專利名稱：取代的苯并吡喃衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些取代的苯并吡喃化合物的新的制備方法，涉及可用在該方法中的中間體以及這些中間體的制備方法。
取代的苯并吡喃化合物為本領(lǐng)域所公知。例如EP0173516-A公開了一類取代的苯并吡喃化合物，這些化合物據(jù)稱具有白三烯(leukotriene)拮抗劑活性，可用于醫(yī)療中以治療例如由白三烯和5-α-還原酶所引起的疾病。
本發(fā)明涉及某些EP0173516-A中所述的苯并吡喃化合物的新的制備方法，特別是提供制備這些化合物的有效途徑，其中，所用的反應(yīng)步驟比迄今所報(bào)道的要少得多。減少了制備最終產(chǎn)品所需的反應(yīng)步驟的方法通常比涉及許多反應(yīng)的方法效率高得多且成本低得多。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供式(Ⅰ)化合物及其鹽、溶劑化物或水合物的制備方法，它包括將式(Ⅱ)化合物或其鹽、水合物或溶劑化物環(huán)化，然后可以制成它們的鹽、溶劑化物或水合物;所述式(Ⅰ)化合物的結(jié)構(gòu)如下
式中R1是C1-20烷基，C2-20鏈烯基，C2-20鏈炔基，或者是下式基團(tuán) 各基團(tuán)可以被一個(gè)或兩個(gè)分別選自C1-20烷基、C2-20鏈烯基或C2-20鏈炔基的取代基取代，所述取代基中至多5個(gè)碳原子可任意為下述原子或基團(tuán)置換氧原子、硫原子、鹵原子、氮原子、苯環(huán)、噻吩環(huán)、萘環(huán)、4-7個(gè)碳原子的碳環(huán)、羰基基團(tuán)、羰氧基(carbonyloxy)基團(tuán)、羥基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、疊氮基基團(tuán)和/或硝基基團(tuán)，R2是羥基或C1-6烷基，R3是氫、鹵素、羥基、硝基、通式-COOR4基團(tuán)(式中R4代表氫或C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，A是單鍵或者是亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，2-亞乙烯基、1，3-亞乙烯基、1，4-亞丁烯基、亞丁間二烯基或亞乙炔基基團(tuán)，這些基團(tuán)可以被一個(gè)、兩個(gè)或叁個(gè)C1-10烷基和/或苯基基團(tuán)取代，和X是氧或硫;
所述式(Ⅱ)化合物的結(jié)構(gòu)如下
式中R1、R2、R3、A和X的定義同式(Ⅰ)。
R1宜為C1-20烷基、C2-20鏈烯基、C2-20鏈炔基或者下式基團(tuán) 各基團(tuán)可以被分別選自C1-20烷基、C2-20鏈烯基或C2-20鏈炔基的一個(gè)或兩個(gè)取代基所取代，所述取代基中至多5個(gè)碳原子可任意為下述原子或基團(tuán)置換氧原子、硫原子、鹵原子、氮原子、苯環(huán)、噻吩環(huán)、萘環(huán)、4-7個(gè)碳原子的碳環(huán)、羰基基團(tuán)、羰氧基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、疊氮基基團(tuán)和/或硝基基團(tuán)。
優(yōu)選的R1是被分別選自C1-20烷基、C2-20鏈烯基或C2-20鏈炔基的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的或未取代的式(ⅰ)基團(tuán)，所述取代基中至多5個(gè)碳原子可任意為下述原子或基團(tuán)置換氧原子、硫原子、鹵原子、氮原子、苯環(huán)、噻吩環(huán)、萘環(huán)、4-7個(gè)碳原子的碳環(huán)、羰基基團(tuán)、羰氧基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、疊氮基基團(tuán)和/或硝基基團(tuán)。
更優(yōu)選的R1是在環(huán)的對位被選自以上的取代基單取代的式(ⅰ)基團(tuán)，尤其是R1是下式基團(tuán)
R2宜為氫或C1-6烷基;最好是氫。
R3宜為氫、鹵素、羥基、硝基、通式-COOR4基團(tuán)(式中R4代表氫或C1-6烷基)或者C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基。R3最好是氫。
A宜為單鍵或者亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙烯基、1，4-亞丁烯基、亞丁間二烯基或亞乙炔基基團(tuán)，這些基團(tuán)可以被一個(gè)、兩個(gè)或叁個(gè)C1-10烷基和/或苯基基團(tuán)取代。A最好是個(gè)單鍵。
式(Ⅱ)化合物的環(huán)化宜在酸存在下進(jìn)行。例如環(huán)化可以在硫酸存在下在甲醇或乙酸溶劑介質(zhì)中進(jìn)行。該反應(yīng)最好在鹽酸存在下在甲醇/四氫呋喃溶劑混合物中進(jìn)行。其它可用的酸/溶劑條件對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的，例如包括酸象氫溴酸或氫碘酸，高氯酸或?qū)妆交撬?，以及路易斯酸如三氯化鋁，在適宜的溶劑如水、C1-4鏈烷醇象乙醇或甲醇和不飽和的碳環(huán)烴象苯或甲苯中。
應(yīng)當(dāng)注意的是，盡管為方便起見而將式(Ⅱ)表示成“二酮”形式，但式(Ⅱ)化合物也可以“酮-烯醇”式和“環(huán)狀羥基苯并二氫吡喃-4-酮”形式(ⅡB)存在
式(Ⅱ)將包括式(Ⅱ)化合物的所有的互變異構(gòu)形式。
因此，在優(yōu)選的實(shí)施例中，提供式(ⅠA)化合物或其鹽、溶劑化物或水合物的制備方法，它包括將式(ⅡA)化合物或其鹽、溶劑化物或水合物環(huán)化，然后可以制成它們的鹽、溶劑化物或水合物。所述式(ⅠA)和式(ⅡA)化合物的結(jié)構(gòu)如下 環(huán)化最好是在鹽酸存在下在甲醇/四氫呋喃溶劑中進(jìn)行。
鑒于式(Ⅱ)化合物，式(ⅡA)化合物當(dāng)然可以存在相應(yīng)的酮-烯醇式和環(huán)狀苯并二氫吡喃-4-酮形式，它們均被包括在式(ⅡA)內(nèi)。
式(Ⅱ)化合物(且特別是式(ⅡA)化合物)是新的并且構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。式(Ⅱ)化合物可以通過式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物或其鹽反應(yīng)來制備;所述式(Ⅲ)化合物的結(jié)構(gòu)如下 式中R1、R2、R3、A和X的定義同式(Ⅰ);
所述式(Ⅳ)化合物的結(jié)構(gòu)如下 式中Z是活化的離去基團(tuán)。
活化的離去基團(tuán)Z宜包括例如式N(R5)(OR5)的活化的酰胺，式中R5是C1-6烷基;鹵素基團(tuán);式R6O、R6S或R6SO2O基團(tuán)，式中R6是C1-6烷基，可被取代的苯基或可被取代的苯基C1-6烷基;或者是下式基團(tuán)
式中R7是C1-6烷基、可被取代的苯基或可被取代的苯基C1-6烷基，以及每個(gè)X基團(tuán)分別是氧或硫。Z最好是R6O。
R6宜為C1-6烷基、可被取代的苯基或可被取代的苯基C1-6烷基。優(yōu)選的R6是C1-6烷基，例如甲基、乙基、異丁基或叔丁基;最優(yōu)選乙基。
反應(yīng)宜在有機(jī)溶劑中并在堿存在下進(jìn)行;所述有機(jī)溶劑包括例如二甲基甲酰胺，醚類溶劑如四氫呋喃，甲苯或苯，己烷或C1-6鏈烷醇如甲醇或乙醇;所述堿包括例如堿金屬醇鹽如叔丁醇鉀、甲醇鈉或甲醇鉀，氫化物如氫化鈉，或氨化物堿如氨基鉀或氨基鈉。反應(yīng)最好在四氫呋喃溶劑中并在甲醇鈉堿存在的條件下進(jìn)行。
式(Ⅱ)化合物的制備方法是新的且構(gòu)成本發(fā)明的又一個(gè)方面。尤其是，該方法被優(yōu)先選用于制備式(ⅡA)化合物，所述制備通過在甲醇鈉存在下下式(ⅢA)化合物在四氫呋喃溶劑中與下式(ⅣA)化合物或其鹽反應(yīng)來完成 式(Ⅲ)和式(Ⅳ)化合物用下述標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)由市售原料來制備。例如式(Ⅲ)化合物的制備見EP0173516-A。例如式中Z是R6O的式(Ⅳ)化合物可用已知方法由疊氮化鈉和合適的氰基甲酸烷基酯如氰基甲酸乙酯來制備，或者由四唑-5-羧酸二鈉鹽(可買到)與合適的鹵代甲酸的烷基酯、芳基酯或芳基烷基酯如氯代甲酸乙酯或氯代甲酸異丁酯反應(yīng)來制備。由相應(yīng)的四唑-5-羧酸二鈉鹽制備式(Ⅳ)化合物是新的，它仍又是本發(fā)明的一個(gè)方面。應(yīng)該注意的是，式(Ⅳ)化合物可以被制得，然后在與合適的式(Ⅲ)化合物反應(yīng)前被分離;或者可以被“就地”制備并不經(jīng)分離再與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)。
本發(fā)明具體來講可用于制備式(ⅠA)化合物，即由化合物(ⅢA)和化合物(ⅣA)開始，生成式(ⅡA)中間體，它經(jīng)在本文所述的條件下環(huán)化后生成所需的產(chǎn)物。式(Ⅱ)化合物可以在環(huán)化成式(Ⅰ)化合物之前被從反應(yīng)混合物中分離，或者，如實(shí)施例中所述，式(Ⅲ)化合物和式(Ⅳ)化合物之間的反應(yīng)繼之以所生成的式(Ⅱ)化合物的環(huán)化可以“一步”完成，即不需分離所生成的中間體。
下列實(shí)施例用來舉例說明本發(fā)明。溫度均為攝氏溫度(℃)。
實(shí)施例1.1H-四唑-5-羧酸甲酯的制備在氮?dú)鈼l件下，將三氟乙酸(24.47g，0.21M)攪拌下用0.5小時(shí)滴加至8-12℃疊氮化鈉(12.59g，0.19M)的2，6-二甲基吡啶(100ml)懸浮液中。攪拌7分鐘后一次加入氰基甲酸乙酯(20.4g，0.20M)。將混合物加熱并于75℃攪拌6小時(shí)，然后冷卻，于20℃攪拌16小時(shí)。冷卻至10℃后，將混合物加至冰(250g)和11M的鹽酸(100ml)中，將溫度維持在20℃以下。用乙酸乙酯(1×250，1×200，2×100ml)提取產(chǎn)物，并將合并的提取液用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑后，將油狀產(chǎn)物(38.22g)溶于所加的乙醚(50ml)和己烷(25ml)中，于4℃靜置2-3天，生成1H-四唑-5-羧酸乙酯結(jié)晶，將其濾出，用冷乙醚洗滌，并涼干，共14.12g(收率為52.6%)，m.p.88-93℃。
NMR(270MHz，CDCl3溶液)δ13.6-13.8(s，1H);4.6-4.5(q，2H);1.5-1.4(t，3H)。
處理調(diào)整當(dāng)規(guī)模較大時(shí)(83.4g疊氮化鈉)，對反應(yīng)進(jìn)行不同的處理，以防釋出疊氮酸。
于75℃和20℃攪拌后，在20-30℃溫度下用10分鐘加入亞硝酸鈉(63g)的水(300ml)溶液。將混合物于20-25℃攪拌20分鐘后加入冷的水(1.51)和11M的鹽酸(690ml)的混合物，將溫度保持在25-30℃。然后用乙酸乙酯提取產(chǎn)物并按上述方法結(jié)晶。
2.1H-四唑-5-羧酸異丁酯的制備在氮?dú)鈿夥蘸?℃的溫度下，將氯甲酸異丁酯(13.6g，13ml，0.1mol)用15分鐘攪拌下滴加至四唑-5-羧酸二鈉鹽(15.8g，0.1mol)的二甲基甲酰胺(100ml)懸浮液中。將混合物于5-10℃攪拌2小時(shí)，然后于20℃攪拌2小時(shí)。將混合物加至水(500ml)中并用乙酸乙酯(2×200ml)提取。然后用濃鹽酸將水相酸化至pH1并再用乙酸乙酯(2×200ml)提取。將后一次的提取液用水(2×200ml)洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，得標(biāo)題化合物，呈膠狀(8.6g，50.5%)。
1HNMR(CDCl3)δ0.95(d，6H，CH3)，2.08(tq，1H，CH)，4.25(d，2H，CH2)。
3.4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯的制備在溫和的氮?dú)饬骷笆覝貤l件下，將4-羥基苯甲酸甲酯(13.4Kg，88mol)的DMF(52l)溶液滴加至NaOMe(4.8kg，89mol)和DMF(50l)的混合物中。將反應(yīng)混合物于60-70℃攪拌下加熱1小時(shí)后冷至室溫。將4-苯基丁基溴化物(16.92kg，79.4mol)的DMF(5l)溶液滴加至混合物中。將得到的混合物于60-70℃并不斷攪拌下加熱1小時(shí)然后冷至室溫。加入1NNaOH(110l)后，用乙酸乙酯(50l和80l)提取產(chǎn)物。提取液依次用1N NaOH(110l)和飽和鹽水(20l)洗滌，然后真空濃縮至干，得定量收率的標(biāo)題化合物。
4.4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸的制備將3N NaOH(46l)，加至得自實(shí)施例3的化合物的MeOH(50l)溶液中。將混合物加熱回流1.5小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，真空蒸除MeOH。將冰水(120l)加至殘留物中并用乙醚(301×3)提取中性物質(zhì)。將合并的醚提取液用2N NaOH(251)洗滌。將水層合并并用濃鹽酸(16l)調(diào)至pH2-3。沉淀的固體用離心過濾法收集。用水洗滌，在70-80℃及空氣流下加熱干燥，得標(biāo)題化合物(17.67kg，65.4mol，以4-羥基苯甲酸酯計(jì)，收率為82%)5.3-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-羥基乙酰苯的制備在室溫及氮?dú)饬鞯臈l件下，將催化量的DMF(0.45ml)加至得自實(shí)施例4的化合物(18.1g，67mmol)的二氯甲烷(45ml)溶液中，隨后加入亞硫酰氯(6.26ml，85.8mmol)?；亓?小時(shí)后，將混合物冷至室溫并加至溫度維持在0-3℃的鹽酸3′-氨基-2′-羥基乙酰苯(12g，64mmol)和吡啶(15.5ml，192mmol)的二氯甲烷(90ml)溶液中。將混合物于0-3℃攪拌2小時(shí)后倒入2N HCl(200ml)中。分出水層，水層中的產(chǎn)物用二氯甲烷提取二次(150ml和100ml)。將二氯甲烷層合并，依次用水、碳酸氫鈉飽和溶液(150ml)和飽和鹽水(150ml)洗滌，硫酸鎂干燥。將得到的溶液真空濃縮直至有一些結(jié)晶沉淀。將乙酸乙酯(150ml)加至殘留物中，將溶液真空濃縮直至約有一半的乙酸乙酯被蒸出。將混合物冷至約0℃，濾集沉淀的晶體并真空干燥，得標(biāo)題化合物(21.6g，53.6mmol，收率為90%)。
6.2-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-6-[1，3-二氧代-3-(四唑-5-基)丙基]苯酚在氮?dú)鈿夥障?，將叔丁醇?31.36g，0.28mol)攪拌下溶于無水DMF(160ml)中。在室溫下，將得自實(shí)施例5的羥基乙酰苯化合物(16.12g，0.04mol)加至得到的溶液中，隨后加入得自實(shí)施例1的5-乙氧基羰基四唑(7.39g，0.052mol，1.3當(dāng)量)。反應(yīng)溫度升至約45℃。將混合物于40℃(油浴)攪拌3小時(shí)，然后冷至30℃并倒入冷的1N HCl(800ml)中。濾出得到的沉淀，用水(500ml)洗滌，然后在鼓風(fēng)烘箱中于70℃干燥，得標(biāo)題化合物(19.4g，97%)。用下述任一方法進(jìn)行純化。
方法1將粗產(chǎn)物(10g)的乙酸乙酯(150ml)漿液于60℃攪拌下加熱2小時(shí)。冷至室溫后，將混合物移至冰箱中并放置2小時(shí)。然后濾出產(chǎn)物，用冷的乙酸乙酯(15ml)洗滌并在鼓風(fēng)烘箱中于70℃干燥，得純化的產(chǎn)物(8.5g，85%)。
方法2將粗產(chǎn)物(5g)的丙酮(50ml)漿液攪拌下加熱回流2小時(shí)。冷至室溫后，將混合物移至冰箱中并放置2小時(shí)。然后濾出產(chǎn)物，用冷的丙酮(5-10ml)洗滌并在鼓風(fēng)烘箱中于70℃干燥，得純化的產(chǎn)物(4.1g，82%)。
7.4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四唑-5-基-4H-1-苯并吡喃半水合物的制備將濃硫酸(0.6ml)攪拌下加至得自實(shí)施例6的純化產(chǎn)物(7.984g，0.016mol)的甲醇(72ml)漿液中。將反應(yīng)混合物加熱至回流并攪拌3小時(shí)。讓混合物冷至室溫，然后移至冰箱中放置2小時(shí)。然后將該稠混合物過濾，用冷甲醇(40ml)和水(90ml)洗滌，然后再用冷甲醇(30ml)洗滌。將產(chǎn)物置鼓風(fēng)烘箱中在70℃的溫度下干燥，然后于室溫靜置24小時(shí)，得標(biāo)題化合物(7.36g，96%)。
實(shí)施例8和9這兩個(gè)實(shí)施例舉例說明由式(Ⅲ)和(Ⅳ)中間體化合物制備化合物(Ⅰ)的“一步”法。
8.4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四唑-5-基-4H-1-苯并吡喃半水合物的制備在氮?dú)鈿夥占?5℃的溫度下，將得自實(shí)施例5的羥基乙酰苯化合物(16g，0.04mol)攪拌下分批加至甲醇鈉(15g，0.28mol)的無水THF懸浮液中。然后加入得自實(shí)施例1的四唑-5-羧酸乙酯(7.3g，0.05mol)的THF溶液，同時(shí)將反應(yīng)溫度維持在約25℃。將反應(yīng)混合物在回流條件下攪拌約100分鐘以確保完全生成實(shí)施例6的二酮化合物。將甲醇加至反應(yīng)混合物中，然后加入濃鹽酸(28ml，0.34mol)。隨后將反應(yīng)混合物加熱回流約2小時(shí)，生成標(biāo)題化合物，它從溶液中結(jié)晶析出。冷至約20℃后，濾出產(chǎn)物并用甲醇洗滌。將分離到的固體用下述方法純化在甲醇中轉(zhuǎn)化成鈉鹽，用鹽酸再沉淀標(biāo)題化合物。濾出再沉淀產(chǎn)物，用含水甲醇洗滌，干燥，然后于室溫再水合，得標(biāo)題化合物(18.56g，94%)。
9.4-氧代-8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四唑-5-基-4H-1-苯并吡喃半水合物的制備在氮?dú)鈿夥占?5℃的溫度下，將得自實(shí)施例5的羥基乙酰苯化合物(15.0kg，37.2mol)攪拌下分批加至甲醇鈉(14.1kg，261mol)的無水THF懸浮液中。然后加入得自實(shí)施例1的四唑-5-羧酸乙酯(6.8kg，47.9mol)的THF溶液，同時(shí)將反應(yīng)溫度維持在約25℃。將反應(yīng)混合物在回流條件下攪拌約100分鐘以確保完全生成實(shí)施例6的二酮化合物。將甲醇加至反應(yīng)混合物中，然后加入濃鹽酸(31.4kg，314mol)。隨后將反應(yīng)混合物加熱回流約2小時(shí)，生成標(biāo)題化合物，它從溶液中結(jié)晶析出。冷至約20℃后，濾出產(chǎn)物并用甲醇洗滌。將分離到的固體用下述方法純化在甲醇中轉(zhuǎn)化成鈉鹽，用鹽酸再沉淀標(biāo)題化合物。濾出再沉淀產(chǎn)物，用含水甲醇洗滌，干燥，然后于室溫再水合，得標(biāo)題化合物(15.5kg，85%)。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其鹽、溶劑化物或水合物的制備方法，它包括將式(Ⅱ)化合物或其鹽、水合物或溶劑化物環(huán)化，然后可以制成它們的鹽、溶劑化物或水合物；所述式(Ⅰ)化合物的結(jié)構(gòu)如下 式中R1是C1-20烷基，C2-20鏈烯基，C2-20鏈炔基，或者是下式基團(tuán) 各基團(tuán)可以被一個(gè)或兩個(gè)分別選自C1-20烷基、C2-20鏈烯基或C2-20鏈炔基的取代基取代，所述取代基中至多5個(gè)碳原子可任意為下述原子或基團(tuán)置換氧原子、硫原子、鹵原子、氮原子、苯環(huán)、噻吩環(huán)、萘環(huán)、4-7個(gè)碳原子的碳環(huán)、羰基基團(tuán)、羰氧基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、疊氮基基團(tuán)和/或硝基基團(tuán)，R2是羥基或C1-6烷基，R3是氫、鹵素、羥基、硝基、通式-COOR4基團(tuán)(式中R4代表氫或C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，A是單鍵或者是亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙烯基、1，4-亞丁烯基、亞丁間二烯基或亞乙炔基基團(tuán)，這些基團(tuán)可以被一個(gè)、兩個(gè)或叁個(gè)C1-10烷基和/或苯基基團(tuán)取代，和X是氧或硫；所述式(Ⅱ)化合物的結(jié)構(gòu)如下 式中R1、R2、R3、A和X的定義同式(Ⅰ)。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中，R1是下式基團(tuán) A是單鍵，X是氧，R2是氫，R3是氫。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中，環(huán)化反應(yīng)在鹽酸存在的條件下在甲醇/四氫呋喃溶劑中進(jìn)行。
4.下式(Ⅱ)化合物及其鹽、水合物或溶劑化合物 式中R1、R2、R3、A和X的定義同式(Ⅰ)。
5.2-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-6-[1，3-二氧代-3-(四唑-5-基)丙基]苯酚。
6.式(Ⅱ)化合物的制備方法，它包括式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物或其鹽反應(yīng);所述式(Ⅲ)化合物的結(jié)構(gòu)如下 式中R1、R2、R3、A和X的定義同權(quán)利要求1的式(Ⅰ);所述式(Ⅳ)化合物的結(jié)構(gòu)如下 式中Z是活化的離去基團(tuán)。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中，式(Ⅲ)化合物中的R1是下式基團(tuán) A是單鍵，X是氧，R2是氫，R3是氫。
8.式(ⅠA)化合物或其鹽、水合物或溶劑化物的制備方法，它包括將式(ⅢA)化合物與式(ⅣA)化合物或其鹽反應(yīng)，然后使生成的中間體式(ⅡA)化合物或其鹽、水合物或溶劑化物環(huán)化;所述式(ⅠA)、(ⅢA)、(ⅣA)和(ⅡA)化合物的結(jié)構(gòu)如下
9.式(Ⅳ)化合物的制備方法，它包括將四唑-5-羧酸二鈉鹽與合適的鹵代甲酸的烷基、芳基或芳基烷基酯反應(yīng);所述式(Ⅳ)化合物的結(jié)構(gòu)如下 式中Z是基團(tuán)R6O，其中R6是C1-6烷基、可以被取代的苯基或可被取代的苯基C1-6烷基。
全文摘要
取代的苯并吡喃衍生物的制備方法，它包括相應(yīng)的開鏈中間體的最終一步環(huán)化。
文檔編號C07DGK1107153SQ9312053
公開日1995年8月23日 申請日期1993年11月26日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月27日
發(fā)明者G·約翰遜, N·史密斯, G·R·吉恩, I·S·曼, V·諾瓦克 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司