曲前列環(huán)素的固體形式的制作方法
【專利說明】
[oow] 相關(guān)申請(qǐng) 本申請(qǐng)要求2013年3月14日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/781，303號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其全 文W引用的方式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本申請(qǐng)大體設(shè)及前列環(huán)素衍生物的固體形式，并且特別地，設(shè)及曲前列環(huán)素 (tr巧rOStini1)的固體形式及其制備和使用方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 一個(gè)實(shí)施方式是結(jié)晶曲前列環(huán)素一水合物晶型A，如在1. 54059A的波長(zhǎng)下使用 化-Ka福射在衍射儀上確定的，其X-射線粉末衍射圖包含在11. 6、16. 2和20. 0。2 0 ± 0.2D20的峰，并且除了殘留溶劑之外具有至少90%的純度。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述 衍射圖進(jìn)一步包含在5. 2、21. 7和27. 7。20+ 0.2。20的峰。在另一個(gè)實(shí)施方式中， 所述衍射圖基本上是如在圖2中示出的。
[0004] 另一個(gè)實(shí)施方式是結(jié)晶曲前列環(huán)素一水合物晶型B，其特征在于，如在1. 54184A 的波長(zhǎng)下使用化-Ka福射在衍射儀上確定的，其X-射線粉末衍射圖包含在5. 9、12. 1和 24.4。20+ 0.2。20的峰，并且除了殘留溶劑之外具有至少90%的純度。在另一個(gè)實(shí) 施方式中，所述衍射圖包含在10. 7、20. 6和22. 3。20+ 0.2。20的峰。在另一個(gè)實(shí) 施方式中，所述衍射圖基本上是如在圖9中示出的。 陽0化]另一個(gè)實(shí)施方式是制備結(jié)晶曲前列環(huán)素一水合物晶型A的方法，所述方法包含： 攬拌非質(zhì)子性有機(jī)溶劑和水中的無水或濕的曲前列環(huán)素，然后在約15°C至約35°C的溫 度下通過空氣干燥固體W去除溶劑，直至沒有額外的溶劑蒸發(fā)。
[0006] 另一個(gè)實(shí)施方式是制備結(jié)晶曲前列環(huán)素一水合物晶型B的方法，所述方法包含： 攬拌質(zhì)子性有機(jī)溶劑和水中的無水或濕的曲前列環(huán)素，然后在約15°C至約35°C的溫度 下通過空氣干燥固體W去除溶劑，直至沒有額外的溶劑蒸發(fā)。
[0007] 一個(gè)實(shí)施方式是一種組合物，其實(shí)質(zhì)上包含曲前列環(huán)素一水合物晶型A或曲前列 環(huán)素一水合物晶型B的一種晶型。
[000引在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種治療醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包含：向有此需 要的對(duì)象施用藥物制劑，所述藥物制劑包含治療有效量的曲前列環(huán)素一水合物晶型A或曲 前列環(huán)素一水合物晶型B。
[0009] 在一個(gè)實(shí)施方式中，進(jìn)一步提供了使用曲前列環(huán)素一水合物晶型A或BW治療 醫(yī)學(xué)病癥的方法，其包含本領(lǐng)域已知來使用曲前列環(huán)素的方法，例如在W下文獻(xiàn)中描述 的：/的皆o/fAe你fyre，2001，26(4)，364-374、美國(guó)專利號(hào) 5, 153, 222; 5,234,953; 6, 521，212; 6, 756, 033; 6, 803, 386; 7, 199, 157; 6, 054, 486; 7, 417, 070; 7, 384, 978; 7,879,909; 8,563,614; 8,252,839; 8,536,363; 8,410,169; 8,232,316; 8,609,728; 8, 350, 079; 8, ：349, 892; 7, 999, 007; 8, 658, 694; 8, 653137 ;美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào) 2005/016511I; 2009/0036465; 2008/0200449; 2010-0076083; 2012-0216801 ; 2008/0280986; 2009-0124697; 2013-0261 187〇
【附圖說明】
[0010] 圖I是來自曲前列環(huán)素的固體形式屏幕的獨(dú)特的結(jié)晶XRPD圖案的XRPD圖案之間 的比較。 W11] 圖2是曲前列環(huán)素一水合物晶型A的X射線粉末衍射圖案。
[0012] 圖3是曲前列環(huán)素一水合物晶型A的差示掃描量熱法圖譜。
[0013] 圖4是曲前列環(huán)素一水合物晶型A的熱重圖譜。
[0014] 圖5是曲前列環(huán)素一水合物晶型A的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附/解吸等溫線。
[0015] 圖6是曲前列環(huán)素一水合物晶型A的紅外光譜。
[0016] 圖7是曲前列環(huán)素一水合物晶型A的拉曼光譜。
[0017] 圖8是曲前列環(huán)素一水合物晶型A的固態(tài)"C交叉極化魔角自旋核磁共振光譜。 [001引圖9是曲前列環(huán)素一水合物晶型B的X射線粉末衍射圖案。
[0019] 圖10是曲前列環(huán)素一水合物晶型B的差示掃描量熱法圖譜。
[0020] 圖11是曲前列環(huán)素一水合物晶型B的熱重圖譜。
[0021] 圖12是曲前列環(huán)素一水合物晶型B的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附/解吸等溫線。
[0022] 圖13是曲前列環(huán)素一水合物晶型B的紅外光譜。
[0023] 圖14是曲前列環(huán)素一水合物晶型B的拉曼光譜。
[0024] 圖15是曲前列環(huán)素一水合物晶型B的固態(tài)"C交叉極化魔角自旋核磁共振光譜。 陽0巧]圖16是曲前列環(huán)素晶型C的X射線粉末衍射圖案。
[0026] 圖17是曲前列環(huán)素晶型C的差示掃描量熱法圖譜。
[0027] 圖18是曲前列環(huán)素一水合物晶型A的ORTEP繪圖。原子由50%概率的各向異性 熱楠圓表示。
[0028] 圖19是晶軸a下看的曲前列環(huán)素一水合物晶型A的堆積圖。
[0029] 圖20是晶軸b下看的曲前列環(huán)素一水合物晶型A的堆積圖。
[0030] 圖21是晶軸C下看的曲前列環(huán)素一水合物晶型A的堆積圖。
[0031] 圖22是b軸下的曲前列環(huán)素一水合物晶型A中的氨鍵結(jié)合的通道。
[0032] 圖23是沿曲前列環(huán)素一水合物晶型A中的軸的氨鍵結(jié)合。
[0033] 圖24是曲前列環(huán)素一水合物晶型A的ORTEP繪圖。原子由50%概率的各向異性 熱楠圓表不。
[0034] 圖25是晶軸a下看的曲前列環(huán)素一水合物晶型B的堆積圖。
[0035] 圖26是晶軸b下看的曲前列環(huán)素一水合物晶型B的堆積圖。
[0036] 圖27是晶軸C下看的曲前列環(huán)素一水合物晶型B的堆積圖。
[0037] 圖28是曲前列環(huán)素一水合物晶型B的b軸下的氨鍵結(jié)合的螺旋。
[0038] 圖29是通過曲前列環(huán)素一水合物晶型B的分子之間的氨鍵結(jié)合的沿b軸不重復(fù) 的氨鍵結(jié)合四聚體。
[0039] 圖30是兩個(gè)由曲前列環(huán)素分子形成的氨鍵結(jié)合圖案的比較。為了清楚起見沒有 示出水。在左邊示出了閉合的四聚體，在右邊示出了開放的四聚體。 W40] 圖31是中間相曲前列環(huán)素的X射線粉末衍射圖案。
[0041]圖32是中間相曲前列環(huán)素的X射線粉末衍射圖案。 陽0創(chuàng)詳細(xì)說明 除非另有指明，否則"一"或"一個(gè)"表示"一個(gè)或多個(gè)"。
[0043] 前列環(huán)素衍生物是有用的藥物化合物，其具有例如抑制血小板聚集、減少胃液分 泌、抑制病變和擴(kuò)張支氣管的活性。
[0044] 曲前列環(huán)素是Remodulin?、Tyvaso?和Orenitram?中的活性成分，其在美國(guó) 專利4, 306, 075中首次被描述。制備曲前列環(huán)素和其他前列環(huán)素衍生物的方法例如在 Moriarty,etalin乂 0巧?.紐eva2004, 69, 1890-1902,化峭(Ae巧/fure, 2001, 26(4)，364-374、美國(guó)專利號(hào) 6, 441，245，6, 528, 688，6, 700, 025，6, 809, 223，6,756， 117 訊 461，393 訊 481，782 訊 242, 305 訊 497, 393 ;美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?2012-0190888 和 2012-0197041;PCT公開號(hào)W02012/009816 中被描述。 W45] 曲前列環(huán)素的各種應(yīng)用和/或各種晶型例如在美國(guó)專利號(hào)5, 153, 222 ; 5, 234, 953 ；6, 521, 212 ；6, 756, 033 ；6, 803, 386 ；7, 199, 157 ；6, 054, 486 ；7, 417, 070 ； 7, 384, 978 ；7, 879, 909 ；8, 563, 614 ；8, 252, 839 ；8, 536, 363 ；8, 410, 169 ；8, 232, 316 ； 8, 609, 728 訊 350, 079 訊 349, 892 ;7, 999, 007 訊 658, 694 訊 653137 ;美國(guó)專利申請(qǐng)[0046] 總的來說，從醫(yī)學(xué)角度來看，曲前列環(huán)素具有重要作用。因此，需要曲前列環(huán)素的 穩(wěn)定形式，其在例如儲(chǔ)存、運(yùn)輸、搬運(yùn)和配制中顯示出優(yōu)勢(shì)。
[0047] 本發(fā)明設(shè)及曲前列環(huán)素的新形式，其包含曲前列環(huán)素一水合物和無水曲前列環(huán)素 的新形式。
[0048] 曲前列環(huán)素是Remo化lin?的活性成分，它已經(jīng)被美國(guó)抑A批準(zhǔn)用于治療具有YHA 等級(jí)II、III和IV癥狀的患者中的肺動(dòng)脈高壓（PAH)，從而使用皮下或靜脈內(nèi)給藥減輕與運(yùn) 動(dòng)相關(guān)的癥狀。曲前列環(huán)素也是Tyvaso?吸入溶液和化enitram?緩釋片劑中的活性成分。 W例曲前列環(huán)素的化學(xué)名是2-((化2R，3aS，9aS) -2-徑基-1- ((S) -3-徑基辛 基）-2,3, 3曰，4, 9, 9a-六氨-IH-環(huán)戊比]糞-5-氧基）乙酸，它具有W下結(jié)構(gòu)：
[0050] W前例如在乂 0巧.紐e曲.2004，69，1890-1902中已經(jīng)描述了曲前列環(huán)素的無 水形式。無水形式在室溫下是不穩(wěn)定的。穩(wěn)定性測(cè)試顯示，無水曲前列環(huán)素在25DC下 不穩(wěn)定，并且在靜置后形成二聚體。在更高的溫度下可W形成更大量的二聚體。但是，二聚 體生成在5DC下是可W忽略不計(jì)的。因此，無水曲前列環(huán)素必須被冷藏W用于儲(chǔ)存和運(yùn) 輸。W往，無水曲前列環(huán)素必須被用冰袋冷藏和運(yùn)輸W維持低溫（2°C-8°C)。
[0051] 曲前列環(huán)素的一水合物W前已經(jīng)在例如美國(guó)專利號(hào)8, 350, 079中描述，其全文W 引用的形式并入本文中。曲前列環(huán)素的一水合物在W前已經(jīng)被描述；但是，本文公開的曲前 列環(huán)素一水合物和無水曲前列環(huán)素的多晶型沒有被描述。
[0052] 曲前列環(huán)素的固體形式 如上所述，本發(fā)明提供晶型A、B和晶型C的曲前列環(huán)素的固體結(jié)晶形式。發(fā)明人意外 地發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有技術(shù)化合物相比，晶型A更容易過濾并且更容易分離。晶型C可W在降低的 壓力和低于42DC的溫度下在干燥晶型A或晶型B時(shí)形成。
[0053] 結(jié)晶曲前列環(huán)素一水合物晶型A的特征在于，如在1.54059A的波長(zhǎng)下使用 化-Ka福射在衍射儀上確定的，其X-射線粉末衍射圖包含在11. 6、16. 2和20. 0。2 0 ± 0. 2。2 0的峰。所述衍射圖包含在5. 2、21. 7和27. 7。2 0 ± 0. 2。2 0的另外的峰。 晶型A還可W被表1中的一個(gè)或多個(gè)峰表征。晶型A還可W被基本上在圖2中所示的其完 整的X-射線粉末衍射圖表征。
[0054] 在一些實(shí)施方式中，晶型A的特征在于，其差示掃描量熱（DSC)曲線包含在約78. 3 DC的次要吸熱和在約126. 3DC的主要吸熱。晶型A還可W被其基本上在圖3中所示的 完整的DSC曲線表征。 陽化5] 在一個(gè)實(shí)施方式中，晶型A被制備得基本上不含結(jié)晶曲前列環(huán)素的任何其他形 式。在另一個(gè)實(shí)施方式中，晶型A除了殘留溶劑之外具有至少90%、95%、98%、99%或99.9%的 純度。純度可化圍過本領(lǐng)域已知的方法(例如NMR積分）確定。它還可W通過XRPD中對(duì)應(yīng) 于結(jié)晶曲前列環(huán)素的其他形式的峰的缺失或下降來確定。在一個(gè)