實(shí)施方式中，結(jié)晶曲前列 環(huán)素一水合物晶型A是基本上純的形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，晶型A是Wl克至50kg的 量W-個(gè)或多個(gè)上述純度而獲得的。在一個(gè)實(shí)施方式中，晶型A是W本領(lǐng)域技術(shù)人員理解 的足W用于曲前列環(huán)素的工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的量W-個(gè)或多個(gè)上述純度而獲得的。
[0056] 結(jié)晶曲前列環(huán)素一水合物晶型B的特征在于，如在1.54059A的波長(zhǎng)下使用 化-Ka福射在衍射儀上確定的，其X-射線粉末衍射圖包含在5. 9、12. 1和24. 4。2 0 ± 0. 2。20的峰。所述衍射圖包含在10. 7、20. 6和22. 3。20+ 0.2。20的另外的峰。 晶型B還可W被表3中的一個(gè)或多個(gè)峰表征。晶型B還可W被基本上在圖9中所示的其完 整的X-射線粉末衍射圖表征。
[0057] 在一些實(shí)施方式中，晶型B的特征在于，其差示掃描量熱（DSC)曲線包含在約78. 3 。C的次要吸熱和在約126. 3。C的主要吸熱。晶型B還可W被其基本上在圖10中所示 的完整的DSC曲線表征。
[0058] 在一個(gè)實(shí)施方式中，晶型B被制備得基本上不含結(jié)晶曲前列環(huán)素的任何其他形 式。在另一個(gè)實(shí)施方式中，晶型B除了殘留溶劑之外具有至少90%、95%、98%、99%或99.9%的 純度。純度可化圍過(guò)本領(lǐng)域已知的方法(例如NMR積分）確定。它還可W通過(guò)XRPD中對(duì)應(yīng) 于結(jié)晶曲前列環(huán)素的其他形式的峰的缺失或下降來(lái)確定。在一個(gè)實(shí)施方式中，結(jié)晶曲前列 環(huán)素一水合物晶型B是基本上純的形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，晶型B是Wl克至50kg的 量W-個(gè)或多個(gè)上述純度而獲得的。在一個(gè)實(shí)施方式中，晶型B是W本領(lǐng)域技術(shù)人員理解 的足W用于曲前列環(huán)素的工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的量W-個(gè)或多個(gè)上述純度而獲得的。
[0059] 無(wú)水曲前列環(huán)素晶型C的特征在于，如在1. 54059A的波長(zhǎng)下使用化-Ka福射在衍 射儀上確定的，其X-射線粉末衍射圖包含在6.55。20+ 0.2。20的峰。晶型C還可W被表1中的一個(gè)或多個(gè)峰表征。晶型C還可W被基本上在圖16中所示的其完整的X-射 線粉末衍射圖表征。
[0060] 在一些實(shí)施方式中，晶型C的特征在于，其差示掃描量熱（DSC)曲線包含在約78. 3 。C的次要吸熱和在約126. 3。C的主要吸熱。晶型C還可W被其基本上在圖17中所示 的完整的DSC曲線表征。
[0061] 在一個(gè)實(shí)施方式中，晶型C被制備得基本上不含結(jié)晶曲前列環(huán)素的任何其他形 式。在另一個(gè)實(shí)施方式中，晶型C除了殘留溶劑之外具有至少90%、95%、98%、99%或99. 9% 的純度。純度可化圍過(guò)本領(lǐng)域已知的方法(例如NMR積分）確定。它還可W通過(guò)XRPD中對(duì) 應(yīng)于結(jié)晶曲前列環(huán)素的其他形式的峰的缺失或下降來(lái)確定。在一個(gè)實(shí)施方式中，結(jié)晶曲前 列環(huán)素一水合物晶型C是基本上純的形式。如通過(guò)對(duì)應(yīng)的XRTO能夠看到的，無(wú)水曲前列環(huán) 素晶型C與多晶型曲前列環(huán)素不同。在一個(gè)實(shí)施方式中，晶型C是Wl克至50kg的量W 一個(gè)或多個(gè)上述純度而獲得的。在一個(gè)實(shí)施方式中，晶型C是W本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的足 W用于曲前列環(huán)素的工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的量W-個(gè)或多個(gè)上述純度而獲得的。
[0062] 中間相曲前列環(huán)素的特征在于，如在1. 54059 A的波長(zhǎng)下使用化-K a福射在衍 射儀上確定的，其X-射線粉末衍射圖包含在5.0和40。20+ 0.2。20之間的實(shí)質(zhì)性 的峰的缺失。中間相曲前列環(huán)素還可W被如基本上在圖31-21的任何一個(gè)X-射線粉末衍 射圖中示出的其X-射線粉末衍射圖中的一個(gè)或多個(gè)峰表征。中間相曲前列環(huán)素還可W被 如基本上在圖31-21的任何一個(gè)X-射線粉末衍射圖中示出的其部分X-射線粉末衍射圖表 征。
[0063] 在一個(gè)實(shí)施方式中，中間相曲前列環(huán)素被制備得基本上不含結(jié)晶曲前列環(huán)素的任 何形式。在另一個(gè)實(shí)施方式中，中間相曲前列環(huán)素除了殘留溶劑之外具有至少90%、95%、 98%、99%或99. 9%的純度。純度可W通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法(例如NMR積分)確定。它還可 W通過(guò)XRPD中對(duì)應(yīng)于結(jié)晶曲前列環(huán)素的其他形式的峰的缺失或下降來(lái)確定。在一個(gè)實(shí)施 方式中，中間相曲前列環(huán)素是基本上純的形式。如通過(guò)對(duì)應(yīng)的XRTO能夠看到的，中間相曲 前列環(huán)素與多晶型曲前列環(huán)素不同。在一個(gè)實(shí)施方式中，中間相曲前列環(huán)素是W1克至50 kg的量W-個(gè)或多個(gè)上述純度而獲得的。在一個(gè)實(shí)施方式中，中間相曲前列環(huán)素是W本領(lǐng) 域技術(shù)人員理解的足W用于曲前列環(huán)素的工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的量W-個(gè)或多個(gè)上述純度而獲 得的。
[0064] 圖31的中間相曲前列環(huán)素是由W下溶液從上至下形成的：（1)0.40帶有丙酬的水 活性漿體2天；（2)DCM漿體60至30DC; (3) 0. 80帶有異丙醇的水活性漿體7天；（4) 1-丙醇/水1 : 1v/v漿體環(huán)境溫度；（5)晶型B+A+中間相50。C7天，（6)乙臘漿 體環(huán)境溫度；（7)晶型A50DC15小時(shí)；（8)甲醇/乙酸乙醋蒸發(fā)；（9)來(lái)自甲基乙基酬的 甲苯快速沉淀。中間相曲前列環(huán)素還可W如圖32所示通過(guò)W下方法形成：97%RH12天； 在壓力前中間相+弱的晶型B訂頁(yè)部）；中間相(底部)。 W65] 曲前列環(huán)素的固體形式的組合物和應(yīng)用 另一個(gè)實(shí)施方式是一種藥物制劑，其包含曲前列環(huán)素一水合物晶型A或晶型B或無(wú)水 曲前列環(huán)素晶型CW及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0066] 術(shù)語(yǔ)"藥物"當(dāng)在本文中被用作形容詞時(shí)，是指對(duì)受體哺乳動(dòng)物基本上無(wú)害的。通 過(guò)"藥物制劑"，它是指載體、稀釋劑、賦形劑和活性成分必須與制劑的其他成分相容，并且 對(duì)其受體無(wú)害。
[0067] 曲前列環(huán)素一水合物晶型A或晶型B、或晶型C可W在施用之前配制。制劑的選自 應(yīng)該由主治醫(yī)師考慮與確定有效量所設(shè)及的相同因素而決定。 W側(cè)運(yùn)些制劑中的總活性成分包含按制劑的重量計(jì)的0. 1%至99. 9%。曲前列環(huán)素一水 合物晶型A或晶型B、或無(wú)水曲前列環(huán)素晶型C可W與一種或多種其他活性成分一起配制， 或者作為單獨(dú)的活性成分配制。 W例本發(fā)明的藥物制劑使用熟知并且容易獲得的成分通過(guò)本領(lǐng)域已知的程序制備。例 如，曲前列環(huán)素一水合物晶型A或晶型B、或晶型C與常用的賦形劑、稀釋劑、或載體一起單 獨(dú)地或與其他活性成分一起配制，并且形成片劑、膠囊、懸浮液、溶液、注射劑、氣霧劑、粉劑 等。
[0070]用于胃腸外施用的本發(fā)明的藥物制劑包含無(wú)菌水性或非水性溶液、分散體、懸浮 液、或乳液W及無(wú)菌粉末，其在使用進(jìn)無(wú)菌溶液或懸浮液之前立即重構(gòu)。合適的無(wú)菌水性和 非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的例子包含水、生理鹽水溶液、乙醇、多元醇(例如丙立 醇、丙二醇、聚（乙二醇）等）及其合適的混合物、植物油(例如橄攬油)、W及可注射的有機(jī)醋 (例如油酸乙醋)。例如通過(guò)使用包覆材料(例如卵憐脂)、通過(guò)在分散劑和懸浮劑的情況下維 持合適的顆粒尺寸、W及通過(guò)使用表面活性劑，維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。
[0071]胃腸外制劑還可W包含佐劑，例如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑。通過(guò)含有抗 菌劑和抗真菌劑(例如對(duì)徑基苯甲酸醋、氯下醇、苯酪山梨酸等)，保證防止微生物的作用。 還可W包含等滲劑，例如糖、氯化鋼等。例如通過(guò)經(jīng)過(guò)細(xì)菌截留過(guò)濾器過(guò)濾、或通過(guò)在混合 前預(yù)滅菌混合物的組分，在制備的時(shí)候或在施用之前(例如在雙室注射器封裝的例子中）對(duì) 可注射制劑滅菌。
[0072] 用于口服施用的固體劑量形式包含膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑、在運(yùn)些固 體劑量形式中，曲前列環(huán)素一水合物晶型A或晶型B、或無(wú)水曲前列環(huán)素晶型C與W下物料 混合：至少一種惰性的藥物載體(例如巧樣酸鋼、或憐酸二巧）和/或（a)填料或增量劑(例 如淀粉、糖類、（包括乳糖和葡萄糖)、甘露醇和娃酸)、（b)粘合劑(例如簇甲基纖維素和其它 纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠、聚（乙締基化咯燒)、薦糖和阿拉伯膠X(C)濕潤(rùn)劑(例如丙= 醇)、（d)崩解劑(例如瓊脂、碳酸巧、碳酸氨鋼、±豆淀粉或木馨淀粉、藻酸、娃酸鹽和碳酸 鋼)、（e)保濕劑(例如甘油)、（f)溶液阻滯劑(例如石蠟)、（g)吸收促進(jìn)劑(例如季錠化合 物)、（h)潤(rùn)濕劑(例如嫁蠟醇和單硬脂酸甘油醋)、（i)吸收劑(例如高嶺±和膨潤(rùn)±)W及 (j)潤(rùn)滑劑(例如滑石、硬脂酸巧、硬脂酸儀、固體聚（乙二醇)、月桂基硫酸鋼）及其混合物。 在膠囊、片劑和丸劑的情況中，劑量形式還可W包含緩沖劑。
[0073] 相似類型的固體制劑還可W包含使用賦形劑(例如乳糖和高分子量聚（乙二醇） 等）在軟或硬的明膠膠囊中的填充。固體劑量形式(例如片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒）可 W與包衣或外殼(例如腸溶包衣或藥物制劑領(lǐng)域中公知的其它包衣)一起制備。所述包衣可 W包含乳濁劑或在消化道的特定部位釋放活性成分的藥劑，例如用于在胃中釋放活性成分 的酸溶性包衣、或用于在腸道中釋放活性成分的堿溶性包衣。所述活性成分還可W被微膠 囊包封在緩釋包衣中，微膠囊被制成膠囊制劑的藥丸的一部分。固體劑量形式的曲前列環(huán) 素一水合物晶型A或晶型B、或無(wú)水曲前列環(huán)素晶型C作為片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒的 應(yīng)用可W是優(yōu)選的。
[0074] 另一個(gè)實(shí)施方式是一種治療醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包含向有此需要的對(duì)象 (例如人類）施用治療有效量的前述藥物制劑(例如固體制劑)，所述制劑包含曲前列環(huán)素一 水合物晶型A或晶型B、或無(wú)水曲前列環(huán)素晶型C。所述被治療的醫(yī)學(xué)病癥包含但不限于肺 高血壓(包括原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血壓和肺動(dòng)脈高血壓)、充血性屯、臟衰竭、周?chē)匝芗?病、哮喘、嚴(yán)重的間歇性販行、免疫抑制、增生性疾病、癌癥(例如肺癌、肝癌、腦癌、膜腺癌、 腎癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和頭頸癌)、缺血性病變、神經(jīng)性足部潰瘍W及肺纖維化、腎 功能W及間質(zhì)性肺疾病。在一些實(shí)施方式中，所述藥物制劑可W包含除了曲前列環(huán)素一水 合物晶型A或晶型B、或無(wú)水曲前列環(huán)素晶型C之外的一種或多種活性成分。
[00巧]曲前列環(huán)素一水合物晶型A或晶型B、或無(wú)水曲前列環(huán)素晶型C還可W被用于儲(chǔ) 存、運(yùn)輸和/或搬運(yùn)曲前列環(huán)素。
[0076] 制備方法 曲前列環(huán)素的晶型A和晶型B可W通過(guò)從水性有機(jī)溶劑中漿化或沉淀而制備。例如， 可W使用有機(jī)溶劑和大于或等于約50%v/v水。在一個(gè)實(shí)施方式中，水性有機(jī)溶劑中的水 含量是從約50%至約60或70或80%(v/v)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在攬拌的部分或全部 期間，漿體可W包含水，而沉淀中的水可W在一個(gè)點(diǎn)加入或增加，從而降低曲前列環(huán)素的溶 解度并形成沉淀。 陽(yáng)077] -個(gè)實(shí)施方式是一種制備結(jié)晶曲前列環(huán)素一水合物晶型A的方法，所述方法包 含：攬拌有機(jī)溶劑和水中的無(wú)水或濕的曲前列環(huán)素，然后在約15°C至約35°C的溫度下 通過(guò)空氣干燥固體W去除溶劑，直至沒(méi)有額外的溶劑蒸發(fā)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶 劑是非質(zhì)子性和/或非極性的有機(jī)溶劑。非質(zhì)子性和/或非極性的有機(jī)溶劑的例子包含 但不限于己燒、苯、甲苯、1,4-二嗯燒、氯仿、乙酸、二氯甲燒、四氨巧喃、乙酸乙醋、丙酬、二 甲基甲酯胺、乙臘、二甲亞諷W及它們的組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑是丙酬或 1,4-二嗯燒。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述攬拌是1,4-二嗯燒/H20中的漿體或從丙酬W/H20 沉淀的形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑不是乙醇。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述空氣干 燥溫度是約15°C至約25°C，或其間的任何溫度或范圍。
[0078] 一個(gè)實(shí)施方式是一種制備結(jié)晶曲前列環(huán)素一水合物晶型B的方法，所述方法包 含：攬拌有機(jī)溶劑和水中的無(wú)水或濕的曲前列環(huán)素，然后在約15°C至約35°C的溫度下 通過(guò)空氣干燥固體W去除溶劑，直至沒(méi)有額外的溶劑蒸發(fā)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶 劑是質(zhì)子性有機(jī)溶劑。質(zhì)子性有機(jī)溶劑的例子包含但不限于甲酸、M-下醇、異丙醇、硝基甲