專利名稱：前列環(huán)素衍生物的立體選擇合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)前列環(huán)素衍生物的方法和用于此方法的新的中間體化合物。
背景技術(shù)：
前列環(huán)素衍生物是具有例如血與板凝聚抑制作用、胃分泌減小、損傷抑制和支氣管擴張等活性的藥用化合物。
為了方便起見，新的前列環(huán)素將參照N.A.Nelson，J.Med.Chem.17911(1974)的普通技術(shù)后認為命名法系統(tǒng)歸類為前列腺素。因此，本文中所有新的前列環(huán)素衍生物將命名為9-脫氧-PGF1-型化合物。
U.S.43 06 075公開了制備前列環(huán)素衍生物的方法。不過，這些方法和其它已知方法都包括許多步驟。本發(fā)明的目的是提供包括僅幾步的制備前列環(huán)素衍生物的改進方法。
發(fā)明詳述在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備9-脫氧-PGF1-型化合物的改進的立體選擇性方法，該方法包括以下步驟 其中n是0、1、2或3；Y1是反-CH=CH-，順-CH=CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-；m是1、2或3；R1是醇保護基；R7是(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整數(shù)，(2)由1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯氧基，條件是烷基之外的取代基不多于兩個，條件是只有當R3和R4是氫或甲基時，R7是苯氧基或取代的苯氧基，是相同的或不同的，(3)苯基、芐基、苯乙基或苯丙基，芳香環(huán)上任意取代有1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，條件是烷基以外的取代基不多于兩個，(4)順-CH=CH-CH2-CH3(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或(6)-(CH2)3-CH=C(CH3)2；其中-C(L1)-R7連在一起是(1)1-3個(C1-C3)烷基任意取代的(C4-C7)環(huán)烷基，(2)2-(2-呋喃基)乙基，(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或(4)3-噻吩基氧甲基；M1是α-OHβ-R5或α-R5β-OH，其中R5是氫或甲基；L1是α-R3β-R4，α-R4β-R3，或α-R3β-R4和α-R4β-R3的混合，其中R3和R4是氫、甲基或氟，是相同的或不同的，條件是另一個是氫或氟時，R3和R4僅僅是氟。
本發(fā)明還涉及利用以上反應(yīng)制備以下化合物的方法
其中R1在每種情形中獨立地選自醇保護基。優(yōu)選的醇保護基是叔丁基二甲基甲硅烷(TBDMS)和四氫吡喃(THP)。
本發(fā)明還涉及以下新的中間體化合物 其中Y1、M1、L1和R7的定義同前。
本發(fā)明通過以下實施例進一步說明，但不限于這些實施例。
實施例19-脫氧-2’，9α-亞甲基-3-氧雜-4，5，6-trinor-3，7-(1′，3′-間亞苯基)-13，14-二氫PGF1 步驟向咪唑(29.6g，434mmol，2.809)在1.0升二氯甲烷的熔液中，加入25g(181mmol)3-甲氧基苯甲醇在200ml二氯甲烷中的熔液。所有物質(zhì)溶解后，分批加入32.7g(217mmol，1.2eq)叔丁基二甲基氯化甲硅烷。室溫下攪拌過液。過濾混合物，用水和鹽水洗滌。分離有機層，MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到53g透明黃色油狀物，不必進一步提純用于下一步。 步驟在氬氣氛和室溫下，向95g(376mmol)化合物2在400ml己烷的熔液中滴加26.5g(414mmol，1.1eq)BuLi在166ml己烷中的溶液。室溫下攪拌混合物2小時，然后，在水溶中冷卻反應(yīng)混合物并滴加54.6g(452mmol)烯丙基溴。反應(yīng)物溫熱至室溫過夜。攪拌24小時后。TLC表明60％轉(zhuǎn)化用酸和NH4Cl急冷反應(yīng)。分出有機層，鹽水洗，MgSO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀物，不必提純用于下一步。 步驟向化合物3(110g，376mmol)的2.0升THF溶液中，加128g(489mmol，1.leq)氯化四丁銨(TBAF)的489ml THF溶液。室溫下?lián)伟瑁?小時后完成反應(yīng)。加50ml水急冷反應(yīng)。分出有機層，鹽水洗，MgSO4干燥。過濾，蒸發(fā)溶劑，得到橙色油狀物。經(jīng)快速硅膠色譜提純，用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。含所要產(chǎn)物的流分被蒸發(fā)，得到24g(以3-甲氧基苯甲醇計36％)黃色油狀物。 步驟在氬氣氛下于-78℃，向20.6g(162mmol，1.2eq)草酰氯在250mlCH2Gl2中的溶液中，滴加24.2g(310mmol)DMSO在100ml CHCl2中的溶液。10分鐘后，向其中滴加24g(135mmol)化合物4在100mlCHCl2中的液。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，然后，加68.3g(675mmol，5.0eq)Et3N。攪拌下溫熱至室溫。用水急冷反應(yīng)，用飽和NH4Cl和鹽水洗。S出有機層，MgSO4干燥。過濾，蒸發(fā)溶劑，得到棕色油，快速硅膠橙色譜提純，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。蒸發(fā)會所要化合物的流分，得到20.5g(86％)棕色油。 步驟按照S.Takaoo等Chemistry Lett，1987，P 20.7方法合成化合物AO在氬氣氛下，向溫和回流的側(cè)鏈化合物(A)(1.6g，6.72mmol)的無水THF(10ml)溶液中，加入ExMgBr(2.24ml，6.72mmol，3M溶液)。加完后，回流所得溶液20分鐘。
在氬氣氛下，冷卻至0℃并在攪拌下滴加化合物5(10183g，6.72mmol)的THF(10ml，分子篩干燥過的溶液。加完后，反應(yīng)混合物溫熱至室溫并攪拌2-3小時。將反應(yīng)混合物冷至0℃，用飽和NH4Cl稀釋，濃縮，用乙酸乙酯提取(4×25ml)，MgSO4干燥，真空蒸出溶劑。以快速色譜提純粗產(chǎn)物(2.65g)，用10-30％乙醚的己烷溶液洗脫，得1.45g(52％)化合物，為無色油。 步驟向化合物6(1.27g，13.07mmol)的無水CH2Cl2(20ml)溶液中加吡啶鎓氯鉻酸鹽(PCC)(1.32g，6.12mmol)，在室溫下攪拌混合物。PCC慢慢溶解，約5分鐘后，溶液顏色變成橙黑色。繼續(xù)攪拌3小時。用乙醚(100ml)稀釋反應(yīng)混合物，經(jīng)硅膠塞過濾。用乙醚(3×50ml)洗固體三次。蒸除溶劑后，經(jīng)快速硅膠色譜提純物產(chǎn)物(1.3g)，用10％乙醚的己烷溶液洗脫，得到900mg亮黃色油(71％)。 步驟步驟1試劑的準備按照D.S.Mathre等J.Org.Chem.1991，Vol 6，P 751；P.Beak，Org.Synthl.，1997，P.23的方法合成化合物B。在氬氣氛下，將化合物B(1.08g，4.26mmol)溶解于30ml無水甲苯中。滴加三甲基環(huán)硼氧烷(C)(0.357g，2.84mmol)并在室溫下攪拌所得溶液。3-4小時后，分離出白色固體。攪拌30分鐘后，在常壓下蒸出甲苯。再加20ml無水甲苯并蒸出。這樣的操作再重復兩次。在氫氣氛下，冷卻試劑的甲苯溶液。
步驟11還原酮化合物7(0.88g，2.14mmol)在無水THF(20ml)中的溶液以分子篩干燥2小時，然后加到上述試劑溶液中。在氫氣氛下，將所得溶液冷至-30℃(CH3CN，CO2)，并在攪拌下滴加硼烷-二甲基硫絡(luò)合物(1107ml，10.71mmol)。于-30℃下攪拌1小時后，以甲醇(10ml)急冷反應(yīng)，以乙醚(100ml)稀釋，先后以飽和NH4Cl、NaHCO3溶液和鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，得粗產(chǎn)物(2.3g)。經(jīng)硅膠快速色譜提純，以10％乙醚的乙烷溶液洗脫，得到770mg化合物8，為無色油(87％)。 步驟在室溫和氬氣氛下，加TEDMSCl(0.337g，2，23mmol)和咪唑(0.335g，4.65mmol)于化合物8(0.770g，1.86mmol)在DMF(20ml)中的溶液中，于室溫下攪拌混合物3-4小時。以飽和NH4Cl急冷反應(yīng)后，以乙醚提取反應(yīng)混合物(3×50ml)。合并乙醚提取液，MgSO4干燥，真空濃縮。經(jīng)硅膠柱色譜提純所得粗油，以5％乙醚的乙烷溶液洗脫，得到860mg化合物9(88％)，為無色油。 步驟步驟1，絡(luò)合物的生成在氬氣氛下，將化合物9(0.840g，1.59mmol)溶液于無水CH2Cl2(15m1)中，加CO2(CO)8(0.653g，1.91mmol)并于室溫和氬氣氛下攪拌。慢慢放出一氧化碳，5分鐘后溶液變?yōu)榘底厣?。于室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。
步驟11Pauson Khand環(huán)化從上述溶液中蒸出CH2Cl2。將該化合物溶于無水CH3CN(50ml)中，在氬氣氛下回流所得溶液2小時。蒸出溶劑，將粗產(chǎn)物溶于乙醚，快速通過中性氧化鋁短柱，得到850mg淺棕色油(96％)。 步驟將化合物10(0.850g，1.53mmol)溶于無水乙醇(50mL)。加無水K2CO3(0.020g)和Pd/c(0.550g，10％溫度)，在70psi壓力下氫化混合物13小時。經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜提純粗產(chǎn)物(800mg)，10-30％乙醚的己烷溶液洗脫，得440mg無色油(67％)。 步驟將酮化合物11(0.430g)的95％乙醇溶液冷卻至-10℃。加10％NaOH(6ml)和NaBH4(0.080g)，于-10℃下攪拌混合物1小時。然后，再加NaBH4(0.080g)并于-10℃下繼續(xù)攪拌5小時。以冰醋酸小心地意冷后，減壓蒸除溶劑。將所得油溶于乙酸乙酯中，以NaHCO3、鹽水洗滌，NaSO4干燥，真空濃縮，得430mg無色油(98％)，在TLC有單斑。不必進一步提純。 步驟向400mg(0.93mmol)化合物12的甲醇(10ml)溶液中，加P-TsOH(20mg)，在室溫下攪拌溶液直至TLC顯示反應(yīng)完成(2小時)。真空除去溶劑，將殘余物溶于CH2Cl2中，以飽和NaHCO3洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮。經(jīng)硅膠柱色譜提純粗產(chǎn)物(30％乙醚的乙烷溶液洗脫)，得250mg化合物13(78％)。 步驟在氫氣氛下，將n-BuLi(1.1ml，1.72mmol)(1.6M己烷)滴加入冷的(-20℃)和攪拌著的二苯腔(0.28g，1.5mmol)的無水THF(8ml)溶液中。將反應(yīng)混合物溫熱至室溫(20℃)。將二醇化合物13(0.17g，0.49mmol)的無水THF(0.6ml)溶液滴加入反應(yīng)混合物，加熱回流3小時(TLC顯示起始物質(zhì))，停止加熱，再次冷卻反應(yīng)混合物至-20℃并在氬氣氛下滴加n-BuLi(1.5ml，2.38mmol)(1.6M己烷)，然后，加二苯膦(0.37g，1.96mmol)。加完后，將反應(yīng)混合物溫熱至20℃，熱后，回流18小時。TLC顯示80-90％轉(zhuǎn)化為化合物14。將反應(yīng)混合物冷至-5％，然后，滴加含5％濃HCl的NaCl水溶液使反應(yīng)急冷。用乙酸乙酯(3×20ml)提取反應(yīng)混合物，以鹽水洗合并的有機會，Na2SO4干燥，過濾，濃縮。經(jīng)硅膠柱色譜提純粗產(chǎn)物(50％EtOAc/已烷洗脫)，得到0.12g產(chǎn)物(75％)(回收22mg原料二醇)。 步驟在氬氣氛下，回流化合物14(0.12g，0.37mmol)、氯乙腈(0.56g，7.4mmol)和K2CO3(0.51g，3.7mmol)的無水丙酮(15ml)懸浮液20小時。冷卻反應(yīng)混合物至室溫并加硅藻土(0.5g)。過濾混合物，減壓蒸除溶劑。經(jīng)硅膠柱色譜提純粗產(chǎn)物，11EtOAc/己烷洗脫，得0.12g產(chǎn)物(95％)。 步驟將KOH水溶液(0.4g，7.12mmol，水1.2ml，35％溶液)滴加入攪拌著的腈化合物15(0.072g，0.21mmol)在甲醇(4ml)中的溶液中，回流反應(yīng)混合物3小時。將反應(yīng)混合物冷至10℃，加稀的HCl水溶液至pH8，真空除去溶劑。加乙酸乙酯(20ml)和NaCl水溶液(10ml)，加2％HCl將反應(yīng)混合物酸化至pH2-3。用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物(2×20ml)。合并乙酸乙酯提取液，再鹽水洗，Na2SO4干燥，減壓濃縮。經(jīng)硅膠柱色譜提純粗產(chǎn)物，用含3％甲醇和0.1％乙酸的二氯甲烷溶液洗脫，得0.076g產(chǎn)物(95％)。
顯然，熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對本發(fā)明的方法和新的中間體作出不同的改進和改變。本發(fā)明概括了這樣的改進和改變，它們包括在本發(fā)明權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
以上引用的所有公開文獻合并入本文作參考。
權(quán)利要求
1．一種制備9-脫氧-PGF1型化合物的立體選擇性方法，該方法包括以下反應(yīng)， 其中n是0、1、2或3；Y1是反-CH=CH-，順-CH=CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-；m是1、2或3；R1是醇保護基；R7是(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整數(shù)，(2)由1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯氧基，條件是烷基之外的取代基不多于兩個，條件是只有當R3和R4是氫或甲基時，R7是苯氧基或取代的苯氧基，是相同的或不同的，(3)苯基、芐基、苯乙基或苯丙基，芳香環(huán)上任意取代有1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，條件是烷基以外的取代基不多于兩個，(4)順-CH=CH-CH2-CH3(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或(6)-(CH2)3-CH=C(CH3)2；其中-C(L1)-R7連在一起是(1)1-3個(C1-C3)烷基任意取代的(C4-C7)環(huán)烷基，(2)2-(2-呋喃基)乙基，(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或(4)3-噻吩基氧甲基；M1是α-OHβ-R5或α-R5β-OH，其中R5是氫或甲基；L1是α-R3β-R4，α-R4β-R3，或α-R3β-R4和α-R4β-R3的混合，其中R3和R4是氫、甲基或氟，是相同的或不同的，條件是另一個是氫或氟時，R3和R4僅僅是氟。
2．權(quán)利要求1的方法，還包括以下步驟 其中R1是獨立選擇的醇保護基，m是1、2或3和n是0、1、2、或3。
3．權(quán)利要求2的方法，包括以下步驟
4．權(quán)利要求3的方法，其中m是1和n是0。
5．一種通過如下的化合物 其中Y1是反-CH=CH-，順-CH=CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-，其中m是1、2或3；n是0，1，2或3；R7是(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整數(shù)，(2)由1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯氧基，條件是烷基之外的取代基不多于兩個，條件是只有當R3和R4是氫或甲基時，R7是苯氧基或取代的苯氧基，是相同的或不同的，(3)苯基、芐基、苯乙基或苯丙基，芳香環(huán)上任意取代有1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，條件是烷基以外的取代基不多于兩個，(4)順-CH=CH-CH2-CH3(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或(6)-(CH2)3-CH=C(CH3)2；其中-C(L1)-R7連在一起是(1)1-3個(C1-C3)烷基任意取代的(C4-C7)環(huán)烷基，(2)2-(2-呋喃基)乙基，(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或(4)3-噻吩基氧甲基；M1是α-OHβ-R5或α-R5β-OH，其中R5是氫或甲基；L1是α-R3β-R4，α-R4β-R3，或α-R3β-R4和α-R4β-R3的混合，其中R3和R4是氫、甲基或氟，是相同的或不同的，條件是另一個是氫或氟時，R3和R4僅僅是氟。
6．一種通式如下的化合物 其中Y1是反-CH=CH-，順-CH=CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-，其中m是1、2或3；n是0，1，2或3；R7是(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整數(shù)，(2)由1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯氧基，條件是烷基之外的取代基不多于兩個，條件是只有當R3和R4是氫或甲基時，R7是苯氧基或取代的苯氧基，是相同的或不同的，(3)苯基、芐基、苯乙基或苯丙基，芳香環(huán)上任意取代有1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，條件是烷基以外的取代基不多于兩個，(4)順-CH=CH-CH2-CH3(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或(6)-(CH2)3-CH=C(CH3)2；其中-C(L1)-R7連在一起是(1)1-3個(C1-C3)烷基任意取代的(C4-C7)環(huán)烷基，(2)2-(2-呋喃基)乙基，(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或(4)3-噻吩基氧甲基；M1是α-OHβ-R5或α-R5β-OH，其中R5是氫或甲基；L1是α-R3β-R4，α-R4β-R3，或α-R3β-R4和α-R4β-R3的混合，其中R3和R4是氫、甲基或氟，是相同的或不同的，條件是另一個是氫或氟時，R3和R4僅僅是氟。
7．一種通式如下的化合物 其中Y1是反-CH=CH-，順-CH=CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-，其中m是1、2或3；n是0，1，2或3；R7是(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整數(shù)，(2)由1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯氧基，條件是烷基之外的取代基不多于兩個，條件是只有當R3和R4是氫或甲基時，R7是苯氧基或取代的苯氧基，是相同的或不同的，(3)苯基、芐基、苯乙基或苯丙基，芳香環(huán)上任意取代有1，2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，條件是烷基以外的取代基不多于兩個，(4)順-CH=CH-CH2-CH3(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或(6)-(CH2)3-CH=C(CH3)2；其中-C(L1)-R7連在一起是(1)1-3個(C1-C3)烷基任意取代的(C4-C7)環(huán)烷基，(2)2-(2-呋喃基)乙基，(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或(4)3-噻吩基氧甲基；M1是α-OHβ-R5或α-R5β-OH，其中R5是氫或甲基；L1是α-R3β-R4，α-R4β-R3，或α-R3β-R4和α-R4β-R3的混合，其中R3和R4是氫、甲基或氟，是相同的或不同的，條件是另一個是氫或氟時，R3和R4僅僅是氟。
8．一種通式如下的化合物 其中R1是醇保護基；n是0，1，2或3；其中Y1是反-CH=CH-，順-CH=CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-，其中m是1、2或3；R7是(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整數(shù)，(2)由1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯氧基，條件是烷基之外的取代基不多于兩個，條件是只有當R3和R4是氫或甲基時，R7是苯氧基或取代的苯氧基，是相同的或不同的，(3)苯基、芐基、苯乙基或苯丙基，芳香環(huán)上任意取代有1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，條件是烷基以外的取代基不多于兩個，(4)順-CH=CH-CH2-CH3(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或(6)-(CH2)3-CH=C(CH3)2；其中-C(L1)-R7連在一起是(1)1-3個(C1-C3)烷基任意取代的(C4-C7)環(huán)烷基，(2)2-(2-呋喃基)乙基，(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或(4)3-噻吩基氧甲基；M1是α-OHβ-R5或α-R5β-OH，其中R5是氫或甲基；L1是α-R3β-R4，α-R4β-R3，或α-R3β-R4和α-R4β-R3的混合，其中R3和R4是氫、甲基或氟，是相同的或不同的，條件是另一個是氫或氟時，R3和R4僅僅是氟。
9．一種通式如下的化合物 其中R1是醇保護基；n是0，1，2或3；其中Y1是反-CH=CH-，順-CH=CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-，其中m是1、2或3；R7是(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整數(shù)，(2)由1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯氧基，條件是烷基之外的取代基不多于兩個，條件是只有當R3和R4是氫或甲基時，R7是苯氧基或取代的苯氧基，是相同的或不同的，(3)苯基、芐基、苯乙基或苯丙基，芳香環(huán)上任意取代有1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，條件是烷基以外的取代基不多于兩個，(4)順-CH=CH-CH2-CH3(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或(6)-(CH2)3-CH=C(CH3)2；其中-C(L1)-R7連在一起是(1)1-3個(C1-C3)烷基任意取代的(C4-C7)環(huán)烷基，(2)2-(2-呋喃基)乙基，(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或(4)3-噻吩基氧甲基；M1是α-OHβ-R5或α-R5β-OH，其中R5是氫或甲基；L1是α-R3β-R4，α-R4β-R3，或α-R3β-R4和α-R4β-R3的混合，其中R3和R4是氫、甲基或氟，是相同的或不同的，條件是另一個是氫或氟時，R3和R4僅僅是氟。
全文摘要
一種制備9－脫氧－PGF
文檔編號C07C45/45GK1283184SQ98812639
公開日2001年2月7日 申請日期1998年10月26日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月24日
發(fā)明者R·M·莫里爾蒂, R·彭馬斯塔, L·郭, M·S·勞, J·P·斯塔舍夫斯基 申請人:聯(lián)合治療公司