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短鏈脂肪酸尾多粘菌素衍生物及其用途的制作方法

文檔序號(hào):3586260閱讀:454來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:短鏈脂肪酸尾多粘菌素衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及多粘菌素衍生物及其在治療由革蘭氏陰性菌引起的感染中的用途。本 發(fā)明的多粘菌素衍生物特別適用于使細(xì)菌致敏以增強(qiáng)其他抗菌劑的效果。
背景技術(shù)
膿毒癥每年使超過(guò)215000名美國(guó)人喪生。估計(jì)每年有750000名美國(guó)人感染重癥 膿毒癥,其中29%死亡。膿毒癥死亡占美國(guó)所有死亡人數(shù)中的9%。在美國(guó),膿毒癥造成的 死亡人數(shù)與心肌感染相同,甚至比交通事故還多。每年有兩百萬(wàn)至三百萬(wàn)美國(guó)人發(fā)生醫(yī)院感染,其中10%發(fā)展成為膿毒癥。這些患 者中超過(guò)90000名死于在醫(yī)院感染的膿毒癥。根據(jù)2000年的OE⑶健康報(bào)告,在歐盟,重癥監(jiān)護(hù)室(I⑶)中重癥膿毒癥和膿毒性 休克(重癥膿毒癥合并低血壓)每年奪走多達(dá)135000條生命。在英國(guó),隸屬于NHS組織的 急癥護(hù)理醫(yī)院中每年100000名患上醫(yī)院感染的患者中有5000名死于膿毒癥。由于易患膿毒癥患者(例如老人、早產(chǎn)兒以及癌癥患者)數(shù)量的增長(zhǎng),尤其是因?yàn)?許多嚴(yán)重疾病比以前更容易治療,因此死亡人數(shù)逐年增加。同樣,侵入性醫(yī)療裝置和積極性 方法的使用也有所增加。革蘭氏陰性菌所造成的膿毒癥性感染超過(guò)總數(shù)的40%,許多革蘭氏陰性菌具有極 高的多重抗藥性。對(duì)革蘭氏陰性菌的治療比革蘭氏陽(yáng)性菌更有挑戰(zhàn)性,因?yàn)樗鼈兙哂歇?dú)特 的結(jié)構(gòu)——作為其最外層結(jié)構(gòu)的外膜。位于外膜的脂多糖分子抑制許多抗菌劑向其最終靶 標(biāo)所處的細(xì)胞深處擴(kuò)散。1972-1991年間超過(guò)95%從自然界中分離或化學(xué)合成的新型抗菌 素對(duì)革蘭氏陰性菌缺乏活性(Vaara 1993)。多粘菌素是由多粘類芽孢桿菌(Paenibacillus polymyxa)菌株及相關(guān)生物 所產(chǎn)生的一組密切相關(guān)的抗生素物質(zhì)。這些陽(yáng)離子藥物是分子量約為1000的相對(duì)簡(jiǎn) 單的肽。多粘菌素(例如多粘菌素B)是十肽抗生素,即它們由10個(gè)氨基酸殘基組 成。它們具有殺菌性,對(duì)革蘭氏陰性菌(例如大腸桿菌(Escherichia coli)以及腸桿 菌(Enterobacteriaceae)、假單胞菌(Pseudomonas)、波美不動(dòng)桿菌(Acinetobacter baumannii)等的其他物種)尤其有效。但是,多粘菌素具有嚴(yán)重的副作用,包括腎毒性和神 經(jīng)毒性。因此,由于其高全身毒性,這些藥物作為治療劑的用途十分有限。多粘菌素已經(jīng)用于治療由這些細(xì)菌所造成的嚴(yán)重感染,但是由于其毒性,在上世 紀(jì)70年代當(dāng)開(kāi)發(fā)了更新、耐受更好的抗生素時(shí),它們大多被棄用。盡管它們具有毒性,最近 革蘭氏陰性菌多重抗藥性菌株的出現(xiàn)使得多粘菌素治療性應(yīng)用成為最后的手段,并且因?yàn)?許多較低毒性的抗生素對(duì)所述細(xì)菌的特定菌株已喪失效力,所以多粘菌素的應(yīng)用已經(jīng)再次 出現(xiàn)增長(zhǎng)。因此,現(xiàn)在多粘菌素再次成為治療工具,盡管由于其毒性而規(guī)模極為有限。但是, 其全身(即非局部)應(yīng)用大多僅限于治療由綠膿假單胞菌(Ps. aeruginosa)和波美不動(dòng)桿 菌的多重抗藥性菌株以及由具有卡巴培南抗性的腸細(xì)菌所造成的危及生命的感染。
多粘菌素由環(huán)狀七肽部分和線性部分組成,所述線性部分由三肽部分和與所述三 肽的N端氨基酸殘基之α氨基相連的疏水脂肪酸尾組成,其可以由以下通式表示
權(quán)利要求
式(I)的多粘菌素衍生物及其可藥用的前藥和鹽其中A為多粘菌素環(huán)部分;D為包含1 5個(gè)碳原子的末端部分;m1、m2和m3各自獨(dú)立地為0或1;Q1、Q2和Q3各自獨(dú)立地為CH2、C=O或C=S;W1、W2和W3各自獨(dú)立地為NR4、O或S;R1’、R2’和R3’各自獨(dú)立地為天然或非天然氨基酸的側(cè)鏈、烷基、烯基、烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基或炔基;并且R4為氫或烷基,其前提為(1)當(dāng)A為八肽菌素環(huán)、m1和m2為0、m3為1、W3為NH、Q3為C=O并且R3’為二氨基丁酸(Dab)側(cè)鏈時(shí),則D不是C2 C5?;?2)當(dāng)D為乙?;⒍□;蛭祯;鶗r(shí),則R3’不是Dab側(cè)鏈。FPA00001225860100011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的多粘菌素衍生物,其中m1為0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的多粘菌素衍生物,其中m2和m3各自為1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的多粘菌素衍生物,其中Q2和Q3各自為C= 0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的多粘菌素衍生物,其中W2和W3各自為NH。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的多粘菌素衍生物,其中R1'、R2'和R3'不包含在生理pH 下帶正電的官能團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的多粘菌素衍生物,其中R1'、R2'和R3'包含一個(gè)或多個(gè) 羥基、氨基甲?;Ⅴ0坊?、羧酸基、巰基、硫酸基、磺酰基或磷酸基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的多粘菌素衍生物,其中R1'、! 2’和R3’包含兩個(gè)或更多個(gè)羥基、羧酸 基、巰基、酰胺基、氨基甲?;?、硫酸基、磺?;蛄姿峄?。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的多粘菌素衍生物,其中R2’具有選自羥基、氨基甲?;?、 酰胺基、羧酸基、巰基、硫酸基、磺酰基或磷酸基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)的取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的多粘菌素衍生物,其中R2’具有氨基甲?;?、羥基或羧酸基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的多粘菌素衍生物,其中R2’為取代烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的多粘菌素衍生物,其中R2’為D-或L-構(gòu)型的丙氨酸、氨基丁酸、 天冬酰胺、天冬氨酸、二氨基丁酸、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸或蘇氨酸的側(cè)鏈。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的多粘菌素衍生物,其中R2’為D-丙氨酸、L-絲氨酸或L-蘇氨酸 的側(cè)鏈。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的多粘菌素衍生物,其中R3’具有選自羥基、酰胺基、氨 基甲?;?、羧酸基、巰基、硫酸基、磺?;蛄姿峄囊粋€(gè)或多個(gè)基團(tuán)的取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的多粘菌素衍生物,其中R3’具有氨基甲?;?、羥基或羧酸基取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的多粘菌素衍生物,其中R3’為取代烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的多粘菌素衍生物,其中R3’為D-或L-構(gòu)型的丙氨酸、氨基丁酸、 天冬酰胺、天冬氨酸、二氨基丁酸、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸或蘇氨酸的側(cè)鏈。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的多粘菌素衍生物,其中R3’為D-天冬酰胺、L-絲氨酸或D-絲氨 酸的側(cè)鏈。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的多粘菌素衍生物,其中A為多粘菌素環(huán)部分,其選自 多粘菌素A、多粘菌素B、IL-多粘菌素B1、多粘菌素D、多粘菌素E、多粘菌素F、多粘菌素M、 多粘菌素S、多粘菌素T、環(huán)桿菌素A、八肽菌素A、八肽菌素B、八肽菌素C、八肽菌素D或其 衍生物的環(huán)部分。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的多粘菌素衍生物,其中A為多粘菌素B或多粘菌素E的多粘菌 素環(huán)部分。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的多粘菌素衍生物,其中D為R12-(C= 0)、R12-SO2-, R12-(C = NH)-, R12-NH-(C = S)-、R12-NH-(C = 0)-、R12-NH-(C = NH)-, R12-O-(C = S)-、 R12-O-(C = 0)、R12-P(0)0H-、R12-(C = S)或 R12’,其中 R12 和 R12’為烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的多粘菌素衍生物,其中D為R12-(C= 0)或R12-(C = S)。
23.根據(jù)權(quán)利要求21或22的多粘菌素衍生物,其中R12為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基或丁基。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的多粘菌素衍生物,其中D為乙酰基、丙?;⒍□;蛭祯;?。
25.式(II)的多粘菌素衍生物及其可藥用的前藥和鹽其中A為多粘菌素環(huán)部分; D 為 R12-C ( = 0)、R12-C ( = S)或 R12’ ;m1、m2和m3各自獨(dú)立地為0或1,前提是m1、m2和m3中至少有一個(gè)為1 ; R1’、! 2’和R3’各自獨(dú)立地為天然或非天然氨基酸的側(cè)鏈、烷基、烯基、芳烷基、芳基、烷氧 基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基或炔基;并且 R12為C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基; R12'為C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基,其前提為(1)當(dāng)A為八肽菌素環(huán)、m1和m2為0、m3為1并且R3’為二氨基丁酸(Dab)側(cè) 鏈、D為R12-C = 0時(shí),則R12不是C1-C5燒基;(2)當(dāng)D為乙?;?、丁酰基或戊?;鶗r(shí),則R3’ 不是Dab側(cè)鏈。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的多粘菌素衍生物,其中m1為0。
27.根據(jù)權(quán)利要求25或26的多粘菌素衍生物,其中m2和m3各自為1。
28.根據(jù)權(quán)利要求25-27中任一項(xiàng)的多粘菌素衍生物,其中R2’為取代烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的多粘菌素衍生物,其中R2’具有氨基甲?;?、羥基或羧酸基取代。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的多粘菌素衍生物,其中R2’為D-或L-構(gòu)型的丙氨酸、氨基丁酸、 天冬酰胺、天冬氨酸、二氨基丁酸、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸或蘇氨酸的側(cè)鏈。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的多粘菌素衍生物,其中R2’為D-丙氨酸、L-絲氨酸或L-蘇氨酸 的側(cè)鏈。
32.根據(jù)權(quán)利要求25-31中任一項(xiàng)的多粘菌素衍生物,其中R3’為取代烷基。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的多粘菌素衍生物,其中R3’具有氨基甲?;⒘u基或羧酸基取代。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的多粘菌素衍生物,其中R3’為D-或L-構(gòu)型的丙氨酸、氨基丁酸、 天冬酰胺、天冬氨酸、二氨基丁酸、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸或蘇氨酸的側(cè)鏈。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的多粘菌素衍生物,其中R3’為D-天冬酰胺、L-絲氨酸或D-絲氨 酸的側(cè)鏈。
36.根據(jù)權(quán)利要求25-35中任一項(xiàng)的多粘菌素衍生物,其中A為多粘菌素B或多粘菌素 E的多粘菌素環(huán)部分。
37.根據(jù)權(quán)利要求25-36中任一項(xiàng)的多粘菌素衍生物,其中R12為烷基。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的多粘菌素衍生物,其中D為乙?;?、丙?;?、丁?;蛭祯;?br> 39.式(III)的多粘菌素衍生物及其可藥用的前藥和鹽其中,A為多粘菌素B或多粘菌素E的環(huán)部分; D 為 R12-C ( = 0)、R12-C ( = S)或 R12’ ; m1為0或1 ;R1’、! 2’和R3’各自獨(dú)立地為天然或非天然氨基酸的側(cè)鏈、烷基、烯基、芳烷基、芳基、烷氧 基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基或炔基,其中R2’和R3’中至少有一個(gè)包含氨甲?;?羥基或羧酸基;R12為C「C4烷基, R12’為C「C5烷基,其前提為當(dāng)D為乙?;?、丁?;蛭祯;鶗r(shí),則R3’不是Dab側(cè)鏈。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的多粘菌素衍生物,其中m1為0。
41.根據(jù)權(quán)利要求39或40的多粘菌素衍生物,其中R2’和R3’各自為取代烷基。
42.根據(jù)權(quán)利要求39-41中任一項(xiàng)的多粘菌素衍生物,其中D為乙?;⒈;?、丁?;?或戊酰基。
43.根據(jù)權(quán)利要求39-42中任一項(xiàng)的多粘菌素衍生物,其中R1’、! 2’和R3’包含至少兩個(gè) 氨基甲?;⒘u基和羥酸基團(tuán)。
44.式(IV)的多粘菌素衍生物及其可藥用的前藥和鹽
45.根據(jù)權(quán)利要求44的多粘菌素衍生物,其中m1為0。
46.根據(jù)權(quán)利要求44或45的多粘菌素衍生物,其中L2為-CH(CH3)-且M2為OH、L2 為-CH2-且M2為H,或者L2為-CH2-且M2為OH0
47.根據(jù)權(quán)利要求44-46中任一項(xiàng)的多粘菌素衍生物,其中L3為-CH2-且M3為0H,或 者 L3 為-CH2-CH2-且 M3 為 C ( = 0) NH2。
48.通式(V)的多粘菌素衍生物或其可藥用的前藥和鹽
49.根據(jù)權(quán)利要求48的衍生物,其中R(FA)為具有1至3個(gè)碳原子的殘基。
50.根據(jù)權(quán)利要求48或49的衍生物,其中R(FA)為乙酰基。
51.根據(jù)權(quán)利要求48-50中任一項(xiàng)的衍生物,其中Rl-RlO選自Thr-DSer-cy[Dab-Dab-DPhe-Leu-Dab-Dab-Thr-]禾口 Thr-DAsn-cy[Dab-Dab-DPhe-Leu-Dab-Dab-Thr-]。
52.根據(jù)權(quán)利要求51 的衍生物,其選自 Ac-Thr-DSer-cy [Dab-Dab-DPhe-Leu-Dab-Dab-Thr-]、Ac-Thr-DAsn-cy [Dab-Dab-DPhe-Leu-Dab-Dab-Thr-]禾口 Me-Thr-DSer-cy [Dab-Dab-D Phe-Leu-Dab-Dab-Thr-]。
53.根據(jù)權(quán)利要求1-52中任一項(xiàng)的多粘菌素衍生物,其中所述衍生物在生理pH下帶有 至少兩個(gè)正電荷。
54.根據(jù)權(quán)利要求53的多粘菌素衍生物,其中所述衍生物在生理pH下帶有三個(gè)正電荷。
55.根據(jù)權(quán)利要求53或54的多粘菌素衍生物,其中所述正電荷選自游離的未取代氨基 基團(tuán)和其它陽(yáng)離子基團(tuán)。
56.根據(jù)權(quán)利要求1-54中任一項(xiàng)的衍生物,其中所述衍生物為包含一個(gè)或多個(gè)正電荷 掩蔽部分的前藥。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的衍生物,其中所述正電荷掩蔽部分在體內(nèi)被切除。
58.根據(jù)權(quán)利要求56的衍生物,其中所述正電荷掩蔽部分降低毒性。
59.根據(jù)權(quán)利要求56的衍生物,其中所述正電荷掩蔽部分為磺基烷基。
60.權(quán)利要求59中的衍生物,其中所述磺烷基部分為磺基甲基。
61.根據(jù)權(quán)利要求1-60中任一項(xiàng)的衍生物,其中所述衍生物的毒性低于多粘菌素B。
62.根據(jù)權(quán)利要求1-61中任一項(xiàng)的衍生物,其中所述衍生物提高細(xì)菌對(duì)另一抗菌劑或 血清補(bǔ)體的敏感性。
63.根據(jù)權(quán)利要求1-62中任一項(xiàng)的衍生物,其中所述衍生物將細(xì)菌對(duì)另一抗菌劑或血 清補(bǔ)體的敏感性提高到五倍或更高。
64.根據(jù)權(quán)利要求63的衍生物,其中所述衍生物將細(xì)菌對(duì)另一抗菌劑或血清補(bǔ)體的敏 感性提高為十倍或更高。
65.根據(jù)權(quán)利要求62-64中任一項(xiàng)的衍生物,其中所述另一抗菌劑為利福平、克拉霉 素、莫匹羅星、阿奇霉素、夫西地酸或萬(wàn)古霉素。
66.根據(jù)權(quán)利要求1-65中任一項(xiàng)的衍生物,其中所述衍生物與天然多粘菌素、八肽菌 素或者具有多于五個(gè)碳原子之末端部分的多粘菌素衍生物相比具有一種或多種在藥代動(dòng) 力學(xué)方面有利的特性。
67.根據(jù)權(quán)利要求66的衍生物,其中所述藥代動(dòng)力學(xué)方面有利的特性為與天然多粘 菌素、八肽菌素或者具有多于五個(gè)碳原子末端部分的多粘菌素衍生物相比更高的血清半衰 期、更高的腎清除或更高的尿回收。
68.根據(jù)權(quán)利要求67的衍生物,其中在24小時(shí)中所述尿回收高于所述衍生物給藥劑量 的約10%。
69.根據(jù)權(quán)利要求68的衍生物,其中在24小時(shí)中所述尿回收高于所述衍生物給藥劑量 的約30%。
70.根據(jù)權(quán)利要求67的衍生物,其中所述衍生物的所述腎清除高于約0.5ml/分鐘/kg ο
71.根據(jù)權(quán)利要求70的衍生物,其中所述衍生物的所述腎清除高于約2ml/分鐘/kg。
72.根據(jù)權(quán)利要求66-71中任一項(xiàng)的衍生物,其中所述天然多粘菌素或八肽菌素為多 粘菌素A、多粘菌素B、IL-多粘菌素B1、多粘菌素D、多粘菌素E、多粘菌素F、多粘菌素M、多 粘菌素S、多粘菌素T、環(huán)桿菌素A、八肽菌素A、八肽菌素B、八肽菌素C或八肽菌素D。
73.根據(jù)權(quán)利要求72的衍生物,其中所述天然多粘菌素或八肽菌素為多粘菌素E。
74.包含兩種或更多種權(quán)利要求1至73中任一項(xiàng)所述衍生物的組合產(chǎn)品。
75.包含至少一種權(quán)利要求1至73中任一項(xiàng)所述衍生物以及至少一種可藥用載體和/ 或賦形劑的藥物組合物。
76.根據(jù)權(quán)利要求75的藥物組合物,其還包含另一抗菌劑。
77.使革蘭氏陰性菌對(duì)抗菌劑致敏的方法,所述方法包括同時(shí)或以任何順序依次施用 治療有效量的所述抗菌劑以及權(quán)利要求1至73任一項(xiàng)所述衍生物或權(quán)利要求74所述組I=I ο
78.根據(jù)權(quán)利要求77的方法,其中所述抗菌劑選自克拉霉素、阿奇霉素、紅霉素和其它 大環(huán)內(nèi)酯類,酮內(nèi)酯類,克林霉素和其它林可酰胺類,鏈陽(yáng)性菌素類,利福平、利福布汀、利 福拉齊及其它利福霉素類,夫西地酸、莫匹羅星、噁唑烷酮類、萬(wàn)古霉素、達(dá)貝萬(wàn)星、特拉萬(wàn) 星、奧利萬(wàn)星及其它糖肽抗生素,氟喹諾酮類、桿菌肽、四環(huán)素衍生物、β內(nèi)酰胺抗生素類、 新生霉素、截短側(cè)耳素類、葉酸合成抑制劑、去甲酰酶抑制劑和細(xì)菌流出泵抑制劑。
79.根據(jù)權(quán)利要求78的方法,其中所述抗菌劑選自克拉霉素、阿奇霉素、紅霉素、克林 霉素、鏈陽(yáng)性菌素組合奎奴普丁 _達(dá)福普汀、利福平、夫西地酸、莫匹羅星、噁唑烷酮類利奈 唑胺、萬(wàn)古霉素、氟喹諾酮類莫西沙星以及葉酸合成抑制劑三甲氧芐氨嘧啶。
80.根據(jù)權(quán)利要求77的方法,其中所述細(xì)菌選自大腸桿菌(Escherichiacoli)、肺炎 克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、產(chǎn)酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、陰溝腸桿 菌(Enterobacter cloacae)、弗氏梓樣酸桿菌(Citrobacter freundii)禾口波美不動(dòng)桿菌 (Acinetobacter baumanni)。
81.開(kāi)發(fā)新抗生素的方法,其包括以下步驟(a)提供天然多粘菌素或八肽菌素化合物或其衍生物,其帶有總共4至6個(gè)正電荷以及 包含總共1至5個(gè)碳原子的末端部分(D);(b)用不帶正電荷的殘基或者用共價(jià)鍵替換1至3個(gè)帶有一個(gè)或多個(gè)正電荷的殘基, 由此產(chǎn)生帶有3個(gè)正電荷以及包含1至5個(gè)碳原子之末端部分(D)的多粘菌素化合物衍生 物;(c)測(cè)定所述多粘菌素衍生物使革蘭氏陰性菌對(duì)抗菌劑致敏的能力;和(d)選擇能夠使革蘭氏陰性菌對(duì)抗菌劑致敏的化合物。
82.開(kāi)發(fā)新抗生素的方法,其包括以下步驟(a)提供天然多粘菌素或八肽菌素化合物或其衍生物,其帶有總共4至6個(gè)正電荷以及 具有多于5個(gè)碳原子的末端部分(D);(b)用不帶正電荷的殘基或者用共價(jià)鍵替換1至3個(gè)帶有一個(gè)或多個(gè)正電荷的殘基,由 此產(chǎn)生帶有3個(gè)正電荷的多粘菌素化合物衍生物;(c)用含有總共1-5個(gè)碳原子的末端部分(D)替換所述具有多于5個(gè)碳原子的末端部 分(D),由此產(chǎn)生帶有3個(gè)正電荷以及含有總共1至5個(gè)碳原子的末端部分(D)的多粘菌素 化合物衍生物;(d)測(cè)定所述多粘菌素衍生物使革蘭氏陰性菌對(duì)抗菌劑致敏的能力;和(e)選擇能夠使革蘭氏陰性菌對(duì)抗菌劑致敏的化合物。
83.開(kāi)發(fā)新抗生素的方法,其包括以下步驟(a)提供天然多粘菌素或八肽菌素化合物或其衍生物,其帶有總共4或6個(gè)正電荷,并 且沒(méi)有末端部分(D);(b)用不帶正電荷的殘基或者用共價(jià)鍵替換1至3個(gè)帶一個(gè)或多個(gè)正電荷的殘基,由此 產(chǎn)生帶有3個(gè)正電荷的多粘菌素化合物衍生物;(c)引入含有總共1至5個(gè)碳原子的末端部分⑶,由此產(chǎn)生帶有3個(gè)正電荷以及含有 總共1至5個(gè)碳原子之末端部分(D)的多粘菌素化合物;(e)測(cè)定所述多粘菌素衍生物使革蘭氏陰性菌對(duì)抗菌劑致敏的能力;以及,(f)選擇能夠使革蘭氏陰性菌對(duì)抗菌劑致敏的化合物。
84.使具有臨床重要性的革蘭氏陰性菌對(duì)血清中存在的宿主防御機(jī)制補(bǔ)體致敏的方 法,其中在臨床感染過(guò)程中使根據(jù)權(quán)利要求1-73中任一項(xiàng)的衍生物作用于所述細(xì)菌。
85.根據(jù)權(quán)利要求84的方法,其中所述細(xì)菌選自大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、產(chǎn)酸克 雷伯氏菌、陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌和波美不動(dòng)桿菌。
86.根據(jù)權(quán)利要求1-73中任一項(xiàng)的衍生物在制備使革蘭氏陰性菌對(duì)抗菌劑致敏的藥 物中的用途。
87.根據(jù)權(quán)利要求86的用途,其中所述細(xì)菌選自大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、產(chǎn)酸克雷 伯氏菌、陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌和波美不動(dòng)桿菌。
88.根據(jù)權(quán)利要求87的用途,其中所述抗菌劑選自克拉霉素、阿奇霉素、紅霉素和其 它大環(huán)內(nèi)酯類藥物,酮內(nèi)酯類、克林霉素和其它林可酰胺類,鏈陽(yáng)性菌素類,利福平、利福布 汀、利福拉齊及其它利福霉素類,夫西地酸、莫匹羅星、噁唑烷酮類、萬(wàn)古霉素、達(dá)貝萬(wàn)星、特 拉萬(wàn)星、奧利萬(wàn)星及其它糖肽抗生素、氟喹諾酮類、桿菌肽、四環(huán)素衍生物、β內(nèi)酰胺抗生 素、新生霉素、截短側(cè)耳素類、葉酸合成抑制劑、去甲酰酶抑制劑和細(xì)菌流出泵抑制劑。
89.根據(jù)權(quán)利要求88的用途,其中所述抗菌劑選自克拉霉素、阿奇霉素、紅霉素、克林 霉素、鏈陽(yáng)性菌素組合奎奴普丁 _達(dá)福普汀、利福平、夫西地酸、莫匹羅星、噁唑烷酮類利奈 唑胺、萬(wàn)古霉素、氟喹諾酮類莫西沙星以及葉酸合成抑制劑三甲氧芐氨嘧啶。
90.根據(jù)權(quán)利要求1-73中任一項(xiàng)的衍生物在制備使革蘭氏陰性菌對(duì)血清中存在的宿 主防御機(jī)制補(bǔ)體致敏的藥物中的用途。
91.根據(jù)權(quán)利要求90的用途,其中所述細(xì)菌選自大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、產(chǎn)酸克 雷伯氏菌、陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌和波美不動(dòng)桿菌。
92.用于制備權(quán)利要求1所限定的式(I)多粘菌素衍生物的方法,其包括(A)修飾帶有4至5個(gè)帶正電殘基以及含有總共1至5個(gè)碳原子的末端部分⑶的天 然或合成多粘菌素或八肽菌素化合物或其衍生物,所述修飾通過(guò)以下來(lái)實(shí)現(xiàn)用中性殘基 或共價(jià)鍵替換1至2個(gè)所述殘基,或是將1至2個(gè)所述殘基轉(zhuǎn)變成中性殘基,以獲得帶有3 個(gè)帶正電殘基以及含有總共1至5個(gè)碳原子之末端部分(D)的權(quán)利要求1所述式(I)多粘 菌素衍生物;或(B)修飾帶有4至5個(gè)帶正電殘基以及含有多于5個(gè)碳原子的末端部分⑶的天然或 合成多粘菌素或八肽菌素化合物或其衍生物,所述修飾通過(guò)以下來(lái)實(shí)現(xiàn)用中性殘基或共 價(jià)鍵替換1至2個(gè)所述殘基,或是將1至3個(gè)所述殘基轉(zhuǎn)變成中性殘基,并用含有總共1至 5個(gè)碳原子的末端部分(D)替換含多于5個(gè)碳原子的末端部分(D),以獲得帶有總共3個(gè)帶 正電殘基以及含有總共1至5個(gè)碳原子之末端部分⑶的權(quán)利要求1所述式⑴多粘菌素 衍生物;或(C)修飾帶有4至6個(gè)帶正電殘基并且沒(méi)有末端部分(D)的天然或合成多粘菌素或八 肽菌素化合物或其衍生物,所述修飾通過(guò)以下來(lái)實(shí)現(xiàn)用中性殘基或共價(jià)鍵替換1至3個(gè)所 述殘基,或是將1至3個(gè)所述殘基轉(zhuǎn)變成中性殘基,并引入含有總共1至5個(gè)碳原子的末端 部分⑶,以獲得帶有3個(gè)帶正電殘基以及含有總共1至5個(gè)碳原子之末端部分⑶的權(quán)利 要求1所述式(I)多粘菌素衍生物。
93.根據(jù)權(quán)利要求92的方法,其包括以全合成方法來(lái)實(shí)施所述方法。
94.根據(jù)權(quán)利要求92的方法,其包括以半合成方法來(lái)實(shí)施所述方法。
95.根據(jù)權(quán)利要求94的方法,其包括下述步驟(a)切割天然或合成的多粘菌素或八肽菌素化合物或其衍生物以除去所述多粘菌素化 合物的側(cè)鏈,并回收所述化合物的環(huán)部分,和(b)將步驟(a)中獲得的環(huán)部分與合成制備的側(cè)鏈相偶聯(lián),以獲得權(quán)利要求1所述式 (I)多粘菌素衍生物。
96.根據(jù)權(quán)利要求94的方法,其包括以酶促方式進(jìn)行步驟(a)中的切割。
97.根據(jù)權(quán)利要求94的方法,其包括以化學(xué)方式進(jìn)行步驟(a)中的切割。
98.根據(jù)權(quán)利要求94的方法,其包括使用化學(xué)處理和酶促處理的組合進(jìn)行步驟(a)中 的切割。
99.治療受試者中革蘭氏陰性菌感染的方法,所述方法包括施用有效量的權(quán)利要求 1-73中任一項(xiàng)所述衍生物與另一抗菌劑的組合,以治療該細(xì)菌感染。
100.權(quán)利要求99的方法,其中所述另一抗菌劑為克拉霉素、阿奇霉素、紅霉素、大環(huán)內(nèi) 酯類、酮內(nèi)酯類、克林霉素、林可酰胺類、鏈陽(yáng)性菌素、利福平、利福布汀、利福拉齊、利福霉 素類、夫西地酸、莫匹羅星、噁唑烷酮類、萬(wàn)古霉素、達(dá)貝萬(wàn)星、特拉萬(wàn)星、奧利萬(wàn)星、糖肽抗 生素、氟喹諾酮類、桿菌肽、四環(huán)素衍生物、β內(nèi)酰胺抗生素、新生霉素、截短側(cè)耳素類、葉酸 合成抑制劑、去甲酰酶抑制劑或細(xì)菌流出泵抑制劑。
101.權(quán)利要求99或100的方法,其中所述受試者為哺乳動(dòng)物。
102.權(quán)利要求101的方法,其中所述受試者為人。
103.權(quán)利要求99-102中任一項(xiàng)的方法,其中所述細(xì)菌感染為大腸桿菌、肺炎克雷伯氏 菌、產(chǎn)酸克雷伯氏菌、陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌和波美不動(dòng)桿菌的感染。
104.權(quán)利要求99-103中任一項(xiàng)的方法,其中所述衍生物和所述另一抗菌劑與可藥用載體組合施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及多粘菌素衍生物,其中所述衍生物在生理pH下帶有總共三個(gè)正電荷,且其中該衍生物的末端部分(D)包含總共1至5個(gè)碳原子;本發(fā)明還涉及包含至少兩種這樣的衍生物的組合產(chǎn)品。本發(fā)明還涉及使得革蘭氏陰性菌對(duì)抗菌劑致敏的方法,這通過(guò)同時(shí)或以任意順序依次向受試者施用治療有效量的所述抗菌劑和本發(fā)明衍生物來(lái)實(shí)現(xiàn);本發(fā)明還涉及用于開(kāi)發(fā)新抗生素的方法,以及用于使得具有臨床重要性的細(xì)菌對(duì)血清中存在的宿主防御機(jī)制補(bǔ)體致敏的方法。本發(fā)明還涉及通過(guò)向受試者施用本發(fā)明的多粘菌素衍生物和另一抗菌劑的組合來(lái)治療革蘭氏陰性菌感染受試者的方法。最后,本發(fā)明涉及制備此類多粘菌素衍生物的方法。
文檔編號(hào)C07K7/62GK101970461SQ200980109086
公開(kāi)日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2009年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月8日
發(fā)明者蒂莫·瓦拉, 馬爾蒂·瓦拉 申請(qǐng)人:北方抗生素有限公司
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