治療丙型肝炎的方法
【專利說(shuō)明】治療丙型肝炎的方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及泛基因型HCV抑制劑及使用所述抑制劑治療HCV感染的方法。
[0002] 發(fā)明背景 丙型肝炎病毒（HCV)是屬于黃病毒科中的肝炎病毒屬的RNA病毒。有包膜的HCV病 毒粒子含有在單個(gè)、不間斷的開(kāi)放讀碼框中編碼所有已知病毒特異性蛋白質(zhì)的正鏈RNA基 因組。所述開(kāi)放讀碼框包含大約9500個(gè)核苷酸，并且編碼約3000個(gè)氨基酸的單個(gè)大的多 蛋白。所述多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白El和E2,膜結(jié)合蛋白p7,以及非結(jié)構(gòu)蛋白NS2、 NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B。
[0003] HCV感染與漸進(jìn)性肝臟病理學(xué)（包括肝硬化和肝細(xì)胞癌）相關(guān)。慢性丙型肝炎可 以用聚乙二醇干擾素 -a (peginterferon-alpha)與利巴韋林組合進(jìn)行治療。在功效和耐 受性方面仍有實(shí)質(zhì)上的限制，因?yàn)樵S多使用者遭受到副作用，并且從體內(nèi)的病毒清除通常 是不充分的。因此，存在治療HCV感染的新藥的需要。
[0004] 發(fā)明概述 驚訝地發(fā)現(xiàn){(2S) -I-[ (2S) _2_ {5_ [ (2R, 5R) -1-[3, 5_ 二氣 _4_ (4_ 苯基哌啶-1-基）苯 基]-5- {2- [ (2S) -I- {(2S) -2-[(甲氧羰基）氨基]-3-甲基丁酰}吡咯烷-2-基]-IH-苯 并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-IH-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代 丁 _2_基}氨基甲酸甲酯（下文"化合物1"）及其藥學(xué)可接受的鹽是泛基因型HCV抑制劑。 這些化合物有效抑制廣泛多樣的HCV基因型和變體，例如HCV基因型1、2、3、4、5和6。
[0005] 相應(yīng)地，本發(fā)明的第一個(gè)方面特征在于用于治療HCV的方法。該方法包括給HCV患 者施用有效量的化合物1或其藥學(xué)可接受的鹽，與患者具有的一種或多種特定HCV基因型 無(wú)關(guān)。因此，所述患者優(yōu)選在治療前不進(jìn)行基因分型，并且可以起始治療而無(wú)需就特定HCV 基因型對(duì)所述患者進(jìn)行預(yù)篩選。
[0006] 在本發(fā)明的這個(gè)方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者感染基因型2,例如基因型2a 或2b。在本發(fā)明的這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者感染基因型3,例如基因型3a。 在本發(fā)明的這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者感染基因型4,例如基因型4a。在本發(fā) 明的這個(gè)方面的又另一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者感染基因型5,例如基因型5a。在本發(fā)明的 這個(gè)方面的仍又另一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者感染基因型6,例如基因型6a。
[0007] 在本發(fā)明的這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1或其鹽與另一種抗HCV試劑 組合或共施用。所述另一種抗HCV試劑的非限制性實(shí)例包括HCV聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶 抑制劑、其他HCV NS5A抑制劑、CD81抑制劑、親環(huán)素抑制劑或內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（IRES) 抑制劑。在一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型2,例如基因型2a或2b。在另一個(gè)實(shí)例中，所 述患者感染基因型3,例如基因型3a。在另一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型4,例如基因型 4a。在又另一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型5,例如基因型5a。在仍又另一個(gè)實(shí)例中，所 述患者感染基因型6,例如基因型6a。
[0008] 在本發(fā)明的這個(gè)方面的又另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1或其鹽與HCV蛋白酶抑制 劑或HCV聚合酶抑制劑組合或共施用。在一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型2,例如基因型 2a或2b。在另一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型3,例如基因型3a。在另一個(gè)實(shí)例中，所述 患者感染基因型4,例如基因型4a。在又另一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型5,例如基因型 5a。在仍又另一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型6,例如基因型6a。
[0009] 在本發(fā)明的這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1或其鹽與HCV蛋白酶抑制劑 組合或共施用。在一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型2,例如基因型2a或2b。在另一個(gè)實(shí) 例中，所述患者感染基因型3,例如基因型3a。在另一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型4,例 如基因型4a。在又另一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型5,例如基因型5a。在仍又另一個(gè)實(shí) 例中，所述患者感染基因型6,例如基因型6a。
[0010] 在本發(fā)明的這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1或其鹽與HCV聚合酶抑制劑 組合或共施用。在一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型2,例如基因型2a或2b。在另一個(gè)實(shí) 例中，所述患者感染基因型3,例如基因型3a。在另一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型4,例 如基因型4a。在又另一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型5,例如基因型5a。在仍又另一個(gè)實(shí) 例中，所述患者感染基因型6,例如基因型6a。
[0011] 在本發(fā)明的這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1或其鹽與HCV蛋白酶抑制劑 和HCV聚合酶抑制劑組合或共施用。在一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型2,例如基因型2a 或2b。在另一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型3,例如基因型3a。在另一個(gè)實(shí)例中，所述患 者感染基因型4,例如基因型4a。在又另一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型5,例如基因型 5a。在仍又另一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型6,例如基因型6a。
[0012] 在本發(fā)明的這個(gè)方面，以及下文所述的每一個(gè)實(shí)施方案和實(shí)例中，所述治療優(yōu)選 持續(xù)小于24周，并且不包括給所述患者施用干擾素。此類治療可以例如包含給所述患者施 用化合物1或其藥學(xué)可接受的鹽，連同HCV蛋白酶抑制劑或HCV聚合酶抑制劑或HCV蛋白 酶抑制劑和HCV聚合酶抑制劑的組合。例如，所述治療可以包含給所述患者施用化合物1 或其藥學(xué)可接受的鹽，連同HCV蛋白酶抑制劑。對(duì)于另一個(gè)實(shí)例，所述治療可以包含給所述 患者施用化合物1或其藥學(xué)可接受的鹽，連同HCV聚合酶抑制劑。對(duì)于又另一個(gè)實(shí)例，所述 治療可以例如包含給所述患者施用化合物1或其藥學(xué)可接受的鹽，連同HCV蛋白酶抑制劑 和HCV聚合酶抑制劑的組合。
[0013] 在本發(fā)明的這個(gè)方面，以及下文所述的每一個(gè)實(shí)施方案和實(shí)例中，所述治療優(yōu)選 持續(xù)不超過(guò)12周（例如治療持續(xù)8、9、10、11或12周；優(yōu)選地，治療持續(xù)12周），并且不包 括給所述患者施用干擾素。此類治療可以例如包含給所述患者施用化合物1或其藥學(xué)可接 受的鹽，連同HCV蛋白酶抑制劑或HCV聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑和HCV聚合酶抑 制劑的組合。例如，所述治療可以包含給所述患者施用化合物1或其藥學(xué)可接受的鹽，連同 HCV蛋白酶抑制劑。對(duì)于另一個(gè)實(shí)例，所述治療可以包含給所述患者施用化合物1或其藥學(xué) 可接受的鹽，連同HCV聚合酶抑制劑。對(duì)于又另一個(gè)實(shí)例，所述治療可以例如包含給所述患 者施用化合物1或其藥學(xué)可接受的鹽，連同HCV蛋白酶抑制劑和HCV聚合酶抑制劑的組合。
[0014] 在本發(fā)明的這個(gè)方面，以及下文所述的每一個(gè)實(shí)施方案和實(shí)例中，所述治療可以 包括或不包括給所述患者施用利巴韋林；例如，所述治療可以包括給所述患者施用利巴韋 林。
[0015] 在第二個(gè)方面，本發(fā)明的特征在于治療HCV的方法。所述方法包括給HCV患者施 用有效量的化合物1或其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述患者感染HCV基因型2、3、4、5或6。
[0016] 在本發(fā)明的這個(gè)方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者感染基因型2,例如基因型2a 或2b。在本發(fā)明的這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者感染基因型3,例如基因型3a。 在本發(fā)明的這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者感染基因型4,例如基因型4a。在本發(fā) 明的這個(gè)方面的又另一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者感染基因型5,例如基因型5a。在本發(fā)明的 這個(gè)方面的仍又另一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者感染基因型6,例如基因型6a。
[0017] 在本發(fā)明的這個(gè)方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1或其鹽與另一種抗HCV試劑 組合或共施用。所述另一種抗HCV試劑的非限制性實(shí)例包括HCV聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶 抑制劑、其他HCV NS5A抑制劑、CD81抑制劑、親環(huán)素抑制劑或內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（IRES) 抑制劑。在一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型2,例如基因型2a或2b。在另一個(gè)實(shí)例中，所 述患者感染基因型3,例如基因型3a。在另一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型4,例如基因型 4a。在又另一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型5,例如基因型5a。在仍又另一個(gè)實(shí)例中，所 述患者感染基因型6,例如基因型6a。
[0018] 在本發(fā)明的這個(gè)方面的又另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1或其鹽與HCV蛋白酶抑制 劑或HCV聚合酶抑制劑組合或共施用。在一個(gè)實(shí)例中，所述患者感染基因型2,例如基因型 2a或2b