用于眼部疾病和病癥的組合物和治療的制作方法【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明涉及用于治療眼部疾病和病癥的組合物和方法。更具體地，本發(fā)明提供了包含孕酮的組合物以及治療眼表疾病和病癥的方法，所述方法包括表面施加所述組合物。【
背景技術(shù)：
】[0002]淚液保護眼睛免受多種外部刺激。據(jù)估計，超過30%的人患有一些類型的眼表疾病或病癥，許多被分類為患有干眼綜合征（dryeyesyndrome,DES)或干燥性角膜結(jié)膜炎（keratoconjunctivitissicca,KCS)。DES是指這樣的眼部痛苦，其特征在于眼部的干燥感，經(jīng)常伴有沙粒感（grittiness)、流淚、灼熱、視力模糊或異物感。如果不進行治療，則干眼癥可導致更嚴重的問題，例如慢性干眼綜合征、眼表炎癥和上皮細胞損傷，或者甚至失明。通常接受的是，干眼由眼睛表面淚液的質(zhì)或量的異常（如眼淚失衡）造成，其可導致適當潤滑喪失和不適。這些異常的原因可以是潛在的醫(yī)學病癥，例如舍格倫綜合征(SjSgrei^Ssyndrome)、維生素缺乏癥如維生素A、類風濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、眼部紅斑狼瘡(ocularrosacea)或者其他非特異性自身免疫病或炎性疾病。另一些原因包括眼部的細菌感染、屈光手術(shù)后破壞、變態(tài)反應、佩戴隱形眼鏡、眼瞼或眨眼解剖結(jié)構(gòu)異常、神經(jīng)損傷以及某些藥物的副作用。[0003]淚液膜由三個層組成：外脂質(zhì)層、中間水層和內(nèi)粘液層。脂質(zhì)層由內(nèi)襯于眼瞼內(nèi)邊緣的超過20個瞼板腺流出的油狀物組成。脂質(zhì)層與空氣相接觸并起抑制淚液蒸發(fā)的作用。中間層是水層并且由位于眼眶內(nèi)眼球的上外部分上方的淚腺產(chǎn)生。水層包含離子和大分子如蛋白質(zhì)。粘液層在水層與眼上皮細胞之間并且由位于結(jié)膜下空間中的杯狀細胞形成。粘膜層的主要功能是幫助穩(wěn)定淚液膜。[0004]水性淚液由淚腺和結(jié)膜產(chǎn)生，并且停留在眼睛中的那些可蒸發(fā)或通過淚小管流入鼻中。淚液產(chǎn)生降低或淚液消除提高經(jīng)常會導致干眼癥。此外，脂質(zhì)層和粘液層在水性淚液的動力學中發(fā)揮重要作用。例如，脂質(zhì)層的不完整性可使淚液蒸發(fā)速率提高，并且粘液產(chǎn)生不足可使淚液膜不穩(wěn)定并導致淚液膜破壞。[0005]干眼綜合征具有多個原因，通常與淚液膜的一個或更多個層缺陷有關(guān)。除了上述的潛在疾病之外，留體激素水平的變化也參與造成干眼綜合征。例如，在絕經(jīng)女性中干眼癥與雌激素、孕酮和睪酮水平下降相關(guān)。此外，正在進行對例如激素依賴性前列腺癌之病癥的抗雄激素治療的男性經(jīng)?；加懈裳郯Y（Krenzer等，（2000)JClinEndocrin&Metab，85(12):4874-82)。對人和嚙齒動物二者的眼部腺體組織進行的多個研究表明多個眼組織(包括淚腺、淚腺腺泡上皮細胞和瞼板腺）中存在雌激素、孕酮和雄激素受體mRNA和蛋白質(zhì)。如美國專利No.6,659,985及美國專利申請公開2008/0132475和2010/0016264所述，包括將睪酮、雌激素和/或孕酮直接施加于眼部或者靠近眼部的表面治療已在改善干眼癥癥狀方面顯示出一些效力。然而，在眼睛中或眼睛附近表面施用這些組合物可造成眼睛中進一步的刺激、灼熱或刺痛，并且這些治療方法中使用的激素濃度足夠高，以使全身激素暴露可能成為問題。[0006]水性淚液缺乏癥（aqueousteardeficiency,ATD)是干眼癥最常見的原因并且是因為淚腺的淚液產(chǎn)生不足。淚腺的水性分泌一般受三叉神經(jīng)的V1神經(jīng)的眼部分支控制。該神經(jīng)纖維網(wǎng)絡因反射性應答（如外來物進入眼睛）和情緒應答二者而直接和間接地控制淚腺中的淚液形成。在結(jié)構(gòu)上，這些神經(jīng)纖維鄰近皮膚表面，例如，在前額、顳部和眉毛正下方區(qū)域中。[0007]發(fā)明概述[0008]本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，以低劑量表面施加于眼瞼部分外側(cè)的面部區(qū)域的孕酮改善眼表疾病或病癥（包括干眼癥）的癥狀。[0009]在一個方面中，本發(fā)明提供了一種用于在患者中治療眼表疾病或病癥的方法，其包括向有此需要的患者表面施用包含有效量的孕酮和一種或更多種可藥用賦形劑的藥物組合物，其中所述組合物施加于眼瞼部外側(cè)的面部的一個或更多個區(qū)域。[0010]在另一個方面中，本發(fā)明提供了用于表面施用的藥物組合物，其包含治療有效量的孕酮和一種或更多種可藥用賦形劑，其中所述組合物適于施加于患者眼瞼部外側(cè)的面部區(qū)域。[0011]發(fā)明詳述[0012]本發(fā)明提供了用于治療眼表疾病或病癥的方法以及包含有效量的孕酮和一種或更多種可藥用載體或賦形劑的表面藥物組合物。雖然存在多種包含孕酮的表面組合物，但是仍高度期望具有有利性質(zhì)的組合物，所述有利性質(zhì)例如增強的孕酮向皮膚中的滲透、受限的孕酮全身性暴露、以及良好的穩(wěn)定性和/或提高的患者接受度。因此，本發(fā)明的一般目的是提供具有這些期望性質(zhì)的組合物，并且這些目的通過提供如本文中所限定的組合物來實現(xiàn)。[0013]除天然孕酮之外，已開發(fā)了許多模擬孕酮的合成激素。本文所使用的術(shù)語"孕激素"是指天然或合成的孕酮，模擬孕酮的合成激素如黃體酮、醋酸甲羥孕酮（甲羥松）、炔諾酮（norethindrone或norethisterone)、醋酸塊諾酮、醋酸甲地孕酮、17_a_己酸輕孕酮或炔諾孕酮，或者其衍生物或前藥。在本發(fā)明的某些實施方案中，優(yōu)選天然孕酮。在本發(fā)明的另一些實施方案中，優(yōu)選模擬孕酮的合成激素。天然孕酮可來自多種來源并且呈現(xiàn)多種形成。天然孕酮的商業(yè)來源包括大豆、野山藥（wildyam)和其他基于植物的來源。美國藥典認為天然孕酮有三種形式，即USP微?；型╬rogesteroneUSPmicronized)、USP可潤濕性微晶孕酮（progesteroneUSPwettablemicrocrystalline)和USP研磨孕酮（progesteroneUSPmilled)。在一個實施方案中，孕酮來自野山藥。在另一個實施方案中，孕酮是可潤濕性微晶。在一個優(yōu)選實施方案中，孕酮是來自野山藥的USP可潤濕性晶體孕酮。[0014]本發(fā)明的組合物包含一種或更多種適用于表面藥物制劑的可藥用載體或賦形劑。這樣的賦形劑可有助于處理孕酮或?qū)⑵溥f送至施加部位，并且合適的制劑可取決于期望的施加過程。以下提供了非限制性的示例性制劑。[0015]可用于本發(fā)明的表面制劑可制備成多種產(chǎn)品類型或形式。其包括液體、洗劑、乳膏、凝膠、棒狀物、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、摩絲、化妝品和膜。這些產(chǎn)品類型可包括一種或更多種載體系統(tǒng)，例如溶液、乳液、混懸液、凝膠、固體，或者甚至是脂質(zhì)體或其他微球。用于配制表面產(chǎn)品類型的技術(shù)是本領(lǐng)域中公知的?？蓪λx制劑進行選擇以增強孕酮的遞送并提供其他期望的特征如潤膚作用（emollience)或顏色?？捎糜诒景l(fā)明的另一些制劑可設(shè)計為經(jīng)皮裝置（貼劑）。[0016]經(jīng)皮貼劑可以是任何合適的貼劑結(jié)構(gòu)，包括單層或多層粘合劑包藥型(drug-in-adhesive)貼劑、基質(zhì)貼劑、C庫貼劑或蒸汽貼劑。這些貼劑結(jié)構(gòu)的構(gòu)建是本領(lǐng)域中公知的，并且包括通常包含治療有效組分或藥物、一種或更多種粘合劑、一種或更多種膜、襯背以及通常在使用前移除的保護襯里的貼劑。在本發(fā)明的一種方法中，可將經(jīng)皮貼劑放置于眼瞼部外側(cè)的面部的一個或更多個區(qū)域的皮膚表面上。該貼劑可每天施加，或者以更長間隔如每兩天一次、每周一次或每月一次施加。[0017]洗劑是施加于皮膚表面并且傾向于是液體或半液體的制劑。洗劑可用水性基質(zhì)或油性基質(zhì)配制并且一般還包含一種或更多種乳化劑、穩(wěn)定劑、助懸劑、增溶劑、增稠劑、防腐劑或著色劑。[0018]含孕酮乳膏的粘性通常比洗液大并且可以是半固體乳劑，如水包油或油包水型。乳膏基質(zhì)一般包含一種或更多種油、乳化劑和水性組分。許多油都適合于乳膏制劑并且可包括動物油或植物油、蠟和脂肪酸或醇、其酰胺和酯。水性組分除水之外還可包含諸如醇、多元醇、濕潤劑、增粘劑和防腐劑的組分。乳化劑通常包括非離子型、陰離子型、陽離子型或兩性表面活性劑。[0019]凝膠制劑也可適用于本發(fā)明。凝膠一般是粘性的半固體系統(tǒng)，其包含相對均勻地分散在載體液體中的一種或更多種類型的大分子。這樣的載體液體可以是水性的，但是也可包含溶劑或潛溶劑或者其他可藥用賦形劑。[0020]適用于本發(fā)明的軟膏劑是均勻的粘性半固體制劑，最常見的是具有高粘度的多脂稠油（油80%-水20%)。軟膏劑一般被用作潤膚劑或者用于將活性成分施加于期望一定阻塞程度的皮膚。軟膏劑的基質(zhì)可以是礦脂（petrolatum)，石蠟，微晶蠟，地蠟(ceresine)，吸收基質(zhì)如羊毛脂或蜂錯，水溶性基質(zhì)，乳化錯，西曲溴銨（cetrimide)，或者植物油如橄欖油、椰子油、芝麻油、杏仁油或花生油。[0021]在約25°C的環(huán)境室溫下為固體棒或軟固體的制劑可適用于本發(fā)明。棒形式是固體形式的一個實例，并且軟固體是實際上可以是或可以不是固體的增稠形式。棒形式與軟固體的不同可在于，在棒中，所配制產(chǎn)品可在包裝外長時間保持其形狀，產(chǎn)品不顯著喪失其形狀（允許因蒸發(fā)產(chǎn)生的一些收縮）。可使用對膠凝劑或增稠劑的量進行調(diào)整以形成軟固體或棒。[0022]軟固體可適當?shù)匕b在具有棒外觀但是通過包裝上表面的開口（例如，狹縫或孔）分配的容器中。軟固體產(chǎn)品也被稱為軟棒或"smooth-on"，并且在下文中統(tǒng)稱為"軟固體"。參照美國專利No.5,102,656、美國專利NO.5,069,897和美國專利No.4,937,069,并且這些專利通過引用以其教導軟固體的程度引入本文。[0023]本發(fā)明的多種制劑可包含可藥用賦形劑以改變或增強組合物的性質(zhì)，如粘度、氣味、質(zhì)地、PH和著色，或者可增強活性成分的性質(zhì)，如天然孕酮的溶解度或吸收。[0024]可用于本發(fā)明的藥物賦形劑包括粘度增強劑，例如纖維素或基于聚乙烯的聚合物，包括羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、透明質(zhì)酸、卡波姆、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。其他可用的賦形劑可包括質(zhì)地增強組分和溶劑或潛溶劑，如甘油、丙二醇和其他醇如異丙醇或乙醇。[0025]本發(fā)明的組合物還當前第1頁1 2