專利名稱：3-脫氮瓶菌素衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及3-脫氮瓶菌素衍生物的合成和用途。
背景技術：
癌癥表觀遺傳調控涉及復雜的包括DNA甲基化和組蛋白修飾在內(nèi)的生物過程，例如組蛋白脫乙?；徒M蛋白甲基化。靶向諸如組蛋白脫乙?；谋碛^遺傳過程的小分子正成為在臨床研究中具有滿意效果的抗癌劑的新種類。在2006年，批準將組蛋白脫乙酰酶抑制劑(HDI)伏立諾他(也稱為SAHA)用于治療皮膚T細胞淋巴瘤(一種皮膚癌)。除了組蛋白脫乙酰化，組蛋白甲基化在癌癥表觀遺傳中也起重要作用。特別地，由在多種人類癌癥中過度表達的諸如EZH2的聚梳家族(Peg) (Polycomb group)蛋白誘導的組蛋白甲基化被認為是引發(fā)癌發(fā)生機理的一部分，并因此成為對于藥物開發(fā)有吸引力的目標。然而，以前沒有小分子表現(xiàn)出抑制這種重要的癌形成信號途徑。
權利要求
1.結構I的化合物
2.如權利要求1所述的化合物，其中 X和Y均為C ；R1和R2獨立地為氫、鹵素，具有1至8個主鏈碳原子和0至3個雜原子的脂族基、芳基脂族基或烴基，所述雜原子各自獨立地為N、0、S、Si (其中如果所述雜原子為N或Si，則與其連接的其它基團獨立地為氫、芳基或脂族基)；R3和R4獨立地為包含0至3個雜原子的羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基或芳基環(huán)烷氧基，所述雜原子各自獨立地為N、0、S或Si (其中如果所述雜原子為N或Si， 則與其相連的其它基團獨立地為氫、芳基或脂族基)，或將R3和R4連接以建立與其相連的兩個碳原子之間的α，ω-二氧雜烴橋；以及R5和R6獨立地為包含0至3個雜原子的氫、脂族基、脂環(huán)族基、芳族基、芳基脂族基或芳基脂環(huán)族烴基，所述雜原子各自獨立地為N、0、S或Si (其中如果所述雜原子為N或Si， 則與其相連的其它基團獨立地為氫、芳基或脂族基)。
3.如權利要求1所述的化合物，其中X和Y均為C ；R1和R2獨立地為氫或鹵素或碳或包含1至8個主鏈碳原子和0至3個雜原子的脂族基、芳基脂族基、烴基，所述雜原子為N、0、S、Si (其中如果所述雜原子為N或Si，則與其相連的其它基團獨立地為氫、芳基或脂族基)，或諸如Cl或F的鹵素；R3和R4獨立地為氫或鹵素或碳或脂族基、脂環(huán)族基、芳族基、芳基脂環(huán)族基或芳基脂族烴基，或將R3和R4連接以建立脂族烴橋；以及R5和R6獨立地為氫或包含0-3個雜原子的脂族基、脂環(huán)族基、芳族基、芳基脂族基或芳基脂環(huán)族烴基，所述雜原子為N、0、S或Si (其中如果所述雜原子為N或Si，則與其相連的其它基團獨立地為氫、芳基或脂族基)。
4.如權利要求1所述的化合物，其中X和Y均為C。
5.如權利要求1或4所述的化合物，其中R1為H。
6.如權利要求1、4或5中任一權利要求所述的化合物，其中R3和R4均為OH或R3和R4 一起形成受保護的鄰二醇。
7.如權利要求1或4至6中任一權利要求所述的化合物，其中R3和R4—起形成-OC (Me2)O-基團。
8.如權利要求1或4至7中任一權利要求所述的化合物，其為((3R，4S，5R)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4，5_ 二羥基環(huán)戊-1-烯基)甲基苯甲酸酯鹽酸鹽。
9.如權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物，或其對映異構體、非對映異構體或藥物可接受的鹽，其顯示出激活E2F1誘導的細胞凋亡至少約15%的活性。
10.如權利要求1至9中任一權利要求所述的化合物，或其對映異構體、非對映異構體或藥物可接受的鹽，其顯示出在4-0HT存在下激活E2F1誘導的細胞凋亡至少約25%的活性。
11.如權利要求1至10中任一權利要求所述的化合物，或其對映異構體、非對映異構體或藥物可接受的鹽，其在具有組蛋白脫乙酰酶抑制劑TSA的結腸癌細胞中顯示出至少約 40%的細胞凋亡誘導。
12.如權利要求1至11中任一權利要求所述的化合物，或其對映異構體、非對映異構體或藥物可接受的鹽，其能夠抑制多梳抑制復合物2 (PRC》蛋白的功能。
13.權利要求1至12中任一權利要求所述的化合物，或其對映異構體、非對映異構體或藥物可接受的鹽在治療中的用途。
14.結構I的化合物，或其對映異構體、非對映異構體或藥物可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，
15.如權利要求14所述的用途，其中所述化合物為芒霉素、3-脫氮芒霉素鹽酸鹽、(1S， 2R，5R) -5- (6-氨基-9Η-嘌呤-9-基)_3_ (甲氧基甲基)環(huán)戊_3_烯-1，2- 二醇鹽酸鹽、 (1S，2R，5R) -5- (6-氨基-9Η-嘌呤-9-基)_3_ (氟代甲基)環(huán)戊_3_烯-1，2- 二醇鹽酸鹽或(1札25，31 )-3-(6-氨基-9!1-嘌呤-9-基)環(huán)戊烷 _1，2_ 二醇、(1R，2S，3R)-3-(4-氨基-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)環(huán)戊烷-1，2-二醇、(lR，2S，3R)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1，2_環(huán)戊二醇鹽酸鹽、2，，3，-0-異亞丙基-3-脫氮瓶菌素A或(1S，2R， 5R) -5- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-甲基環(huán)戊_3_烯-1，2- 二醇鹽酸鹽，或其對映異構體或非對映異構體，或任一這些的鹽(例如，藥物可接受的鹽)。
16.權利要求14定義的結構I的化合物，或其對映異構體、非對映異構體或藥物可接受的鹽在治療癌癥中的用途。
17.如權利要求16所述的用途，其中所述化合物為芒霉素、3-脫氮芒霉素鹽酸鹽、(1S， 2R，5R) -5- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)_3_ (甲氧基甲基)環(huán)戊_3_烯-1，2- 二醇鹽酸鹽、 (1S，2R，5R) -5- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)_3_ (氟代甲基)環(huán)戊_3_烯-1，2- 二醇鹽酸鹽或(1札25，31 )-3-(6-氨基-9!1-嘌呤-9-基)環(huán)戊烷 _1，2_ 二醇、(1R，2S，3R)-3-(4-氨基-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)環(huán)戊烷-1，2-二醇、(lR，2S，3R)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1，2_環(huán)戊二醇鹽酸鹽、2，，3，-0-異亞丙基-3-脫氮瓶菌素A或(1S，2R，5R) -5- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-甲基環(huán)戊_3_烯-1，2- 二醇鹽酸鹽，或其對映異構體或非對映異構體，或任一這些的鹽(例如，藥物可接受的鹽)。
18.藥物組合物，其包含權利要求1至12中任一權利要求所述的化合物，或其對映異構體、非對映異構體或藥物可接受的鹽，以及一種或多種藥物可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或佐劑。
19.治療癌癥的方法，其包括給予有需要的患者臨床有效量的權利要求14定義的結構 I的化合物或其對映異構體、非對映異構體或藥物可接受的鹽，或包含權利要求14定義的結構I的化合物或其對映異構體、非對映異構體或藥物可接受的鹽以及一種或多種藥物可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或佐劑的臨床有效量的藥物組合物。
20.如權利要求19所述的方法，其中所述化合物為芒霉素、3-脫氮芒霉素鹽酸鹽、(1S， 2R，5R) -5- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)_3_ (甲氧基甲基)環(huán)戊_3_烯-1，2- 二醇鹽酸鹽、 (1S，2R，5R) -5- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)_3_ (氟代甲基)環(huán)戊_3_烯-1，2- 二醇鹽酸鹽或(1札25，31 )-3-(6-氨基-9!1-嘌呤-9-基)環(huán)戊烷 _1，2_ 二醇、(1R，2S，3R)-3-(4-氨基-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)環(huán)戊烷-1，2-二醇、(lR，2S，3R)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1，2_環(huán)戊二醇鹽酸鹽、2，，3，-0-異亞丙基-3-脫氮瓶菌素A或(1S，2R， 5R) -5- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-甲基環(huán)戊_3_烯-1，2- 二醇鹽酸鹽，或其對映異構體或非對映異構體，或任一這些的鹽(例如，藥物可接受的鹽)。
全文摘要
本發(fā)明描述了為抑制多梳抑制復合物2(PRC2)蛋白功能而設計的基于3-脫氮瓶菌素A(DZNep)核心結構的一系列化合物。
文檔編號C07D495/04GK102369204SQ200980138201
公開日2012年3月7日 申請日期2009年9月25日 優(yōu)先權日2008年9月26日
發(fā)明者于強, 楊海燕, 蔡麗玲, 譚國偉, 阮遵明 申請人:新加坡科技研究局