他汀類藥物和ω-3脂肪酸的組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】他汀類藥物和ω-3脂肪酸的組合物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考 本申請(qǐng)根據(jù)35 U. S.C. § 119(e)要求2012年5月7日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第 61/643, 764號(hào)的權(quán)益，該申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文中。
[0002] 背景 已經(jīng)開發(fā)了富含ω-3多不飽和脂肪酸（PUFA)的藥物組合物來(lái)治療各種臨床適應(yīng)癥， 包括各種血脂疾病，包括高甘油三酯血癥和混合性異常脂肪血癥。他汀類藥物單一療法被 廣泛地用于治療高膽固醇血癥和其它血脂疾病。
[0003] 許多研究已報(bào)道用他汀類藥物和ω-3 PUFA的組合治療在各種心血管疾病中的增 加益處（參見 Nakamura 等人，1999，J ZaA Tfes. 29:22-25 和 Davidson 等人， 1997，辦？ 80:797-798)。為改善患者的方便性和順應(yīng)性，已描述包含他汀類藥 物和酯化形式的ω-3 PUFA的雙重組合物，但已知一些他汀類藥物難溶于此類制劑中（參 見例如美國(guó)專利第7, 642, 287號(hào)），并且此類雙重組合物不能商購(gòu)。
[0004] 因此，本領(lǐng)域需要將他汀類藥物和ω-3 PUFA組合在單一口服單位劑型中并且提 供提高的溶解度和生物利用度的組合物。此類藥物組合物將改善患者的方便性，并且與通 過(guò)在分開的單位劑型中給藥兩種活性物質(zhì)提供的相比，可使治療具有改善的功效、更少的 賦形劑和更好的患者順應(yīng)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些他汀類藥物在PUFA游離酸溶劑體系，即其中各PUFA物質(zhì) 基本上以游離酸形式存在的PUFA組合物中的溶解度出乎意料地大于其在PUFA乙酯溶劑體 系，即其中各PUFA物質(zhì)基本上以酯化形式存在的PUFA組合物中的溶解度。因此，本公開提 供包含至少一種溶解于PUFA游離酸溶劑體系中的他汀類藥物的藥物組合物、口服單位劑 型、劑量試劑盒和治療方法。在典型的實(shí)施方案中，他汀類藥物是羅蘇伐他汀。在一些實(shí)施 方案中，他汀類藥物是阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀 或匹伐他汀。
[0006] 在第一個(gè)方面中，提供包含至少一種溶解于PUFA游離酸溶劑體系中的他汀類藥 物的藥物組合物。
[0007] 在各種實(shí)施方案中，PUFA游離酸溶劑體系中的總多不飽和脂肪酸中的至少90%以 游離酸形式存在。在某些實(shí)施方案中，PUFA游離酸溶劑體系中的總多不飽和脂肪酸中的至 少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、甚至至少99% 以游離酸形式存在。
[0008] 在典型的實(shí)施方案中，PUFA游離酸溶劑體系包含至少一種，典型地多種ω-3 PUFA 物質(zhì)，其中，各ω-3 PUFA物質(zhì)基本上以游離酸形式存在。在各種實(shí)施方案中，組合物包含 各自基本上呈游離酸形式的EPA、DHA和DPA (η-3)。
[0009] 在一些實(shí)施方案中，至少80重量％的他汀類藥物溶解于PUFA游離酸溶劑體系中 (未溶解于溶劑體系中的他汀類藥物小于20重量％)，而在特定實(shí)施方案中，至少90重量％ 的他汀類藥物溶解于PUFA游離酸溶劑體系中（未溶解于溶劑體系中的他汀類藥物小于10 重量0/〇)。
[0010] 在各種實(shí)施方案中，將一種或更多種他汀類藥物以允許在方便數(shù)量的口服單位劑 量中給藥治療量的他汀類藥物的量溶解于PUFA游離酸溶劑體系中，所述數(shù)量的口服單位 劑量也足以遞送治療劑量的ω-3 PUFA。
[0011] 在某些實(shí)施方案中，一種或更多種他汀類藥物以每ml或每g PUFA游離酸溶劑體 系至少約5 mg、至少約10 mg、至少約15 mg、至少約20 mg、至少約25 mg、至少約30 mg、至 少約40 mg、至少約50 mg、至少約60 mg、至少約70 mg、至少約80 mg、至少約90 mg、甚至 至少約100 mg、至少約110 mg并且在某一實(shí)施方案中至少約120 mg的量存在于藥物組合 物中。
[0012] 在選定的實(shí)施方案中，一種或更多種他汀類藥物以每ml或每g PUFA游離酸溶劑 體系約2 mg到約80 mg、約5 mg到約60 mg、或約10 mg到約40 mg、或約20 mg到約30 mg 的量存在于藥物組合物中。在各種實(shí)施方案中，至少一種他汀類藥物選自羅蘇伐他汀、普伐 他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀。
[0013] 在另一個(gè)方面中，提供包含本公開的藥物組合物的口服單位劑型。在一些實(shí)施方 案中，藥物組合物被囊封在軟明膠膠囊中。在各種實(shí)施方案中，口服單位劑型進(jìn)一步包含在 軟明膠膠囊的外部的至少一層包衣。在一些實(shí)施方案中，至少一層包衣中的各層包衣選自 ： 乙酸偏苯三酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素和聚（丙烯酸乙酯-丙烯酸甲酯）。
[0014] 在一些實(shí)施方案中，軟明膠膠囊囊封1-100 mg溶解于約250 mg、約500 mg或 約1000 mg PUFA游離酸溶劑體系中的他汀類藥物。在某些實(shí)施方案中，軟明膠膠囊囊封 2-40 mg溶解于約250 mg、約500 mg或約1000 mg PUFA游離酸溶劑體系中的他汀類藥 物。
[0015] 在其它方面中，本公開提供治療血脂疾病的方法，所述方法包括給藥有效量的本 公開的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，血脂疾病選自：高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、冠 心?。–HD)、高甘油三酯血癥、混合性異常脂肪血癥、心臟衰竭、心肌梗塞、心律不齊、缺血性 癡呆、高血壓、腎病、視網(wǎng)膜病、血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病。
[0016] 附圖簡(jiǎn)述 圖1提供示出了阿托伐他汀鈣在各種PH緩沖液中的溶解度的數(shù)據(jù)；并且 圖2提供示出了羅蘇伐他汀鈣在各種pH緩沖液中的溶解度的數(shù)據(jù)。
[0017] 詳述 5. 1.概觀 已知他汀類藥物難溶于其中PUFA基本上以酯化形式存在的ω-3 PUFA組合物（"PUFA 乙酯溶劑體系"）中。參見例如美國(guó)專利第7, 642, 287號(hào)。本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，某些他汀類 藥物在其中各PUFA物質(zhì)基本上以游離酸形式存在的PUFA組合物（"PUFA游離酸溶劑體 系"）中的溶解度出乎意料地顯著大于其在PUFA乙酯溶劑體系中的溶解度。因此，本公開 提供包含至少一種溶解于PUFA游離酸溶劑體系中的他汀類藥物的藥物組合物、口服單位 劑型和劑量試劑盒，以及使用這些組合物和單位口服劑型治療血脂疾病的方法。在典型的 實(shí)施方案中，他汀類藥物是羅蘇伐他汀。在一些實(shí)施方案中，他汀類藥物是阿托伐他汀、普 伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或匹伐他汀。
[0018] 藥物組合物 在第一個(gè)方面中，提供包含至少一種溶解于PUFA游離酸溶劑體系中的他汀類藥物的 藥物組合物。在典型的實(shí)施方案中，PUFA游離酸溶劑體系包含至少一種，典型地多種ω-3 PUFA物質(zhì)，其中，各ω-3 PUFA物質(zhì)基本上以游離酸形式存在。在一些實(shí)施方案中，他汀類 藥物是羅蘇伐他汀。在各種實(shí)施方案中，他汀類藥物是阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛 伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或匹伐他汀。
[0019] 在藥物組合物的一些實(shí)施方案中，將他汀類藥物溶解于PUFA游離酸溶劑體系中， 以便提供基本上均勻的組合物。
[0020] 在一些實(shí)施方案中，他汀類藥物完全溶解于PUFA游離酸溶劑體系中。在各種實(shí)施 方案中，他汀類藥物基本上溶解（即，至少約90%的他汀類藥物溶解于PUFA游離酸溶劑體 系中，其中未溶解于PUFA游離酸溶劑體系中的他汀類藥物為約10%或更少）。在某些實(shí)施 方案中，至少約70%的他汀類藥物溶解于PUFA游離酸溶劑體系中。在一些實(shí)施方案中，至 少約80%、85%、90%、95%、甚至至少約96%、97%、98%、99%、甚至至少約99.5%的他汀類藥物溶 解于PUFA游離酸溶劑體系中。在一些實(shí)施方案中，未溶解于PUFA游離酸溶劑體系中的他 汀類藥物小于30%，小于20%，小于15%，小于10%或小于5%。
[0021] 在一些實(shí)施方案中，藥物組合物不需要大量除多不飽和脂肪酸以外的化合物-例 如表面活性劑、親水性或疏水性溶劑、油或它們的組合（單獨(dú)或統(tǒng)稱為"非PUFA增溶 劑"-來(lái)使他汀類藥物溶解于PUFA游離酸溶劑體系中。
[0022] 優(yōu)選地，將他汀類藥物在不使用任何非PUFA增溶劑下溶解于藥物組合物中。
[0023] 如果存在，非PUFA增溶劑以基于PUFA游離酸溶劑體系的總重量50%或更少（w/ w)、40%或更少、30%或更少、20%或更少、10%或更少或5%或更少的量存在。在各種實(shí)施方 案中，多不飽和脂肪酸與非PUFA增溶劑的重量比為至少約1:1，至少5:1，或至少10:1。在 一些實(shí)施方案中，PUFA游離酸溶劑體系不含非PUFA增溶劑。
[0024] 藥物組合物的各種實(shí)施方案包含溶解于PUFA游離酸溶劑體系中的他汀類藥物， 其中他汀類藥物以下列重量與體積（w/v)比存在于PUFA游離酸溶劑體系中：約1:5,000 ; 約 1:4,500 ;約 1:4,000 ;約 1:3,500 ;約 1:3,000 ;約 1:2,500 ;約 1:2,000 ;約 1:1,500 ;約 1:1,000 ;約 1:800 ;約 1:700 ;約 1:500 ;約 1:400 ;約 1:300 ;約 1:250 ;約 1:125 ;約 1:100 ; 約1:80 ;約1:50 ;或介于上述