所述 模板的一個(gè)表面上以形成所述可生物降解的微貯庫型遞送系統(tǒng)；（d)通過離心機(jī)以一個(gè)速 度在一個(gè)溫度下離心一段時(shí)間以使得所述聚合物溶液被向下離心到所述模板的所述表面 上的多個(gè)孔中；（e)將步驟（c)和（d)重復(fù)至少4次；以及（f)將帶有所述聚合物溶液的所 述模板干燥至少1天以形成所述可生物降解的微貯庫型遞送系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，在 所述微貯庫模板的所述表面上所要形成的孔的數(shù)目是100個(gè)，其中所述模板的縱軸和橫軸 中的每一個(gè)均含有10個(gè)孔。在另一個(gè)實(shí)施方案中，兩個(gè)孔之間（無論是同一縱軸或是同一 橫軸上的兩個(gè)孔之間）的尖端間距是500 μπι至600 μπι。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，所 述微貯庫模板呈具有Icm2的表面積的陣列（尺寸：lcmX Icm)的形式。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，在所述微貯庫型遞送系統(tǒng)中通過本發(fā)明的方法所要形成的微貯庫中的每一個(gè)均具有1 至10的縱橫比。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，由本發(fā)明的方法形成的微貯庫型遞送系統(tǒng)的微貯 庫具有2至3的縱橫比。在另一個(gè)實(shí)施方案中，由本發(fā)明的方法形成的微貯庫型遞送系統(tǒng) 的微貯庫具有300至600 μ m的高度和150至300 μ m的底寬。由本發(fā)明的方法形成的微貯 庫型遞送系統(tǒng)的每個(gè)微貯庫可以是錐形的、金字塔形的或成斜角，這取決于所述微貯庫模 板的所述表面上的孔的形狀和尺寸，即對(duì)應(yīng)于用于形成所述微貯庫模板的所述模具上的微 貯庫的形狀和尺寸。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，要被添加到所述微貯庫模板的一個(gè)表面 上的所述聚合物溶液是每次至少100 μ 1。在一個(gè)實(shí)施方案中，要被添加到所述微貯庫模板 的一個(gè)表面上的所述聚合物溶液的體積是每次100至200 μ 1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，要被 添加到所述微貯庫模板的一個(gè)表面上的所述聚合物溶液的體積是每次約100 μ 1。根據(jù)本發(fā) 明的一個(gè)實(shí)施方案，將所述離心機(jī)設(shè)定在4, 500至7, 500rpm的速度以及20°C至30°C的溫 度以將被添加到所述微貯庫模板的所述表面上的所述聚合物溶液離心10至60分鐘。在一 個(gè)實(shí)施方案中，將所述離心機(jī)的速度設(shè)定在4, 680rpm。在另一個(gè)實(shí)施方案中，離心的時(shí)間是 30分鐘。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在離心期間的溫度是25°C。將如本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中 所指定的所述聚合物溶液添加到所述微貯庫模板的所述表面上以及將其通過所述離心機(jī) 以所述速度在所述溫度下離心所述時(shí)間段重復(fù)4至6次，直到所述模板的所有孔均由所述 聚合物溶液填滿并且所述聚合物溶液的薄層覆蓋所述模板的所述表面為止。在一個(gè)實(shí)施方 案中，將所述添加和離心重復(fù)6次。所述薄層在所述干燥之后將變成本發(fā)明的微貯庫型遞 送系統(tǒng)的基底。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的微貯庫型遞送系統(tǒng)的基底的厚度是約100 μ m。 這種厚度可以確保微貯庫的良好的處理特性，同時(shí)消耗最少量的材料。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè) 實(shí)施方案，所述干燥持續(xù)1至4天。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述干燥持續(xù)2至4天。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，所述干燥持續(xù)1至2天。
[0012] 本發(fā)明的第三個(gè)方面涉及一種用于形成本發(fā)明的可生物降解的微貯庫型遞送系 統(tǒng)的聚