專利名稱：新的抗微生物的5-(n-雜取代氨基)喹諾酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的抗微生物化合物、組合物及治療方法。更具體的，本發(fā)明化合物是由喹諾酮或相關(guān)的雜環(huán)部份組成。
化學及醫(yī)學文獻描述了許多化合物是抗微生物的，即可破壞或抑制微生物如細菌的生長和繁殖。具體來說，抗細菌劑包括大量天然的(抗生素)、合成的或半合成的化合物。它們可被分為(例如)氨基糖苷類、ansamacrolides、β-內(nèi)酰胺(包括盤尼西林及頭孢菌素)、lincosaminides、大環(huán)內(nèi)酯類、硝基呋喃、核苷、寡糖、肽及多肽、吩嗪、多烯、聚醚、喹諾酮、四環(huán)素及氨磺酰類。這些抗細菌劑及別的抗微生物劑在下列文獻中有敘述Antibiotics，Chemotherapeutics，and Antibacterial Agents for Disease control(M.Grayson，editor，1982)，及E.Gale等，The Molecular Basis of Antibiotic Action 2d版(1981)，這里均作為參考文獻包括在內(nèi)。
這些抗細菌劑的作用機理是變化多端的，然而，每個通常都可分類成按一種或多達四種方式作用通過抑制細胞壁合成或修復(fù);通過改變細胞壁滲透性;通過抑制蛋白質(zhì)合成;或通過抑制核酸的合成。例如β-內(nèi)酰胺抗細菌藥通過抑制細菌中必要的盤尼西林連接蛋白質(zhì)(PBPs)而發(fā)生作用，該過程對細胞壁的合成負責。另一方面，喹諾酮通過抑制細菌DNA合成起作用，從而可以阻止細菌復(fù)制。
毫不奇怪，抗細菌藥及其它抗微生物藥的藥學性質(zhì)及它們在任何臨床使用上的適用性也變化很大。例如，抗微生物類(及該類中成員)藥，在抗不同型微生物時它們的相對有效性不同，對微生物耐受性發(fā)展它們的敏感性也不同。這些抗微生物藥在它們的藥理學性質(zhì)上也可能不同，如它們的生物利用度及生物分布。因此在臨床中合適的抗細菌藥(或其它抗微生物藥)的選擇就是對許多因素的一個復(fù)雜的分析，這些因素包括有關(guān)生物體的種類、給藥所需的方法，以及欲治療的感染的部位。
有關(guān)試圖開發(fā)改進了的抗微生物藥的藥學文獻是很多的(即具有更廣譜活性、更高效、更高藥理性能，和/或?qū)δ褪苄园l(fā)展具有較低敏感性的化合物)。例如最近開發(fā)了一組臨床使用的抗微生物藥喹諾酮。這些化合物包括，例如萘啶酮酸、difloxacin、enoxacin、fleroxacin、norfloxacin、lomefloxacin、ofloxacin、ciprofloxacin及pefloxacin。參考C.Marchbanks及M.Dudley，“New Fluoroquinolones”，7 Hospital Therapy 18(1988);P.Shah，“Quinolones”，31 Prog.Drug Res.243(1987);Quinolones-Their Future in Clinical Practice，(A.Percival，editor，Royal Society of Medical Services，1986);及 M.Parry，“Pharmacology and Clinical Uses of quinolone Antibiotics”，116 Medical Times 39(1988)。
然而，許多這樣改進抗微生物藥的嘗試產(chǎn)生了不定的結(jié)果。實際上，按照它們的抗微生物活性譜、避免微生物耐受性，和按照它們的藥理性質(zhì)來說，幾乎沒有什么抗微生物藥確切是臨床上可接受的。例如，喹諾酮對某些臨床上重要的致病因效果不好(例如革蘭氏陽性菌和/或厭氧菌)。喹諾酮溶解度有限限制了它們的生物利用度和胃腸道服藥的適用性。它們也可能產(chǎn)生不利的副作用，如胃腸不適及中樞神經(jīng)系效應(yīng)(如驚厥)。參考M.Neuman及A.Esanu，“Gaps andPerspctives of New Fluoroquinolones”，24 Druqs Exptl.Clin.Res.385(1988);W.Christ等，“Specific Toxicologic Aspects of the Quinolones”，10 Rev.Infectious Diseases S141(1987);H.Neu，“Clinical Use of th Quinolones”，Lancet 1319(1987);及“CiprofloxacinPanacea或Blunder Drug？”，J.South Carolina Med.Assoc 131(March 1989)。
本發(fā)明提供了通式結(jié)構(gòu)化合物及其藥學上可接受的鹽、和其可生物水解的酯以及其溶劑化物
其中(A)(1)(a)R1是烷基;鏈烯基;碳環(huán);雜環(huán);或-N(R6)(R7)，其中R6和R7獨立地為氫、烷基、鏈烯基、碳環(huán)、雜環(huán)，或R6和R7一起組成一含氮雜環(huán)，且R6、R7接在該氮原子上，及(b)R2是氫、鹵素、低級烷基或低級烷氧基;或
(2)R1與R2一起形成一含N1及碳原子的六員雜環(huán)，R2接在該碳原子上。
(B)R3是雜環(huán)或碳環(huán);及(C)(1)R4與R5獨立地為氫、低級烷基、環(huán)烷基、雜烷基;或-C(＝O)-X-R8，其中X是共價鍵，N，O，或S，而R8是低級烷基、低級鏈烯基、芳烷基、碳環(huán)或雜環(huán);或(2)R4與R5一起形成一含氮原子雜環(huán)，R4、R5連接于該氮原子上。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物以及含這些化合物的組合物，對很寬范圍的致病微生物來說都是有效的抗微生物劑。申請人也已發(fā)現(xiàn)，與本領(lǐng)域已知的相關(guān)抗微生物藥相比，在生理PH下本發(fā)明化合物驚人地具有明顯增加的水溶解度。這種令人驚異的性質(zhì)，在其它作用之中，先可增加藥理學性質(zhì)，包括服藥后提高的血漿濃度，易于制劑性以及更靈活的劑量方式。
本發(fā)明包括某些新的喹諾酮、其制備方法、劑量形式，和對人體或其它動物給藥的方法。當然用于本發(fā)明的化合物和組合物必須是藥物上可接受的。這里使用的如“藥物上可接受的”組分是指適用于人和/或動物，相比于一個合理的損/益比來說，無過份副作用(如毒性、刺激性、過敏反應(yīng))的組分。
本發(fā)明化合物，這里指“5-(N-雜取代氨基)-喹諾酮”，包括在喹諾酮部份的5-位具有N-雜氨基取代基的各種喹諾酮(及有關(guān)的雜環(huán)部分)。
本發(fā)明的5-(N-雜取代氨基)喹諾酮包括通式結(jié)構(gòu)化合物及其藥學上可接受的鹽、其可生物水解的酯以及其溶劑化物
其中(A)(1)(a)R1是烷基;鏈烯基;碳環(huán);雜環(huán);或-N(R6)(R7)(優(yōu)選為烷基或碳環(huán))，其中R6和R7分別為氫、烷基、鏈烯基、碳環(huán)、雜環(huán)，或R6和R7一起組成一含氮雜環(huán)，R6和R7連接于該氮原子上，(b)R2是氫、鹵素、低級烷基、或低級烷氧基(優(yōu)選鹵素)(2)(優(yōu)選的)R1和R2共同形成一含N1及碳原子的六元雜環(huán)，R2接在該碳原子上;
(B)R3是一個雜環(huán)或碳環(huán)(優(yōu)選雜環(huán));及(C)(1)R4與R5獨立地為氫、低級烷基、環(huán)烷基、雜烷基;或-C(＝O)-X-R8(優(yōu)選為氫或低級烷基)，其中X是共價鍵，N，O，或S，而R8是低級烷基、低級鏈烯基、芳烷基、碳環(huán)或雜環(huán);或(2)(優(yōu)選地)R4與R5共同形成含氮雜環(huán)，R4和R5連接于該氮原子上。
下面是這里所用術(shù)語的定義“雜原子”是氮，硫或氧原子，包含一個或更多雜原子的基團可包含不同的雜原子“烷基”是未被取代或被取代的飽和烴鏈，具有1到8個碳原子，優(yōu)選為1到4個。優(yōu)選的烷基包括(例如)甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基。
“雜烷基”是未被取代或被取代的由碳原子及一或兩個雜原子組成的3-8元飽和鏈基。
“鏈烯基”是未被取代或被取代的烴鏈，具有2到8個碳原子，優(yōu)選為2到4個碳原子，并至少有一個烯雙鍵(包括如乙烯基，烯丙基和丁烯基)。
“碳環(huán)”是未被取代或已被取代，飽和的、不飽和的或芳香的烴環(huán)基。碳環(huán)是單環(huán)或稠合的，橋的或螺的多環(huán)系統(tǒng)，單環(huán)包含3到9個原子，優(yōu)選為3到6個原子，多環(huán)包含7到17個原子，優(yōu)選為7到13個原子。
“環(huán)烷基”是飽和的碳環(huán)基。優(yōu)選的環(huán)烷基包括(如)環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)己基。
“雜環(huán)”是未被取代或已被取代的，飽和的、不飽和的或芳香的，環(huán)中包括碳原子和一個或多個雜原子的環(huán)基。雜環(huán)為單環(huán)或稠和的，橋的或螺的多環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)有3到9個原子，優(yōu)選為3到6個原子。多環(huán)有7到17個原子，優(yōu)選為7到13個原子。
“芳基”是芳族碳環(huán)基，優(yōu)選的芳基包括(例如)苯基，甲苯基，二甲苯基，異丙苯基和萘基。
“雜芳基”是芳族雜環(huán)基。優(yōu)選的雜芳基團包括(如)噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噻唑基，嘧啶基，喹啉基，和四唑基。
“烷氧基”是具有烴鏈取代基的氧基，其中烴鏈是烷基或鏈烯基(即-O-烷基或-O-鏈烯基)、優(yōu)選的烷氧基包括(如)甲氧基、乙氧基、丙氧基，和烯丙氧基。
“烷氨基”是具有一到兩個烷基取代基的氨基(即-N-烷基)。
“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。優(yōu)選的芳烷基包括如苯甲基，和苯乙基。
“芳氨基”是指被芳基團取代的胺基(即-NH-芳基)。
“芳氧基”是有芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。
“?；被颉疤减；笔菑聂然谐チu基所形成的基，(即R-C(＝O)-)。優(yōu)選的烷?；?如)乙?；?，甲酰基，和丙?；?。
“酰氧基”是具有?；〈难趸?即-O-?；?如-O-C(＝O)-烷基。
“酰氨基”是具有?；〈陌被?即-N-酰基)如，-NH-C(＝O)-烷基。
“鹵”“鹵素”或“鹵化物”是指氯、溴、氟或碘原子。氯化物和氟化物是優(yōu)選的鹵化物。
同樣，這里提及的“低級”烴基部份(如“低級”烷基)是指由1-6個，優(yōu)選1-4個碳原子組成的烴基鏈。
“藥物上可接受的鹽”是指與任何酸性基團(如羧基)形成的陽離子鹽，或與任何堿性基團(如氨基)形成的陰離子鹽。許多這類鹽是本領(lǐng)域知已的，在世界專利公開87/05297，Johnston等，1987.9.11出版，中有敘述(這里作為參考文獻包括在內(nèi))。優(yōu)選陽離子鹽包括堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)，和堿土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)。優(yōu)選陰離子鹽包括鹵化物(如氯化物鹽)。
“可生物水解的酯”是5-(N-雜取代氨基)喹諾酮的酯，它基本上不影響化合物的抗微生物活性，或者易于在體內(nèi)被人或低級動物轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生抗微生物活性的5-(N-雜取代氨基)喹諾酮。這些酯包括那些不影響喹諾酮抗微生物藥生物活性的酯。許多這樣的酯在本領(lǐng)域是已知的，如在世界專利公開87/05297，Johnston等，1987.9.11出版，(這里作為參考文獻包括在內(nèi))中所述。這些酯包括低級烷基酯、低級酰氧基烷基酯(如乙酰氧甲基酯、乙酰氧乙基酯、氨基羰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯及新戊酰氧基乙基酯)，內(nèi)酯基酯(2-苯并[c]呋喃酮基酯、硫代2-苯并[c]呋喃酮基酯)，低級烷氧酰氧烷基酯(如甲氧羰氧基甲基酯、乙氧羰氧基乙基酯、異丙氧羰氧基乙基酯)、烷氧烷基酯、膽堿酯、及烷基酰氨基烷基酯(乙酰氨基甲基酯)。
“溶劑化物”是由溶質(zhì)(如5-(N-雜取代氨基)喹諾酮)與溶劑(如水)結(jié)合形成的復(fù)合物。參見J.Honig等.The Van Nostrand Chemist′s Dictionary，P.650(1953)。本發(fā)明所用的藥學上可接受的溶劑包括那些不影響喹諾酮抗微生物藥生物活性的溶劑(如水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺)。
上面定義及這里所用的，取代基基團本身也可被取代。這樣的取代可有一個或多個取代基。這些取代基包括那些列在C.Hansch and.A.Leo，Substituent Constant for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)中的，它作為參考文獻包括在內(nèi)。優(yōu)選取代基包括(例如)烷基、鏈烯基、烷氧基、羥基、氧代、硝基、氨基、氨烷基(如氨甲基等)、氰基、鹵、羧基、烷氧乙?；?如乙酯基等)、硫醇、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基(如哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基等)，亞氨基、硫代、羥烷基、芳氧基、芳烷基和它們的組合。
基團R1、R2和R3形成的任何一種本領(lǐng)域已知的喹諾酮部分具有抗微生物活性。這些部分是本領(lǐng)域熟知，如下面的文章所描述，所有文章在此均作為參考包括在內(nèi)J.Wolfson等，“The FluoroquinolonesStructures，Mechanisms of Action and Resistance，and Spectra of Activity In Vitro”，28 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 581(1985);及T.Rosen等，31 J.Med Chem.1586(1988);T.Rosen等，31 J.Med.Chem.1598(1988);G.Klopman等，31 Antimicrob.Agents Chemother.1831(1987);31∶1831-1840;J.P.Sanchez等，31 J.Med.Chem.983(1988);J.M.Domagalia等，31 J.Med.Chem.991(1988);M.P.Wentland等in 20 Ann.Rep.Med.Chem.145(D.M.Baily，editor，1986);J.B.Cornett等，in 21 Ann.Rep.Med.Chem.139(D.M.Bailey，editor，1986);P.B.Fernandes等，in 22 Ann.Rep.Med.Chem.117(D.M.Bailey，editor，1987);R.Albrecht，21 Prog.Drug Research 9(1977);及P.B.Fernandes等，in 23 Ann.Rep.Med.Chem.(R.C.Allen，editor，1987)。
R1優(yōu)選為烷基，鏈烯基，芳基，環(huán)烷基;雜環(huán)，或烷氨基。進一步優(yōu)選R1為乙基，2-氟乙基，2-羥基乙基，叔丁基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基，甲氨基，3-oxetanyl，2-氟環(huán)丙基，雙環(huán)[1.1.1]戊烷，乙烯基，或環(huán)丙基。特別優(yōu)選的R1基團為環(huán)丙基，2-氟環(huán)丙基，叔丁基，2-氟環(huán)丙基，及2，4-二氟苯基。優(yōu)選的5-(N-雜取代氨基)喹諾酮也包括其中R1與R2一起形成一六元雜環(huán)的那些，如下式
其中X是O，S或CH2。
R2優(yōu)選為氯、氟，甲氧基或甲基。氟和氯是特別優(yōu)選的R2基。
優(yōu)選的R3基團包括含氮雜環(huán)。特別優(yōu)選的是含氮的5-8元雜環(huán)。雜環(huán)可含別的雜原子，如氧、硫或氮，優(yōu)選為氮。這些雜環(huán)基團在U.S.專利4，559，334，Petersen等，1986.7.8授權(quán)及U.S.專利4，670，444，Grohe等，1987.6.2授權(quán)，中有敘述。(兩者均作為參考文獻包括在內(nèi))。優(yōu)選的R3基團包括未被取代或被取代的吡啶、哌啶、嗎啉、二氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷、二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、咪唑啉、和5-氨基-3-氮雜雙環(huán)[4.2.0]庚烷，以及特別優(yōu)選的R3基團包括哌嗪、3-甲基哌嗪、3-氨基吡咯烷、3-氨基甲基吡咯烷、N，N-二甲基氨基甲基吡咯烷、N-乙基氨基甲基吡咯烷、3，5-二甲基吡啶、N-甲基哌嗪及3，5-二甲基哌嗪。
優(yōu)選的R4及R5基團包括其中R4和R5一起形成一個含氮原子的雜環(huán)，R4和R5連接于該氮原子上，其中R4和R5均為低級烷基，其中R4和R5中的一個是氫而另一個是低級烷基以及其中R4和R5均為氫的那些。更優(yōu)選的基團是其中R4或R5其中之一為氫而另一個是烷基，和其中R4和R5均為氫的那些，特別優(yōu)選的基團是其中R4和R5均為氫的那些。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括一方面含有含堿性氮原子的R3基團，(包括如吡啶，哌啶，二氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷，二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，和咪唑啉)，另一方面含有與R4和R5所連的氮原子為堿性的R4和R5基團，(包括如R4和R5共同形成一個與他們所連的氮原子的雜環(huán)，R4和R5均為低級烷基，R4和R5之一為低級烷基另一為氫，或R4和R5均為氫)的化合物。特別優(yōu)選的化合物是其中R3基團是下列之一的哌嗪，3-甲基哌嗪，3-氨基吡咯烷，3-氨基甲基吡咯烷，N，N-二甲基氨基吡咯烷，N-乙基氨基甲基吡咯烷，N-甲基哌嗪，或3，5-二甲基哌嗪;以及R4和R5均為氫的化合物。
這里所使用的“堿性氮原子”是含有一個孤立電子對的能與多種陽離子形成離子鍵的氮原子。所給部分的氮原子的堿性依賴于氮原子的共價鍵的性質(zhì)在本領(lǐng)域是已知的，參考例如A.Streitwieser和C.Heathcock的Introduction to Organic Chemistry，第2版，PP.734-40(1981)，這里作為參考文獻被包括。
優(yōu)選的5-(N-雜取代氨基)喹諾酮包括
本發(fā)明化合物也用作合成新的內(nèi)酰胺-喹諾酮的中間體。這樣的化合物公開在國際公開NO.WO 91/16327，1991.10.31出版上。它在此作為參考文獻被包括。內(nèi)酰胺喹諾酮包括多種內(nèi)酰胺部分，它們通過一個連接部分，連接到喹諾酮部分的5-位。
內(nèi)酰胺-喹諾酮包括具有如下通式結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學上可接受的鹽，其可生物水解的酯以及其溶劑化物
其中Q，L及B如下定義(Ⅰ)Q是具有下式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)
其中(A)(1)A1是N或C(R7);這里(ⅰ)R7是氫，羥基，烷氧基，硝基，氰基，鹵素，烷基，或N(R8)(R9)(優(yōu)選為氫或鹵素)，及(ⅱ)R8和R9獨立地為R8a，其中R8a是氫，烷基，鏈烯基，碳環(huán)，或雜環(huán)取代基;或者R8和R9一起形成一個包括他們所連氮的雜環(huán);
(2)A2是N或C(R2)(優(yōu)選(C(R2))，其中R2是氫或鹵素;
(3)A3是N或(優(yōu)選C(R5));其中R5是氫;
(4)R1是氫、烷基、碳環(huán)、雜環(huán)、烷氧基、羥基、鏈烯基、芳烷基，或N(R8)(R9)(優(yōu)選烷基或碳環(huán));
(5)R3是氫，鹵素，烷基，碳環(huán)，或雜環(huán)，(優(yōu)選雜環(huán));
(6)R4是羥基;及(7)R6是R15或R16X;其中R15是L的取代基部分，并且可不存在、或是烷基、雜烷基、或鏈烯基;R16是L的取代基部分并且是烷基、鏈烯基、碳環(huán)，或雜環(huán);及X是烷基、雜烷基、鏈烯基、氧、硫、或NH;
(B)以下除外(1)當A1是C(R7)時，R1和R7可一起形成一個含N1和A1的雜環(huán);
(2)當A2是C(R2)時，R2和R3可一起形成一-O-(CH2)n-O-，其中n是1-4的整數(shù);
(3)當A3是C(R5)時，R4和R5可一起形成一個含與R4和R5連接的碳原子雜環(huán)，以及所述碳原子與通式(Ⅰ)的碳原子相連;
(4)當A3是C(R5)時，R1和R5可一起形成一個含N1和與R5相連的相鄰碳原子的雜環(huán);
(Ⅱ)B是通式(Ⅱ)結(jié)構(gòu)，其中L與R14相連
其中(A)R10是氫，鹵素，雜烷基，碳環(huán)，雜環(huán)，R8a-O-，R8a-CH＝N-，(R8)(R9)N-，R17-C(＝CHR20)-C(＝O)-NH-，或(優(yōu)選)烷基，鏈烯基，R17-C(＝NO-R19)-C(＝O)NH-或R18-(CH2)m-C(＝O)NH-;其中(1)m是0至9(優(yōu)選0至3)的整數(shù);
(2)R17是氫，烷基，鏈烯基，雜烷基，雜鏈烯基，碳環(huán)或雜環(huán)(優(yōu)選烷基，碳環(huán)或雜環(huán));
(3)R18是R17，-Y1或-CH(Y2)(R17);
(4)R19是R17，芳烷基，雜芳烷基，-C(R22)(R23)COOH，-C(＝O)O-R17或-C(＝O)NH-R17，其中R22和R23各自為R17，或一起是含有與R22和R23相連的碳原子的碳環(huán)或雜環(huán)(優(yōu)選R17或-C(R22)(R23)COOH);
(5)R20是R19，鹵素，-Y1或-CH(Y2)(R17)(優(yōu)選R19或鹵素);
(6)Y1-C(＝O)OR21，-C(＝O)R21，-N(R24)R21或-S(O)pR29或-OR29;且Y2是Y1或-OH，-SH或-SO3H;
(a)P是0至2的整數(shù)(優(yōu)選0);
(b)R24是氫;烷基;鏈烯基;雜烷基;雜鏈烯基;碳環(huán);雜環(huán);-SO3H;-C(＝O)R25;或當R18是-CH(N(R24)R21)(R21)時，R24可含有與R21相連的雜環(huán);且(c)R25是R17，NH(R17)，N(R17)(R26)，O(R26)或S(R26)(優(yōu)選R17，NH(R17)或N(R17)(R26));其中R26烷基，鏈烯基，碳環(huán)，雜環(huán)或(優(yōu)選)當R25是N(R17)(R26)時，R26可含與R17相連的雜環(huán);且(7)R21是R29或氫;其中R29是烷基;鏈烯基;芳烷基;雜烷基;雜鏈烯基;雜芳烷基;碳環(huán);雜環(huán);或當Y1是N(R24)R21且R21是R29時，R21和R24可一起是含有與R24相連的氮原子的雜環(huán)(優(yōu)選氫，烷基，碳環(huán)或雜環(huán));
(B)R11是氫，鹵素，烷氧基或R27C(＝O)NH-(優(yōu)選氫或烷氧基)，其中R27是氫或烷基(優(yōu)選氫);
(C)鍵“a”是一個單鍵或不存在;且鍵“b”是一個單鍵，雙鍵或不存在;但鍵“a”是鍵“b”不能同時都不存在;
(D)R12是-C(R8a)-，或-CH2-R28-(優(yōu)選-C(R8a)-);其中R28是-C(R8a)，-O-，或-N-，且R28直接與式(Ⅱ)中的N11相連形成5-元環(huán);除去以下情況如果鍵“a”不存在，那么R12是
(1)(優(yōu)選)-C(R8a)(X1)-，其中(ⅰ)X1是-R21;-OR30;-S(O)rR30，其中r是從0至2的整數(shù)(優(yōu)選0);-O(C＝O)R30;或N(R30)R31;且(ⅱ)R30和R31分別是烷基，鏈烯基，碳環(huán)或雜環(huán)取代基;或R30和R31一起是含有與R30和R31相連的氮原子的雜環(huán);或者(2)-CH2-R32;其中R32是-C(R8a)(R21)，-O-或-NR8a，且R32直接與式(Ⅱ)中的N11相連形成5-元環(huán);
(E)(1)如果鍵“b”是一個單鍵，R13優(yōu)選-CH(R33)-;或-C(O)NHSO2-，如果鍵“a”不存在;或-C＊(R33)-，其中R14含R36;其中R33是氫或COOH(優(yōu)選COOH)，且C＊與R36相連形成3-元環(huán);
(2)如果鍵“b”是雙鍵，R13是-C(R13)＝;或(3)如果鍵“b”不存在，R13是氫，-SO3H，-PO(OR34)OH，-C(O)NHSO2N(R34)(R35)，-OSO3H，-CH(R35)COOH或-OCH(R34)COOH(優(yōu)選-SO3H，或-C(O)NHSO2N(R34)(R35);其中R34是氫，烷基，鏈烯基，碳環(huán)，或雜環(huán);且R13是氫，烷基，鏈烯基或-NHR8a;或(優(yōu)選)，如果R13是-C(O)NHSO2N(R34)(R35)，R34和R35一起是含有與R34和R35相連的氮的雜環(huán);且(F)(1)如果鍵“a”或鍵“b”不存在，則R14不存在且L直接與R12或R13相連;
(2)如果鍵“a”或鍵“b”是單鍵，R14是-W-C'''＝C(R8a)-R37-，或-W-C'''(R36)-R37-;或
(3)(優(yōu)選)如果鍵“a”是一個單鍵而鍵“b”是一個雙鍵，則R14是-C(R8a)(R38)-W-C'''-R37-;或(優(yōu)選)-W-C(R8a)(R38)-C'''-R37-，或-W-C'''-R37-;其中(a)W是O;S(O)s，其中S是0至2的整數(shù)(優(yōu)選0);或C(R38)，其中R38是氫，烷基或烷氧基;
(b)R36是氫;烷基;鏈烯基;-COOH;或者，如果R13是-C＊(R33)，則R36可與C＊連接形成3-元碳環(huán);
(c)R37不存在，或是烷基，鏈烯基，碳環(huán)或雜環(huán);且(d)C'''直接與R13相連形成5-或6-元環(huán)，并且(Ⅲ)L通過Q連接到B上;且L是L'，-X2t-R39-L'或-X3t-R39-L'，其中L'是Q’，-X2-Q″，-X3-Q″或-X4t-C(＝Y(jié)3u)-Z-Q″(優(yōu)選-X2-Q″，-X3-Q″，-X4t-C(＝Y(jié)3u)-Z-Q″);
(1)t和u分別是0或1;
(2)R39是烷基，鏈烯基，雜烷基，雜鏈烯基，碳環(huán)，或雜環(huán)(優(yōu)選烷基或鏈烯基);
(3)X2是氧或S(O)v，其中v是0至2的整數(shù)(優(yōu)選0);
(4)X3是氮;N(R40);N+(R41)(R42);或R43-N(R41);并通過一個單鍵或雙鍵與R14相連;或者，如果R14不存在，則X3通過一個單鍵或雙鍵與B相連(優(yōu)選X13是氮，N(R40)或N+(R41)(R42));其中(a)R40是R8a，-OR8a;或-C(＝O)R8a;(優(yōu)選R8a);
(b)R41和R42分別是氫，烷基;鏈烯基;碳環(huán);雜環(huán);或者，如果R6是R16X，那么R41和R42與Q″一起可是如R16的雜環(huán);
(c)R43是N(R41)，氧或硫;
(5)X4是氧，硫，NR40或R43-NR41(優(yōu)選氧，硫或NR40);
(6)Y3是氧，硫，NR40或N+(R41)(R42);
(7)Y4是氧或NR41(優(yōu)選氧);
(8)Z不存在，或者是氧，硫，氮，NR40或N(R41)-R43(優(yōu)選氧，硫或NR40);
(9)Q′是所說的Q的R6取代基;且(10)Q″是Q′;或與X2，X3，Z或Z′一起是所說的Q的R6取代基。
優(yōu)選的含內(nèi)酰胺的部分包括頭孢烯，異頭孢烯，異氧代頭孢烯，氧代頭孢烯，碳代頭孢烯，青霉素，青霉烯，碳代青霉烯和單環(huán)β-內(nèi)酰胺。特別優(yōu)選的是頭孢烯，青霉烯，碳代青霉烯和單環(huán)β-內(nèi)酰胺。
式(Ⅱ)中的R10是在與抗微生物活性內(nèi)酰胺的內(nèi)酰胺羰基相鄰的碳的活性立體異構(gòu)體位置上被取代的任何基團。(這里所用術(shù)語“抗微生物活性內(nèi)酰胺”指含內(nèi)酰胺的化合物，該化合物沒有喹諾酮取代基，具有抗微生物活性。)該“活性”位置是頭孢烯，，氧代頭孢烯，和碳代頭孢烯的β位(即7-β位)。該活性位置是青霉烯，碳代青霉烯，棒曲霉烯(clavems)和棒曲霉素(clavams)的α位。適當?shù)腞10基對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易見的。
本發(fā)明方法中制備喹諾酮和喹諾酮中間體的方法在下列參考文獻中有所描述，所有這些文獻在此收做參考文獻(包括這些參考文獻中所列的文章);
21 Proqress in Druq Research，9-104(1977);31 J.Med.Chem.，503-506(1988);32 J.Med.Chem.，1313-1318(1989);1987 Liebiqs Ann.Chem.，871-879(1987);14 Druqs Exptl.Clin.Res.，379-383(1988);31 J.Med.Chem.，983-991(1988);32 J.Med.Chem.，537-542(1989);78 J.Pharm.Sci.，585-588(1989);26 J.Het.Chem.，(1989);24 J.Het.Chem.，181-185(1987);U.S.專利4，599，334，35 Chem.Pharm.Bull.，2281-2285(1987);29 J.Med.Chem.，2363-2369(1986);31 J.Med.Chem.，991-1001(1988);25 J.Het.Chem.，479-485(1988);歐洲專利公開266，576;歐洲專利公開251，308，36 Chem.Pharm.Bull.，1223-1228(1988);歐洲專利公開227，088;歐洲專利公開227，039;
歐洲專利公開228，661;31 J.Med.Chem.，1586-1590(1988);31 J.Med.Chem.，1598-1611(1988);and 23 J.Med.Chem.，1358-1363(1980)。
通常，5-(N-雜取代氨基)喹諾酮可通過下列方法制備[5-鹵代喹諾酮]+H2N-N(R4)(R5)→[5-((R4)(R5)N-NH)喹諾酮]其中R4和R5如前面所定義而[5-鹵代喹諾酮]是一個被適當保護的5-鹵代喹諾酮，其中鹵素優(yōu)選為氯或氟(優(yōu)選為氟)。該反應(yīng)可被認為是5-鹵代喹諾酮被(R4)(R5)N-NH2進行親核性芳族置換以形成5-(N-雜取代氨基)喹諾酮。
此外，5-(N-雜取代氨基)喹諾酮可由下列方法制備+H2N-N(R4)(R5)→[5-((R4)(R5)N-NH)-7-鹵代喹諾酮]其中R4和R5如前面所定義而[5，7-二鹵代喹諾酮]是一個被適當保護的5-及7-鹵代的喹諾酮]，其中5位和7位的鹵素分別是氯或氟(優(yōu)選為氟)。該反應(yīng)可被認為是一個喹諾酮5-鹵素取代基被(R4)(R5)N-NH2進行選擇性親核性芳族置換以形成5-(N-雜取代氨基)喹諾酮。反應(yīng)優(yōu)選在非極性質(zhì)子惰性溶劑優(yōu)選苯，甲苯，二甲苯等中在升高的溫度優(yōu)選50℃至回流溫度下進行。
本發(fā)明組合物包括(a)安全并有效量的5-(N-雜取代氨基)喹諾酮;及(b)藥物上可接受的載體。
“安全并有效量”的5-(N-雜取代氨基)喹諾酮是能有效地抑制微生物在感染部位生長以治療人體或低級動物患者，不產(chǎn)生不適當?shù)挠泻Ω蹲饔萌缍拘裕碳ば曰蜻^敏反應(yīng))以及當用于本發(fā)明中時與合理的益處/危害比率相當?shù)牧?。特定的“安全并有效量”顯然隨這樣因素而變化，如所治療的特殊病情，患者的身體狀況，治療的時間，共同治療的性質(zhì)(若有的話)，所用的特定劑型，所用載體，5-(N-雜取代氨基)喹諾酮的溶解度，和組合物所需的給藥方式。
本發(fā)明組合物優(yōu)選以單位劑量形式使用。按照較好的醫(yī)學實踐，這里所用的“單位劑量形式”是在單位劑量中含有適于人體或低級動物患者施用量的5-(N-雜取代氨基)喹諾酮的本發(fā)明組合物。這些組合物優(yōu)選含約30mg至約20000mg，更優(yōu)選約50mg(毫克)至約7000mg，最優(yōu)選約500mg至約3500mg的5-(N-雜取代氨基)喹諾酮。
本發(fā)明組合物可以以許多適于(如)口服，直腸，局部或腸胃外給藥的形式存在。根據(jù)所需的特殊給藥途徑，可使用許多本領(lǐng)域已知的藥物上可接受的載體。它們包括固體或液體填充劑，稀釋劑，水溶助長劑，表面活性劑和封膠物質(zhì)?？梢园ㄈ我獾乃幬锘钚晕镔|(zhì)，它們應(yīng)本質(zhì)上不干擾5-(N-雜取代氨基)喹諾酮的抗微生物活性。與5-(N-雜取代氨基)喹諾酮結(jié)合所用的載體量應(yīng)足夠使每單位劑量的5-(N-雜取代氨基)喹諾酮提供實效量的物質(zhì)來給藥。本發(fā)明方法中所用的制備劑型的技術(shù)和組合物在下列參考文獻中有所描述，所有這些文獻在此收做參考文獻7 Modern Pharmaceutics，Chapters 9和10(Banker ＆ Rhodes，editors，1979);Lieberman等，Pharmaceunical Dosage FormsTablets(1981);和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d Editon(1976)。
特別地，對于全身給藥藥物上可接受的載體包括糖，淀粉，纖維素及其衍生物，麥芽、明膠、滑石、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸鹽緩沖溶液，乳化劑，等滲鹽水和無熱源水。對于腸胃外給藥而言優(yōu)選的載體包括丙二醇，油酸乙酯，吡咯烷酮，乙醇和蓖麻油。優(yōu)選地，腸胃外給藥組合物中的藥物上可接受的載體至少占組合物總重量的90%。
可以使用各種口服劑型，包括固體劑型如片劑，膠囊，粒劑和松散粉末。這些口服劑型含有安全并有效量，通常含至少5%，優(yōu)選約25%至約50%的5-(N-雜取代氨基)喹諾酮。片劑可以被壓制，研制，腸包衣，糖包衣，薄膜包衣或多次壓制，并包含合適的粘接劑，潤滑劑，稀釋劑，崩解劑，著色劑，調(diào)味劑，引流劑和熔化劑。液體口服劑型包括水溶液，乳濁液，懸浮液，由非泡騰顆粒再生的溶液和/或懸浮液以及由泡騰顆粒再生的泡騰制劑，它們含有合適的溶劑，防腐劑，乳化劑，懸浮劑，稀釋劑，加甜劑，熔化劑，著色劑和調(diào)味劑。口服給藥優(yōu)選的載體包括明膠，丙二醇，棉籽油和蓖麻油。
本發(fā)明組合物也可給患者局部給藥，即直接將組合物放置或分散在患者的表皮或上皮組織上。這樣的組合物包括如洗劑，藥膏，溶液，凝膠和固體。這些局部使用的組合物優(yōu)選地包含安全并有效量，通常含至少約0.1%，優(yōu)選約1%至約5%的5-(N-雜取代氨基)喹諾酮。對于局部給藥，合適的載體應(yīng)較好地以持續(xù)的薄膜留在皮膚的給藥部位，并抵抗由于出汗或在水中的浸漬而失去。通常，載體在性質(zhì)上是有機物并能分散或溶解其中的5-(N-雜取代氨基)喹諾酮。載體可包括藥物上可接受的軟化劑，乳化劑，加稠劑和溶劑。
本發(fā)明也提供了治療或預(yù)防人或其它動物感染性疾病的方法，它包括給所說的患者施用安全并有效量的5-(N-雜取代氨基)喹諾酮。這里所用的“感染疾病”是任何以微生物感染為特征的疾病。本發(fā)明的優(yōu)選方法用于治療細菌感染。這些感染疾病包括(例如)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，外耳感染，中耳感染(如急性耳膜炎)，硬(腦)膜竇感染，眼睛感染，口腔感染(如牙，齦和粘膜感染)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，生殖泌尿器感染，胃腸感染，婦科感染，敗血病，骨和關(guān)節(jié)感染，皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，細菌性心內(nèi)膜炎，燒傷，外科抗菌性預(yù)防和免疫抑制病人的抗菌性預(yù)防(如接受癌癥化療的病人，或器官移植的病人)。
本發(fā)明5-(N-雜取代氨基)喹諾酮和組合物可以局部或全身給藥。全身使用包括將5-(N-雜取代氨基)喹諾酮引入身體的組織中的任何方法，如鞘內(nèi)，硬膜外，肌內(nèi)，經(jīng)表皮的，靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，皮下，舌下，直腸和口服給藥。給藥的特定抗菌劑量與治療的持續(xù)時間是相互關(guān)聯(lián)的。劑量和治療方案也取決于這樣的因素，如所用的特定的5-(N-雜取代氨基)喹諾酮，感染有機體對所用的5-(N-雜取代氨基)喹諾酮的抵抗模式，5-(N-雜取代氨基)喹諾酮在感染部位達到最小抑制濃度的能力，其它感染(如果有的話)的性質(zhì)和程度，患者的自身特征(如體重)，與治療方案的配合，治療中任何副作用的出現(xiàn)和嚴重程度。
一般來說，對于成年人(體重約70公斤)，每天施用藥75mg至約30000mg，較優(yōu)選約100mg至約20000mg，更優(yōu)選約500mg至約3500mg的5-(N-雜取代氨基)喹諾酮。治療方案持續(xù)進行約1至56天，優(yōu)選約7至28天。預(yù)防方案(如避免免疫損傷病人的機會感染)根據(jù)好的醫(yī)學實踐，可持續(xù)6個月或更長。
一種優(yōu)選的腸胃外給藥的方法是通過肌內(nèi)注射。如本領(lǐng)域已知的和進行的實踐，所有腸胃外給藥的制劑必須是無菌的。對于哺乳動物特別是人(假定體重約70公斤)，約100mg至約7000mg，優(yōu)選約500mg至約3500mg的個體劑量是可以接受的。
一種優(yōu)選的全身給藥方法是口服。約100mg至約2500mg，優(yōu)選約250mg至約1000mg的個體劑量是優(yōu)選的。
可使用局部給藥以全身地釋放5-(N-雜取代氨基)喹諾酮或治療局部感染。局部施用的5-(N-雜取代氨基)喹諾酮的量取決于這樣的因素，如皮膚的敏感性，所治療的組織的類型和部位，給藥所用的組合物和載體(如果有的話)，給藥所用的特殊的5-(N-雜取代氨基)喹諾酮以及所治療的特殊疾病所需的全身作用(區(qū)別于局部)的程度。
下列非限制性實施例說明了本發(fā)明化合物組合物，制備方法和用途。
實施例1(S)-7-(3-氨基吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-肼基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸二鹽酸化物
將丙酸甲酯(983g，11.7mole)和500ml四氫呋喃的混合物冷至5℃并將溶解在1000ml四氫呋喃中的環(huán)丙胺(667g，11.7mole)在約1個小時內(nèi)從附帶的漏斗中加入，加入的速度使溫度保持在3-7℃。將混合物在5℃下再攪拌1小時并移去冰浴。將反應(yīng)物在20-25℃下攪拌1小時，在室溫攪拌3小時，并將其在室溫下放置約2.5天。減壓除去溶劑并將殘余物真空蒸餾得到Ⅰ。
將約207g五氟苯甲酰氯Ⅱ(0.90mole)和250ml二噁烷的溶液用冰水浴冷卻至15-20℃并在5.5小時內(nèi)將約126g Ⅰ和90.9g三乙胺(0.90mole)的300ml二噁烷溶液滴入，將附帶的漏斗用另外500ml二噁烷洗滌并將反應(yīng)物在20℃攪拌過夜。然后將混合物真空過濾并將沉淀用100ml二噁烷洗滌兩次。將濾液在25℃真空汽提并向殘余物中加入1000ml己烷。收集更多的沉淀并加入第一批中。然后將合并的產(chǎn)物再懸浮在1500ml己烷中，簡單地攪拌，過濾并真空干燥得到Ⅲ。
在一個裝配有溫度計，氬氣入口，機械攪拌和附加漏斗的5L三頸圓底燒瓶中放約14.9g(0.621mole)NaH(得自于己烷洗滌的NaH/礦物油)和1000ml二甲基甲酰胺。將該混合物冷至15-20℃。并在3.5小時內(nèi)滴加溶解在2L水二甲基甲酰胺中的約181.5g Ⅲ(0.542mole)，同時保持溫度在15-20℃。在該溫度下繼續(xù)攪拌1.5小時，然后進一步將混合物冷至10°并加入500ml冰和1L水。將混合物用約5ml乙酸中和至PH7并用氯仿萃取三次。將干燥過的氯仿萃取液蒸發(fā)得到一淤漿，將其用400ml沸騰的乙醇研制。在室溫下過濾所得固體。用100ml冷乙醇再洗一次，然后真空干燥得到Ⅳ。
將Ⅳ(22g，0.070mole)和2N H2SO4(600ml)混合物在100℃攪拌20小時并冷至室溫。過濾收集產(chǎn)物Ⅴ，用水洗滌。
在54℃下向Ⅴ(18g，0.060mole)，(3S)-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(12g，0.06mole)和二甲基甲酰胺(130ml)混合物中滴入三乙胺(17ml，0.12mole)。將混合物在54℃攪拌4小時。加入乙腈(120ml)并將混合物加熱至75℃，然后將其冷至室溫。將混合物冷至15℃并過濾收集固體，用乙腈洗滌(2×60ml)。將固體在乙腈(180ml)中攪拌10分鐘并過濾收集產(chǎn)物Ⅵ，用乙腈洗滌(2×60ml)。
將Ⅵ(4.0g，0.0086mole)，乙腈(120ml)和肼單水合物(4.0ml，0.082mole)回流2.5小時至溶液形成。將溶液用乙腈(100ml)稀釋并在室溫下攪拌2小時。過濾收集沉淀并在乙腈(150ml)中加熱。過濾除去不溶物并將濾液在室溫下儲存過夜。過濾收集產(chǎn)物Ⅶ并用乙腈洗滌。
在室溫下向Ⅶ(4.0g，0.0083mole)和二氯甲烷(85ml)的混合物中緩慢加入飽和乙醇/HCl(55ml)，同時攪拌。將混合物在室溫下攪拌4.5小時并過濾收集固體。將該物質(zhì)在CHCl3(100ml)中加熱并加入甲醇(10ml)。將混合物冷至室溫并過濾收集最終產(chǎn)物(Ⅷ)，用CHCl3洗滌。
實施例2(3S)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6，8-二氟-5-肼基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸二鹽酸化物
將丙二酸氫單乙酯(13.2g，0.10mol)溶解在四氫呋喃(260ml)中并冷至-65℃。然后滴加2M正丁基鋰(100ml，0.20mol)以保持溫度低于-50℃，將溶液熱至-5℃并再冷至-65℃。將五氟苯甲酰氯1(7.20ml，0.05mol)溶解在四氫呋喃(32ml)中并滴加以保持溫度低于-50℃。加完后，將反應(yīng)物加至-35℃并攪拌1小時。向溶液中加入HCl水溶液(13%，316ml)并攪拌30分鐘。將混合物用CH2Cl2苯取并用NaHCO3水溶液及水洗滌。將有機層用Na2SO4干燥并濃縮得到產(chǎn)物2，它是以酮-烯醇互變異構(gòu)體混合物存在于溶液中。
將五氟苯甲?；宜嵋阴?(10g，0.035mol)加到乙酸酐(8.5ml，0.09mol)和原甲酸三乙酯(10ml，0.06mol)中。將反應(yīng)物加熱至110℃共2.25小時。濃縮反應(yīng)物。將產(chǎn)物溶解在乙醇(250ml)中并冷至0℃。然后緩慢加入2，4-二氟苯胺(4.7ml，0.046mol)并移去冰浴。將反應(yīng)物攪拌過夜并減壓濃縮至干。將殘余物在石油醚中研制并過濾收集產(chǎn)物得到順-反異構(gòu)體混合物3。
將插烯酰胺3(9.43g，0.022mol)溶解在二甲基甲酰胺(57.0ml)中并加入K2CO3(9.46g，0.068mol)。將反應(yīng)攪拌過夜然后濃縮。加入二氯甲烷并將溶液用水洗滌。將有機相用Na2SO4干燥，濃縮并真空干燥得到喹諾酮4。
將酯4(8.49g，0.21mol)放在8∶6∶1的乙酸/水/H2SO4(309ml)溶液中并加熱至100℃至反應(yīng)完全。將溶液倒入冰水中，過濾沉淀物。將產(chǎn)物溶解在CH2Cl2中重結(jié)晶并用已烷沉淀。收集固體得到酸5。濃縮濾液并按前面那樣從CH2Cl2中純化殘余物得到第二批產(chǎn)物。
將喹諾酮5(10g，0.027mol)溶解在二甲基甲酰胺(60ml)中并加入(3S)-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(6.0g，0.032mol)。將反應(yīng)物加熱至55℃并在20分鐘內(nèi)加入三乙胺(7.5ml，0.054mol)。該反應(yīng)在45分鐘內(nèi)完成，用TLC檢測，并移去熱源。將產(chǎn)物從溶液中沉淀出來并過濾。將固體用乙醚沖洗。將產(chǎn)物溶解在熱EtOAc中并通過加入己烷沉淀出來。濾出固體并真空干燥得到6。
將喹諾酮6(2.0g，0.0037mol)，乙腈(60ml)和肼(0.46ml，0.0095mole)混合物回流1.6小時，冷至室溫。過濾收集產(chǎn)物并從乙腈中重結(jié)晶得到7。
將7(0.20g，0.00036mol)和飽和HCl/EtOH(4ml)混合物在室溫下攪拌1小時，再加入4ml HCl/EtOH。將反應(yīng)物再攪拌3小時并過濾收集固體。將固體在CH2Cl2中研制并過濾收集。將產(chǎn)物從乙腈/H2O中重結(jié)晶得到最終產(chǎn)物。
實施例31-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-肼基-1，4-二氫-4-氧-7-哌嗪基-3-喹啉羧酸二鹽酸化物
將丙酸甲酯(983g，11.7mole)和500ml四氫呋喃混合物冷至5℃并在約1小時內(nèi)從附帶的漏斗中加入溶解在1000ml四氫呋喃中的環(huán)丙胺(667g，11.7mole)，加入的速度使溫度保持在3-7℃。將混合物在5℃再攪拌1小時并移去冰浴。將反應(yīng)物在20-25℃攪拌約1小時，在室溫下攪拌約3小時，然后在室溫下放置約2.5天。減壓除去溶劑并將殘余物真空蒸餾得到Ⅰ。
將約207g五氟苯甲酰氯Ⅱ(0.90mole)和250ml二噁烷溶液用冰水浴冷至15-20℃并將約126g Ⅰ和90.9g三乙胺(0.90mole)的300ml二噁烷溶液在5.5小時內(nèi)滴加入。將附帶的漏斗用50ml二噁烷洗滌并將反應(yīng)物在20℃攪拌過夜。然后將混合物真空過濾并將沉淀用100ml二噁烷洗滌兩次。將濾液在25℃真空汽提并向殘余物中加入1000ml己烷。收集更多的沉淀并加入第一批中。然后將合并的產(chǎn)物再懸浮在1500ml己烷中，簡單地攪拌，過濾并真空干燥得到Ⅲ。
在裝配有溫度計，氬氣入口，機械攪拌和附帶漏斗的5L三頸圓底燒瓶中放約14.9g(0.621mole)NaH(得自于己烷洗滌的NaH/礦物油)和1000ml二甲基甲酰胺。將該混合物冷至15-20℃并在3.5小時內(nèi)滴加溶解在2L二甲基甲酰胺中的約181.5g Ⅲ(0.542mole)，同時保持溫度在15-20℃，在該溫度下繼續(xù)攪拌1.5小時，然后進一步將混合物冷至10°并加入500ml冰和1L水。將混合物用約5ml乙酸中和至PH7并用氯仿萃取三次。將干燥過的氯仿萃取液蒸發(fā)得到一淤漿，將其用400ml沸騰的乙醇研制。將所得固體在室溫下過濾。用100ml冷乙醇再洗一次，然后真空干燥得到Ⅳ。
將攪拌過的1-環(huán)丙基-5，6，7，8-四氟-4-氧-3-羧酸，甲酯(化合物Ⅳ)(8.2g)，三乙胺(4ml)，叔丁基肼基甲酸酯(3.8g)和甲苯的混合物回流約1小時并減壓濃縮至干。將殘余物溶解在CH2Cl2(200ml)中并用水(200ml)和鹽水(200ml)洗滌。將有機相用Na2SO4干燥，過濾并將濾液減壓濃縮至干。將殘余物用快速色譜法(硅膠)純化，用5%MeOH/CH2Cl2洗脫得到所需的C-5取代的產(chǎn)物Ⅴ。
將約3.5gV，四氫呋喃(THF)(30ml)和17ml 1N NaOH混合物在80℃下加熱約1.5小時。將反應(yīng)物在冰浴中冷卻并加入水(200ml)，隨后加入冰醋酸(2.3ml)。過濾沉淀，用水和乙醚洗滌得到化合物Ⅵ。
將約2.6g Ⅵ，1.3g 1-(叔丁氧羰基)哌嗪和吡啶(20ml)的混合物在80℃下加熱約1小時并將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干。將殘余物溶解在CH2Cl2(100ml)中并用水，5%檸檬酸，水和鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，過濾并將濾液濃縮至干。將殘余物用快速色譜法(硅膠)純化，用5%MeOH/CH2Cl2洗脫得到Ⅶ化合物。
在室溫下向Ⅶ(2.3g)和HC2Cl2(40ml)的混合物中緩慢地加入約28ml飽和乙醇/HCl。將混合物在室溫下攪拌約4.5小時并過濾收集產(chǎn)物。將固體在CHCl3(50ml)中加熱并加入甲醇(10ml)。將混合物冷至室溫并過濾收集產(chǎn)物得到化合物Ⅷ。
實施例4本發(fā)明腸胃外給藥的抗菌組合物含有組分 量(S)-7-(3-氨基吡咯烷)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-肼基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸1100mg/ml 載體載體檸檬酸鈉緩沖液，含有(載體的重量百分數(shù))卵磷脂 0.48%羧甲基纖維素 0.53聚烯吡酮 0.50對羥苯甲酸甲酯 0.11對羥苯甲酸丙酯 0.0111按實施例1制備的一種5-(N-雜取代氨基)喹諾酮將上面組分混合，形成一懸浮液。將約2.0ml懸浮液通過肌肉注射給患有下呼吸道感染并伴有鏈球菌肺炎的病人全身給藥。該劑量每天重復(fù)兩次，約14天。4天后，疾病癥狀減退，這表明病原體已基本消滅。
實施例5本發(fā)明口服使用的腸包衣抗菌組合物含有下列核心片劑組分 量(S)-7-(3-氨基吡咯烷)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-肼基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸1350.0淀粉 30.0硬脂酸鎂 5.0微晶纖維素 100.0膠體二氧化硅 2.5聚烯吡酮 12.51按實施例1制備的一種5-(N-雜取代氨基)喹諾酮將各組分混合成松散的混合物。用本領(lǐng)域已知的制片方法形成壓片。然后將片用異丁烯酸/異丁烯酸酯聚合物在異丙醇/丙酮中的懸浮液包衣?；加心虻栏腥就瑫r有大腸桿菌出現(xiàn)的病人每8小時口服兩片，共14天。然后疾病的癥狀減退，表明病原體已基本消滅。
權(quán)利要求
1.下式結(jié)構(gòu)化合物及其藥學上可接受的鹽和可生物水解的酯以及其溶劑化物
其中(A)(1)(a)R1是烷基；鏈烯基；碳環(huán)；雜環(huán)；或-N(R6)(R7)，其中R6和R7獨立地為氫、烷基、鏈烯基、碳環(huán)、雜環(huán)，或R6和R7一起組成一含氮雜環(huán)，且R6、R7連接在該氮原子上，及(b)R2是氫、鹵素、低級烷基或低級烷氧基；或(2)R1與R2一起形成一含N1及碳-原子的六員雜環(huán)，R2連接在該碳原子上。(B)R3是雜環(huán)或碳環(huán)；及(C)(1)R4與R5獨立地為氫、低級烷基、環(huán)烷基、雜烷基；或-C(=O)-X-R8，其中X是共價鍵，N，O，或S，而R8是低級烷基、低級鏈烯基、芳烷基、碳環(huán)或雜環(huán)；或(2)R4與R5一起形成一含氮原子雜環(huán)，且R4、R5連接于該氮原子上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是乙基、2-氟乙基、2-羥基乙基、叔丁基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、甲氨基、環(huán)丙基或2-氟環(huán)丙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是是氯或氟。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫和R5是氫或低級烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R4和R5均為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R3是雜環(huán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所說的雜環(huán)是3-氨基吡咯烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R1是環(huán)丙基和R2是氟。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R1是2，4-二氟苯基和R2是氟。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所說的雜環(huán)是哌嗪。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R1是環(huán)丙基和R2是氟。
12.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R5是低級烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R3是雜環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中所說的雜環(huán)是3-氨基吡咯烷。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R1是環(huán)丙基和R2是氟。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中所說的雜環(huán)是哌嗪。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R1是環(huán)丙基和R2是氟。
18.選自下組的化合物及其藥學上可接受的鹽、可生物水解的酯和溶劑化物(3S)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6，8-二氟-5-肼基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸;(3S)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-肼基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸;及1-環(huán)丙基-6，8-二氟-5-肼基-1，4-二氫-4-氧代-7-哌嗪基-3-喹啉羧酸。
19.一種治療或預(yù)防人或其它動物體感染性疾病的藥物組合物，包括(1)安全有效量的權(quán)利要求1化合物;及(2)藥學上可接受的載體。
20.一種預(yù)防或治療人或其它動物感染性疾病的方法，包括向所說的受體施用安全有效量的權(quán)利要求1化合物。
全文摘要
抗微生物的5-(N-雜取代的氨基)喹諾酮通式化合物及其藥學上可接受的鹽和可生物水解的酯以及其溶劑化物。
文檔編號C07D513/16GK1092773SQ9312022
公開日1994年9月28日 申請日期1993年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月30日
發(fā)明者小·T·P·迪穆思, R·E·懷特 申請人:普羅格特-甘布爾公司