專利名稱：可口服給藥的前列環(huán)素衍生物在制備用于治療骨髓水腫相關疾病的藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種權(quán)利要求所述的主題，即可口服給藥的前列環(huán)素衍生物在制備治療骨髓水腫相關疾病的藥物中的應用。
背景技術：
對于骨壞死和最近發(fā)現(xiàn)對于膝蓋骨關節(jié)炎而言，認為在骨髓水腫和疼痛之間存在著聯(lián)系(Felson等，Ann Intern Med，2001，134(7)541-593)。
骨壞死(同義詞無菌性壞死，無血管形成性壞死，缺血性壞死)是一種常見的疾病，其中疼痛是主要癥狀。約三分之二的患者在靜止狀態(tài)都出現(xiàn)疼痛。骨壞死通常被描述為短暫的過程。在自發(fā)過程中多數(shù)6-12個月后可以痊愈。但是在此期間患者要忍受極大的疼痛，而且不是一般的疼痛治療可以奏效的。從早期骨壞死發(fā)展到最終階段具有明顯的骨髓水腫的發(fā)生率尚不清楚。骨壞死是造成每年進行的關節(jié)置換手術10％以上的直接原因。
膝蓋的骨關節(jié)炎也是一種常見的疾病，約11-15％的65歲以上老年人患有此病，且是老年人行動障礙的最主要原因。身體功能受限制和看醫(yī)生的主要原因是膝蓋疼。骨關節(jié)炎被定義為起初為始于成年人的軟骨退化的非炎癥性關節(jié)破壞，之后影響普通關節(jié)結(jié)構(gòu)并發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的關節(jié)破壞。整個過程通常是漸進的，但臨床的敏度呈階段性變化。在最終階段則不得不進行膝蓋關節(jié)置換。
最常見的骨壞死和骨關節(jié)炎發(fā)生在髖和膝關節(jié)，但也發(fā)生在肩、腕和踝關節(jié)。
治療骨壞死時，外科骨髓水腫減壓術(打孔)的缺點是必須住院和通過手術來去除痛苦，而現(xiàn)實的對骨關節(jié)炎的治療只能對疼痛癥狀進行處理，其效力遠遠不夠，通常包括持續(xù)服用止痛藥和/或消炎藥，并配合進行理療和減肥以及可任選地進行關節(jié)內(nèi)注射麻醉藥、類皮質(zhì)激素或“軟骨形成/代替”物質(zhì)。還進行X光照射和針灸。關節(jié)病的治療目前也僅僅限于對癥狀進行治療。
由于僅僅限于對癥狀進行處理，不但對于骨壞死而且對于骨關節(jié)炎已確立的治療都是不能令人滿意的。特別是疼痛機制的持續(xù)存在要求長期治療，這會帶來額外的風險和花費。因此，迫切需要有一種從根本上治療疼痛而能長期解除疼痛的治療方法，特別是對于骨關節(jié)炎。
已知通過用Ilomedin(伊洛前列素(Iloprost)-氨丁三醇)進行五天靜脈輸注治療能夠減輕骨壞死的痛苦(Aigner等，J Bone Joint Surg，2001，83(6)855-858)。骨髓水腫緩解隨即導致的短期止痛并不能免除醫(yī)生長期進行密切控制，原因是所達到的止痛掩蓋了逐步進入骨骼壞死階段的可能性。所以，除了止痛以外，以獲得或再造健康骨組織為目標的壞死損傷治療是所希望的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是開發(fā)一種治療骨髓水腫相關疾病、特別是骨壞死和骨關節(jié)炎的方法，該方法不僅僅限于治療表面癥狀，也就是說消除疼痛，另外還可以再造骨骼結(jié)構(gòu)的完整性；此外，還提供一種藥物，該藥物可由患者在沒有醫(yī)生支持的情況下長期服用。
現(xiàn)已出乎預料地發(fā)現(xiàn)，可口服給藥的前列環(huán)素衍生物特別是通式I所示前列環(huán)素衍生物的環(huán)糊精包合物，和其所有光學活性形式、外消旋物、非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、包合物以及當R1表示一個氫原子時其與藥物學可接受的堿形成的鹽可以完成該任務
(I)式中R1表示氫原子或者C1-C10烷基，A表示-CH2-CH2-基團、反式-CH＝CH-基團或者-C≡C-基團，W表示游離的羥基亞甲基或經(jīng)官能修飾以生成羥基的羥基亞甲基，其中羥基在α-或β-位，X、Y相互獨立地表示-CH2-基團或者氧原子，Z表示氫原子或者氰基，D表示直鏈或支鏈的飽和C1-C5亞烷基，E表示-C≡C-基團或者一個直連鍵，R2表示直鏈或支鏈的飽和C1-C7烷基，R3表示游離或經(jīng)官能修飾的羥基。
用伊洛前列素β-環(huán)糊精包合物(口服伊洛前列素)對骨髓水腫疼痛的患者治療28天，不但減輕了骨髓水腫，而且再造了結(jié)構(gòu)的完整性，也就是說治愈了壞死區(qū)域和損傷。甚至治療結(jié)束2個月后還可觀察到疼痛減輕和關節(jié)的改善。因此，用可口服給藥的前列環(huán)素衍生物特別是通式I的前列環(huán)素衍生物的環(huán)糊精包合物進行治療代表一種新型的治療方法，其不僅抑制癥狀，即緩解疼痛，而且抑制骨壞死和骨關節(jié)炎的病因，并且第一次可以脫離診所進行。
考慮到過去的研究例如在安慰劑對照的腿部嚴重缺血治療的研究中伊洛前列素β-環(huán)糊精包合物沒有顯示任何療效(Eur J Vasc Endovasc Surg.，2000，20(4)358-362)，該結(jié)果越發(fā)出乎預料。所以，用已被核準用于治療嚴重腿部缺血的伊洛前列素-氨丁三醇進行靜脈內(nèi)治療的有效性未能得以重現(xiàn)。
因此，并不是在所有情況下基于對伊洛前列素-氨丁三醇靜脈內(nèi)治療的認識都能預見到伊洛前列素β-環(huán)糊精包合物有利的療效。
作為烷基R1可以考慮1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。
烷基R1也可以被取代。取代基例如可以是氟、氯或溴原子、苯基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基、乙氧基。
優(yōu)選1-4個碳原子的烷基作為烷基R1。
烷基R2是直鏈或支鏈的，例如可參考對應于R1所述基團的鏈長，且烷基R2具有1-7個碳原子，優(yōu)選1-3個碳原子，特別優(yōu)選1-2個碳原子。
R3和W中的羥基可經(jīng)官能修飾，這里指酯化或醚化。這樣得到的醚和/或?；潜绢I域熟練技術人員公知的基團。醚基例如是四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲硅烷基醚如三甲基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基或三苯基甲硅烷基。?；缈梢允且阴；?、丙酰基、丁?；虮郊柞；?。
X優(yōu)選表示為CH2-。
Z優(yōu)選表示氫原子。
作為亞烷基D可以考慮1-5個碳原子的直鏈或支鏈飽和的亞烷基。例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、1-甲基亞乙基、亞丁基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基、亞戊基、1-甲基亞丁基、1-乙基亞乙基。優(yōu)選具有3個碳原子的支鏈亞烷基。
當R1表示氫原子時，式I的化合物可以生理學可接受堿的鹽的形式存在。無機和有機堿都適用于成鹽。例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀、堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣、或氨，以及胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、嗎啉、三-(羥甲基)甲基胺。
本發(fā)明意義上的可口服給藥指前列環(huán)素衍生物可以適合的劑型用于口服給藥。
另外，特別適合的是α-或β-環(huán)糊精包合物或其羥化的形式。
對于治療骨髓水腫相關疾病、特別是治療骨壞死和骨關節(jié)炎特別適合的是下列公知的用于口服劑型的通式I的前列環(huán)素衍生物西卡前列素(Cicaprost)(5-{(E)-(1S，5S，6S，7R)-7-羥基-6-[(3S，4S)-3-羥基-4-甲基-1，6-壬二炔基]-雙環(huán)[3.3.0]-辛-3-亞基}-3-氧雜戊酸)、依前列醇(Epoprostenol)((5Z，9α，13E，15S)-6，9-環(huán)氧-11，15-二羥基-前列腺-5，13-二烯-1-酸)、貝前列素(Beraprost)(EP0084856)、西前列烯(Ciprostene)、他前列烯(Taprostene)、那前列烯(Naxaprostene)、CS 570、SC-39902、FCE-22509、OP41483和RS 93427。
特別適合的是伊洛前列素的β-環(huán)糊精包合物，(5-{(1S，5S，6R，7R)-7-羥基-6-[(E)-(3R，4RS)-3-羥基-4-甲基-辛-1-烯-6-吲哚基]-雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-亞基}戊酸)-β-環(huán)糊精包合物。在28天的治療中，出現(xiàn)了患者可以感覺到的顯著的疼痛的好轉(zhuǎn)，且與之相關明顯降低了骨髓水腫并治愈了壞死。
因此，使用伊洛前列素-β-環(huán)糊精包合物來制備治療骨壞死和骨關節(jié)炎的藥物是本發(fā)明一個優(yōu)選的主題。
伊洛前列素是一種前列環(huán)素類似物，其由EP 11591公開，并可以通過所公開的方法制備。伊洛前列素的系統(tǒng)命名法名稱是(5-{(1S，5S，6R，7R)-7-羥基-6-[(E)-(3R，4RS)-3-羥基-4-甲基-辛-1-烯-6-吲哚基]-雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-亞基}戊酸)。
伊洛前列素-β環(huán)糊精包合物由EP 259468公開，并可以通過其所公開的方法制備。
由EP 1016408可知，Prostanoids是C-C化學因子生產(chǎn)的抑制劑。按照如今的了解，其公開的機理與骨髓水腫并不相關。
與治療骨壞死和骨關節(jié)炎傳統(tǒng)的方法相比，避免費用昂貴的住院治療、削減外科手術介入(打孔，特別是對于骨壞死)、降低植入人工關節(jié)的必要性、避免治療傳統(tǒng)止痛藥副作用的成本、降低發(fā)病率、縮短失能時間、改進生活質(zhì)量和減少就診次數(shù)都是意義重大的優(yōu)點。特別地，口服給藥使得以患者在很大程度上可完全脫離醫(yī)生支持而獨立服用的根治藥物進行長期的治療成為可能。
治療骨壞死和骨關節(jié)炎適合的劑量為每天50μg至350μg之間，優(yōu)選每天100μg至300μg之間或每天150μg至350μg之間，其中該劑量可以分成若干單個劑量多次服用。幾周內(nèi)即可治愈骨壞死。


圖1借助于100mm可見模擬評分(端點0＝不疼，100＝不可忍受的疼痛)測量的口服伊洛前列素治療下靜止疼痛的明顯降低。在治療3天后即有相當?shù)奶弁唇档?。在約28天治療后幾乎完全消除疼痛，并在不治療的情況下于此后可持續(xù)2個月。給出的數(shù)據(jù)是平均值±SEM。p-值是相應時刻與初始值的對比，*表示p＜0.05，**表示p＜0.001(ANOVA)。
圖2借助于100mm可見模擬評分(端點0＝不疼，100＝不可忍受的疼痛)測量特定負荷后的靜止疼痛的明顯降低。疼痛降低在治療3天后即相當可觀。在約28天治療后幾乎完全消除疼痛，此后在不治療的情況下可持續(xù)2個月。給出的數(shù)據(jù)是平均值±SEM。p-值是相應時刻與初始值的對比，*表示p＜0.05，**表示p＜0.001(ANOVA)。
圖3按照Larson法確定的(最高分數(shù)100)在治療14天后膝蓋活動性的明顯提高。此改進可不治療而持續(xù)2個月。給出的數(shù)據(jù)是平均值±SEM。p-值是是相應時刻與初始值的對比，*表示p＜0.05，**表示p＜0.001(ANOVA)。
圖4一個在骨壞死初期已擴散的骨髓水腫完全恢復的患者的病例。在口服伊洛前列素治療28天結(jié)束后進行對照MRI試驗。
圖5借助于100mm可見模擬評分(端點0＝不疼，100＝不可忍受的疼痛)測量的口服伊洛前列素治療和Tramadol治療在雙盲試驗中對靜止疼痛同樣突出的緩解作用。在28天治療后幾乎完全消除疼痛，此后在不治療的情況下可持續(xù)2個月。給出的數(shù)據(jù)是平均值±SEM。p-值用于兩者對比證明其等價(Hodges-Lehmann-schtzer和Wilcoxon檢驗)。
圖6借助于100mm可見模擬評分(端點0＝不疼，100＝不可忍受的疼痛)測量的口服伊洛前列素治療和Tramadol治療在雙盲試驗中對運動相關的疼痛同樣突出的緩解作用。在28天治療后實現(xiàn)了疼痛的明顯降低，此后在不治療的情況下可持續(xù)2個月。給出的數(shù)據(jù)是平均值±SEM。p-值用于兩者對比證明其等價(Hodges-Lehmann-schtzer和Wilcoxon檢驗)。
圖7按照Larson法確定的(最高點數(shù)值100)在口服伊洛前列素治療和Tramadol治療雙盲給藥條件下膝蓋活動性分數(shù)同樣明顯的提高。此改進可在不治療情況下持續(xù)2個月。給出的數(shù)據(jù)是平均值±SEM。p-值用于兩者對比證明其等價(Hodges-Lehmann-schtzer和Wilcoxon檢驗)。
圖8口服伊洛前列素可使53％的患者的至少一塊損傷骨的骨髓水腫完全恢復，而Tramadol的僅為19％的患者。該差異是統(tǒng)計學顯著的(p＝0.0336，F(xiàn)ishers精確檢驗)。
具體實施例方式
試驗部分初步研究為研究口服伊洛前列素對骨髓水腫和疼痛的作用，從2001年3月至11月，在1.Orthopdische Abteilung des Orthopdischen Spital Wien-Speising，由Prim.Dr.F.Landsiedl/Dr.N.Aigner對膝蓋骨壞死的19個患者進行了開放式初步研究。
在研究開始之前，所有患者通過口頭和書面形式被告知關于研究的方式、目的和過程后，都簽署了參加試驗研究的知情同意書。
試驗包括符合以下標準的因骨壞死而在靜止狀態(tài)疼痛的兩種性別的患者●年齡在19和60歲之間；●按照特定標準通過MRT確定患有骨髓水腫；●正常的X射線檢查沒有發(fā)現(xiàn)骨關節(jié)炎跡象，且沒有骨骼的軟骨下侵害。
用伊洛前列素膠囊進行治療，膠囊的包裝與鑒定符合有效的GLP規(guī)則。每個膠囊含有50μg的伊洛前列素。
在治療的開始三天中，伊洛前列素的服用劑量是每天3×50μg伊洛前列素，從第四天開始，個別情況可以提高到最大劑量為每天3×100μg伊洛前列素●為了提高治療效果(減輕疼痛)，該劑量既可以通過提高每次的劑量(最高劑量每天3×100μg伊洛前列素)，又可以通過縮短不服藥的間隔(最小間隔2小時，也就是說每天6×50μg伊洛前列素)加以實施。
●在耐受性較差時，可以隨時降低劑量，直到達到最低劑量每天2×50μg伊洛前列素。
治療期為一個月。在試驗開始前，應當停止先前服用的止痛藥。
治療并發(fā)疾病的所有藥物可以常規(guī)的劑量繼續(xù)服用。
治療的臨床效果通過以下參數(shù)確定●由患者基于100mm評分對靜止疼痛和行動疼痛的強度進行評價，其中0表示“不疼”，100表示“不可忍受的疼痛”。負荷定義為上下一段特定臺階。
●以Larson分數(shù)評價膝蓋的功能狀態(tài)。
●以MRT評價骨髓水腫。
作為安全參數(shù)對不希望的事件和副作用進行檢測。伊洛前列素已知的副作用是如頭痛、臉紅、惡心、嘔吐和腹瀉等癥狀。
試驗過程如下所示

1)可以在六周后測試。
用口服伊洛前列素治療骨壞死患者28天后達到了靜止和活動條件下幾乎無疼痛，其中大多數(shù)在本試驗開始之前曾經(jīng)多個星期聯(lián)合服用其他藥物均不見效。對疼痛的效果在治療3天后即可顯現(xiàn)，并在治療結(jié)束后持續(xù)2個月。隨著疼痛的緩解，在MR對照圖像中顯示44％的患者的骨髓水腫完全恢復。
雙盲對比試驗為了證實口服伊洛前列素對骨髓水腫和疼痛的效果，在2001年3月至2002年11月期間，按照GCP規(guī)則對患骨壞死或膝蓋骨關節(jié)炎的41個患者進行了隨機的、與麻醉劑Tramadol的雙盲對比試驗。
在研究開始之前，所有患者通過口頭和書面形式被告知關于研究的方式、目的和過程后，都簽署了參加試驗研究的知情同意書。
試驗包括了符合以下標準的因骨壞死或骨關節(jié)炎而在靜止狀態(tài)疼痛的兩種性別的患者●年齡在19和60歲之間；●按照特定標準通過MRT確定患有骨髓水腫。
用伊洛前列素膠囊或者用外觀與之不可分辨的Tramadol膠囊進行治療，膠囊的包裝和鑒定符合有效的GLP規(guī)則。每個膠囊含有50μg伊洛前列素或者50mg Tramadol。
在治療的開始三天中，試驗藥物的服用劑量是每天3×1個膠囊，從第四天開始，為了加強療效(減輕疼痛)，個別情況可以提高到每天的最大劑量3×2個膠囊。在耐受性較差時，可以隨時降低劑量，直到達到最低劑量每天2×1個膠囊。
治療期為一個月，此后有一個為期2個月的不進行治療的繼續(xù)觀察期。在試驗開始前，應當停止先前服用的止痛藥。
治療并發(fā)疾病的所有藥物可以常規(guī)的劑量繼續(xù)服用。
治療的臨床效果借助于以下參數(shù)確定●由患者基于100mm評分對靜止疼痛和行動疼痛的強度進行評價，其中0表示“不疼”，100表示“不可忍受的疼痛”。負荷定義為上下一段特定臺階。
●以Larson分數(shù)評價膝蓋的功能狀態(tài)。
●以MRT評價骨髓水腫。
作為安全參數(shù)對不希望的事件和副作用進行檢測。伊洛前列素已知的副作用是如頭痛、臉紅、惡心、嘔吐和腹瀉等癥狀。
試驗過程如下所示


1)既可以在治療期間也可以在后試驗期間進行的在計劃時間表以外的就診。
2)試驗用藥結(jié)束或者提前中斷試驗用藥。
3)可供選擇的治療結(jié)束或者提前中斷可供選擇的治療。
4)在第56天或者不治療4周后進行的第6次就診。
5)在第84天或者不治療8周后進行的第7次就診。
6)尿液試紙測定。
7)在確定基準前6周內(nèi)進行試驗。
口服伊洛前列素可使53％骨壞死或骨關節(jié)炎患者的骨髓水腫恢復，而Tramadol僅使19％的患者恢復。該區(qū)別從統(tǒng)計角度看是顯著的(p＝0.0336，F(xiàn)ishers精確檢驗)。該效果符合初步研究中出現(xiàn)的疼痛明顯降低的效果。此外，僅在伊洛前列素治療中出現(xiàn)軟骨下?lián)p傷的降低，從而表示可以再造結(jié)構(gòu)的完整性。
權(quán)利要求
1.通式I所示的可口服給藥的前列環(huán)素衍生物及其所有光學活性形式、外消旋物、非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、包合物以及當R1表示氫原子時其與藥物學可接受的堿形成的鹽在制備一種用于治療骨髓水腫相關疾病的藥物中的應用 式中R1表示氫原子或者C1-C10烷基，A表示-CH2-CH2-基團、反式-CH＝CH-基團或者-C≡C-基團，W表示游離的羥基亞甲基或經(jīng)官能修飾以生成羥基的羥基亞甲基，其中羥基在α-或β-位，X、Y相互獨立地表示-CH2-基團或者氧原子，Z表示氫原子或者氰基，D表示直鏈或支鏈的飽和C1-C5亞烷基，E表示-C≡C-基團或者直連鍵，R2表示直鏈或支鏈的飽和C1-C7烷基R3表示游離或經(jīng)官能修飾的羥基。
2.如權(quán)利要求1所述的應用，其特征是，通式I的前列環(huán)素衍生物以環(huán)糊精包合物形式存在。
3.如權(quán)利要求1或2所述的可口服給藥的前列環(huán)素衍生物在制備一種用于治療骨壞死的藥物中的應用。
4.如權(quán)利要求1或2所述的可口服給藥的前列環(huán)素衍生物在制備一種用于治療骨關節(jié)炎的藥物中的應用。
5.如權(quán)利要求1所述的可口服給藥的伊洛前列素(5-{(1S，5S，6R，7R)-7-羥基-6-[(E)-(3R，4RS)-3-羥基-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-亞基}戊酸)、西卡前列素(5-{(E)-(1S，5S，6S，7R)-7-羥基-6-[(3S，4S)-3-羥基-4-甲基-1，6-壬二炔基]-雙環(huán)[3.3.0]-辛-3-亞基}-3-氧雜戊酸)、依前列醇((5Z，9α，13E，15S)-6，9-環(huán)氧-11，15-二羥基-前列腺-5，13-二烯-1-酸)、貝前列素(TRK100)、西前列烯、他前列烯、那前列烯、CS 570、SC-39902、FCE-22509、OP 41483或RS 93427在制備一種用于治療骨髓水腫相關疾病的藥物中的應用。
6.如權(quán)利要求2所述的可口服伊洛前列素(5-{(1S，5S，6R，7R)-7-羥基-6-[(E)-(3R，4RS)-3-羥基-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-亞基}戊酸)、西卡前列素(5-{(E)-(1S，5S，6S，7R)-7-羥基-6-[(3S，4S)-3-羥基-4-甲基-1，6-壬二炔基]-雙環(huán)[3.3.0]-辛-3-亞基}-3-氧雜戊酸)、依前列醇((5Z，9α，13E，15S)-6，9-環(huán)氧-11，15-二羥基-前列腺-5，13-二烯-1-酸)、貝前列素(TRK100)、西前列烯、他前列烯、那前列烯、CS 570、SC-39902、FCE-22509、OP 41483或RS 93427在制備一種用于治療骨壞死的藥物中的應用。
7.如權(quán)利要求3所述的可口服伊洛前列素(5-{(1S，5S，6R，7R)-7-羥基-6-[(E)-(3R，4RS)-3-羥基-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-雙環(huán)[3.3.0]辛烷-3-亞基}戊酸)、西卡前列素(5-{(E)-(1S，5S，6S，7R)-7-羥基-6-[(3S，4S)-3-羥基-4-甲基-1，6-壬二炔基]-雙環(huán)[3.3.0]-辛-3-亞基}-3-氧雜戊酸)、依前列醇((5Z，9α，13E，15S)-6，9-環(huán)氧-11，15-二羥基-前列腺-5，13-二烯-1-酸)、貝前列素(TRK100)、西前列烯、他前列烯、那前列烯、CS 570、SC-39902、FCE-22509、OP41483或RS 93427在制備一種用于治療骨關節(jié)炎的藥物中的應用。
8.如權(quán)利要求1所述的伊洛前列素-β-環(huán)糊精包合物在制備一種用于治療骨髓水腫相關疾病的藥物中的應用。
9.如權(quán)利要求2所述的伊洛前列素-β-環(huán)糊精包合物在制備一種用于治療骨壞死的藥物中的應用。
10.如權(quán)利要求3所述的伊洛前列素-β-環(huán)糊精包合物在制備一種用于治療骨關節(jié)炎的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及可口服給藥的前列環(huán)素衍生物在制備一種治療骨髓水腫相關疾病的藥物中的應用。
文檔編號A61K31/557GK1658882SQ03812976
公開日2005年8月24日 申請日期2003年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月6日
發(fā)明者科妮莉亞·諾登, 尼古拉斯·艾格納 申請人:舍林股份公司