用于治療丙型肝炎的嘧啶化合物的制作方法
【專利說明】用于治療丙型肝炎的略惦化合物
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用 本申請要求2013年3月7日提交的美國臨時專利申請序列號61/773, 980的優(yōu)先權(quán), 其通過引用W其整體并入。
【背景技術(shù)】
[0002] 本公開內(nèi)容一般地設(shè)及新穎的式I的化合物,包括藥學(xué)上可接受的鹽,其具有對 抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性,且可用于治療HCV感染者。本公開內(nèi)容也設(shè)及使用運些化 合物的組合物和方法。
[0003] 估計丙型肝炎病毒(HCV)在世界范圍內(nèi)慢性地感染1. 7億人口,其中僅美國就有3 至4 百萬感染者度oyer,N.和MarcelIin,P.乂化'/舊(化^§7> 2000, 32:98-112;Alter, M.J.,等人,公端乂乂ifet/. 1999,341:556-562)。在二十世紀(jì)九十年代中期^前,用 受感染的血液制品輸血是HCV傳染的主要途徑。在血液篩查方法的引入之后,經(jīng)注射的藥 物使用(化Uguse)的傳染變成了主要的危險因素。慢性感染通常導(dǎo)致嚴(yán)重肝并發(fā)癥的發(fā) 展,包括纖維化、肝硬化和肝細胞癌。HCV感染也是美國常位肝移植的主要原因。疾病進展 與病毒和細胞因素的相關(guān)程度尚未得到完全了解。
[0004] 在HCV基因組的核巧酸和所編碼的氨基酸序列內(nèi)發(fā)現(xiàn)相當(dāng)大的異質(zhì)性 (Simmonds,P.乂仿?化片>〇知欲;2004,85:3173-3188)?;谠撔蛄卸鄻有?,已經(jīng)描述 了六種主要的基因型和多個相關(guān)的亞型。HCV的各基因型在其世界范圍內(nèi)的分布上存在差 另IJ,且盡管對于基因型對發(fā)病機理和治療的可能的影響進行了多項研究,HCV的基因異質(zhì)性 的臨床意義仍舊是難W弄清的。
[0005]HCV的醫(yī)學(xué)治療受疫苗或批準(zhǔn)的特異性地祀向所述病毒的治療的缺乏所局限。目 前,患者接受用胃腸外施用的聚乙二醇化的a-干擾素和口服利己韋林的組合治療?;?型1HCV是最難治療的,且該病毒(持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答)的消除僅在大約50%的患者上實 現(xiàn)(hied,M.W.等人.公打乂ifet/. 2002, !347:975-982;Zeumzem,S.絶("化 CZi打icai 2008,5:610-622)。該較差治療應(yīng)答W及治療所誘導(dǎo)的通常嚴(yán)重的 副作用,突出了對改善的(具有更好的效力和安全性譜)的抗病毒藥物的需要。
[0006]HCV是具有單鏈正義RNA基因組的黃病毒科病毒家族的成員。在感染宿主細胞后, 所述9. 6肺基因組被翻譯成大約3, 000個氨基酸的多蛋白前體(在Lindenbach,B.化和 Rice,C.M.絶化巧.2005, 436:933-938;Moradpour,D,Penin,F.,和Rice,C.M. yVatore化Kiers. 2007,5:453-463中進行了綜述)。細胞和病毒蛋白酶的翻譯后加工導(dǎo) 致至少10個單獨病毒蛋白的產(chǎn)生。結(jié)構(gòu)蛋白(按照定義發(fā)現(xiàn)于成熟病毒粒子中)包括核 屯、、EUE2和可能的p7,并且來源于多蛋白的氨基端區(qū)域。核屯、蛋白組裝進病毒核衣殼中。 El和E2糖蛋白形成在圍繞病毒顆粒的脂質(zhì)包膜內(nèi)發(fā)現(xiàn)的異源二聚體,并介導(dǎo)宿主細胞受 體結(jié)合和病毒進入細胞。不清楚p7是否為結(jié)構(gòu)蛋白,并且仍需要確定其在復(fù)制中的作用。 但是,據(jù)信p7在細胞膜中形成離子通道,從而防止細胞內(nèi)隔室(病毒粒子在其中組裝)的 酸化,且已經(jīng)證實p7對于病毒的復(fù)制和組裝是關(guān)鍵的。非結(jié)構(gòu)蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、 NS5A和NS5B是通過多蛋白的簇基端區(qū)域的成熟切割而產(chǎn)生的。NS2與NS3的氨基端一起 形成NS2-3金屬蛋白酶,該酶在NS2-NS3連接部處切割。另外,NS2設(shè)入新生病毒粒子的組 裝和釋出。NS3蛋白在其氨基端區(qū)域含有絲氨酸蛋白酶,且在其簇基端區(qū)域含有核巧酸依賴 性的RNA解螺旋酶。NS3與NS4A蛋白形成異源二聚體,從而構(gòu)成介導(dǎo)NS3的多蛋白下游的 切割(在NS3-NS4A切割位點為順式,在剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點為反 式)的活性蛋白酶。NS3蛋白與NS4A的復(fù)合物形成對加工事件而言似乎是必須的,從而增 強在所有位點的蛋白水解效率。NS3蛋白也顯示出核巧=憐酸酶和RNA解螺旋酶活性。已 經(jīng)證實NS4B蛋白對于HCV蛋白向細胞內(nèi)的改變的膜結(jié)構(gòu)中的復(fù)制復(fù)合物的定位而言是重 要的。NS5B編碼設(shè)入HCV復(fù)制的RNA依賴性的RNA聚合酶。
[0007] 亞基因組HCV復(fù)制子(其含有融合至非結(jié)構(gòu)蛋白或全長多蛋白的編碼序列的5' 和3'非翻譯區(qū))能夠在培養(yǎng)的細胞內(nèi)進行翻譯、病毒蛋白表達和復(fù)制化ohmann,V.等 人.打Ce. 1999, 285:110-113;Moradpour,D,Penin,F.,和化Ce,C.M.絶化巧 化Kiers. 2007, 5:453-463)。已經(jīng)證實所述復(fù)制子系統(tǒng)對于祀向與運些功能有關(guān)的非結(jié) 構(gòu)蛋白的抑制劑的鑒定是有價值的。但是,僅有限的HCV基因型的子集已經(jīng)用于產(chǎn)生功能 性復(fù)制子。
[0008] 其它系統(tǒng)已經(jīng)用于研究介導(dǎo)向宿主細胞中的進入的HCV結(jié)構(gòu)蛋白的生物學(xué)。例 如,在重組桿狀病毒感染的細胞中制備的病毒樣顆粒(其具有HCV核屯、、El和E2蛋白) 也已經(jīng)用于研究HCVEl和E2蛋白的功能度arth,比,等人.乂化〇又紐e曲.2003, 278:41003-41012)。此外,已經(jīng)開發(fā)了假型化系統(tǒng),其中El和E2糖蛋白用于在功能上 代替逆轉(zhuǎn)錄病毒的糖蛋白度artosch, B., Dubuisson, J.和Cosset,F.-L乂足職 ife式2003,197:633-642; Hsu, M.等K . Proc.化tl. AcacL ScL USA. 2W?>, 100:7271-7276)。運些系統(tǒng)會產(chǎn)生W據(jù)信類似于天然病毒的方式結(jié)合并進入宿主細胞的 HCV假顆粒,因此使其成為研究病毒進入步驟W及鑒定阻斷該過程的抑制劑的方便工具。
[0009] 近年來,分離了全長基因型2aHCV克?。碕即1),并證實了在體外復(fù)制的能力。 通過重復(fù)的傳代和在細胞培養(yǎng)中適應(yīng),制備了具有增加的效價的傳染性病毒化indenbach,B.D.,等人.打Ce. 2005, 309:623-626;Wakita,T.等人.絶化化 2005, 11:791-796)。與HCV復(fù)制子或假型化系統(tǒng)相比,傳染性病毒可用于研究完整的HCV復(fù)制循 環(huán),不僅包括鑒定復(fù)制蛋白的抑制劑,還包括鑒定設(shè)入病毒感染的早期步驟(進入和脫殼) W及子代病毒的生成(基因組包裝、核衣殼組裝、病毒粒子包封和釋出)的那些的抑制劑。
[0010]已經(jīng)公開了S嗦類。參見WO2009/091388 和US2009/0286778。
[0011] 本發(fā)明提供了技術(shù)優(yōu)點,例如,所述化合物是新的并且有效對抗丙型肝炎。此外, 所述化合物提供了藥學(xué)用途的優(yōu)點,例如,關(guān)于它們的作用機理、結(jié)合、抑制效力、祀標(biāo)選擇 性、溶解度、安全性譜或者生物利用度中的一種或多種。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0012] 本發(fā)明的一個方面是式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中
X和Y是N且Z是CH,Y和Z是N且X是CH;或X和Z是N且Y是CH; Ri是烷基、徑基烷基、烷氧基烷基、面代烷基、環(huán)烷基、徑基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、面代 環(huán)烷基、環(huán)締基、巧滿基、烷基幾基或芐基,其中所述芐基基團被0-3個選自面素、烷基、面 代烷基、烷氧基和面代烷氧基的取代基取代; R2是烷基、(Ar2)烷基、(Ar2)環(huán)烷基、((Ar2)環(huán)烷基)烷基、((Ar2)烷基)環(huán)烷基或 (((Ar2)烷基)環(huán)烷基)烷基; R3是氨或烷基; R4是氨或烷基; R5是
,其中環(huán)A是被L取代的4-7元亞 烷基環(huán); R6是氨或烷基; R7是氨、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、(烷基)環(huán)烷基、((烷基))環(huán)烷基)烷基、橋 連的二環(huán)烷基或Ar3,且被0-4個取代基取代,所述取代基選自面素、烷基、環(huán)烷基、徑基燒 基、烷氧基烷基、徑基、烷氧基、節(jié)氧基、C02R9、N巧1°)巧11)、四氨巧喃基、四氨化喃基和Ar4; RS是氨或烷基; 或者R7和RS與它們所連接的氮一起是氮雜環(huán)下基、化咯烷基、贓晚基、贓嗦基、嗎嘟基 或四氨異哇嘟基,且被0-2個選自烷基、烷基幾基和烷氧基幾基的取代基取代; R9是氨、烷基、徑基烷基、烷氧基烷基、((徑基烷基)烷氧基)烷氧基或((烷氧基)燒 氧基)烷氧基; RiD是氨、烷基、環(huán)烷基、烷基幾基或烷氧基幾基; Rii是氨或烷基; 或者Riu和R11與它們所連接的氮一起是氮雜環(huán)下基、化咯烷基、贓晚基、贓嗦基或嗎嘟 基,且被0-2個選自烷基、烷基幾基和烷氧基幾基的取代基取代; R12是氨或烷基; R"是氨、烷基、環(huán)烷基、烷基幾基或烷氧基幾基; R"是氨或烷基; 或者R"和RM與它們所連接的氮一起是氮雜環(huán)下基、化咯烷基、贓晚基、贓嗦基或嗎嘟 基,且被0-2個選自烷基、烷基幾基和烷氧基幾基的取代基取代; L是亞烷基、亞環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、(烷基)環(huán)烷基或烷基(環(huán)烷基)烷基,且被 0-2個取代基取代,所述取代基選自烷氧基、徑基、0)2護和CONR"rM; Ari是苯基、化晚基或喀晚基,且被1個CON巧5)巧6)和被0-3個取代基取代,所述取代 基選自面素、烷基、面代烷基、烷氧基和面代烷氧基; Ar2是被0-3個取代基取代的苯基,所述取代基選自面素、烷基、面代烷基、烷氧基和面 代烷氧基; Ar3是苯基、巧滿基、巧基、聯(lián)苯、S聯(lián)苯、化晚基、化挫基、異嗯挫基、異嚷挫基、咪挫基、 嗯挫基、嚷挫基、=挫基、嗯二挫基、嚷二挫基、苯并嗯挫基、嗎I噪嘟基或二苯并巧喃基,且被 0-3個取代基取代,所述取代基選自氯基、面素、烷基、締基、面代烷基、環(huán)烷基、(C02R12)燒 基、(CARiz)締基、(CON腳3)腳4))烷基、苯基、徑基、烷氧基、面代烷氧基、烷基幾基、%r12 和CON巧")巧M). 或者Ar