專利名稱：2-(9-芴酮基)碳代青霉烯中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及碳代青霉烯類的抗菌劑，其中在2-位側(cè)鏈上的特征是有個(gè)9-芴酮部分，其可用各種陽(yáng)離子或中性取代基取代，詳況如下文。
沙納霉素是具有寬范圍的早期碳代青霉烯抗菌劑，它有如下化學(xué)式
后來，公開了N-亞胺甲基沙鈉霉素，其化學(xué)式
本發(fā)明的2-(9-芴酮)碳代青霉烯不是象沙納霉素或N-亞胺甲基沙納霉素那樣，以寬抗菌范圍為特征的。更恰當(dāng)?shù)?，它們活性的范圍大大限制在革蘭氏陽(yáng)性微生物之內(nèi)，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)。因此，本發(fā)明的抗菌化合物包括的重要貢獻(xiàn)是治療那些難于控制的病原體。然而，對(duì)于抗病原體(MRSA/MRCNS)有效而且同時(shí)是安全的，即沒有不希望的毒性副作用的藥劑的需求越來越大。能滿足這些要求的無β-內(nèi)酰胺抗菌劑已經(jīng)發(fā)現(xiàn)。況且，選擇的現(xiàn)行藥劑，萬古霉素，糖肽抗菌素，在抗MRSA/MRCNS病原體的耐藥量方面正在不斷增加。
最近公開了碳代青霉烯抗菌劑，它有一個(gè)2-位芳基部分的取代基，它可任選地用如氨甲基或取代的氨甲基來取代。這些藥劑公開在美國(guó)專利Nos.4543257和4260627中并具有化學(xué)式
然而，沒有任何描述或建議諸如本發(fā)明化合物的特征，即取代的芴-9-酮基-2-取代基，也沒有任何暗示說本發(fā)明化合物有出人意料好的抗MRSA/MRCNS活性。
EP-A-0277743敘述了專門一類具有下面化學(xué)式的化合物
但其有限的教導(dǎo)無論如何也沒有暗示完全不同的本發(fā)明化合物，也沒有暗示其出乎意料好的抗MRSA/MRCNS活性。
最近，Merck ＆ Co.已提交了申請(qǐng)，USSN561541和561547(代理證書號(hào)分別是17938和18093)，公開了2-和3-芴-9-酮基-2-碳代青霉烯有抗MRSA/MRCNS活性。本發(fā)明公開了用于制備2-和3-芴-9-酮基-2-碳代青霉烯抗菌劑的中間體。
本發(fā)明提供具有通式(1)的新碳代青霉烯化合物
R是H或CH3;
R1和R2分別是H，CH3-、CH3CH2，-(CH3)2CH-，HOCH2-，CH3CH(OH)-，(CH3)2C(OH)-，F(xiàn)CH2CH(OH)-，F(xiàn)2CHCH(OH)-，F(xiàn)3CCH(OH)-，CH3CH(F)-，CH3CF2-，或(CH3)2C(F)-;
Ra分別選自氫和下列基團(tuán)組成的組，條件是一個(gè)而且不多于一個(gè)的Ra選自Ⅰ型取代基以及零到三個(gè)Ra選自Ⅱ型取代基;這里的Ⅰ型取代基是Ⅰ型a)
這里，A是(CH2)m-Q-(CH2)n，其中m為0-6，n為1-6，Q是一共價(jià)鍵，O，S，SO，SO2，NH，-SO2NH-，-NHSO2-，-CONH-，-NHCO-，-SO2N(C1-C4烷基)-，-N(C1-C4烷基)SO2-，-CON(C1-C4烷基)-，-N(C1-C4烷基)CO-，-CH＝CH-，-CO-，-OC(O)-，-C(O)O-或N(C1-C4烷基)，且(CH2)m接到芴-9-酮部分;
是一個(gè)5-或6-員單環(huán)雜環(huán)或者8-，9-或10-員雙環(huán)雜環(huán)，雜環(huán)在一個(gè)芳族5-或6-員第一環(huán)內(nèi)含有一個(gè)第一氮原子，雜環(huán)通過所說第一氮原子連結(jié)到A上且所說的氮由于其上除環(huán)鍵以外的連接而是個(gè)四級(jí)氮原子，第一環(huán)含有0或1個(gè)O或S，第一環(huán)含有0-3個(gè)另外的氮原子，第一環(huán)可任選地與3-或4-員部分稠合形成任選的第二環(huán)，該部分至少含有一個(gè)碳原子，該部分含0-1個(gè)O或S，該部分含0-2個(gè)氮原子，且該部分為飽和或不飽和并且第二環(huán)是芳族或非芳族的;
Rc是下文Ⅱ型下所限定的Ra，氫，或-NRyRz(這里的Ry和Rz在下文Ⅱ型中限定)，但是如果存在多于一個(gè)Rc時(shí)可獨(dú)立地選自Ra和彼此互相選擇，并且連接到碳環(huán)原子或氮雜原子，其價(jià)并未被環(huán)鍵所飽和;b)
其中，
是一個(gè)5-或6-員單環(huán)雜環(huán)或者是一個(gè)8-，9-或10-員雙環(huán)雜環(huán)，雜環(huán)在芳族5-或6-員第一環(huán)內(nèi)含有一個(gè)第一氮原子，所說第一四級(jí)氮是由于除環(huán)鍵以外其上取代基Rd的緣故，所說第一氮中性是因缺少取代基Rd，通過環(huán)的碳原子使雜環(huán)連到A′上，第一環(huán)含0或1個(gè)的O或S，第一環(huán)含0-2個(gè)另外氮原子，第一環(huán)任選地稠合一個(gè)3-或4-員部分形成任選的第二環(huán)，該部分含有至少一個(gè)碳原子，該部分含0或1個(gè)O或S，該部分含0-2個(gè)氮原子，該部分是飽和或不飽和的而且第二環(huán)是芳族或非芳族的;
Rc限定同上;
Rd是H，NH2，O-或C1-C4烷基(烷基可任選地用下文Ⅱc所限定的Rq作單一取代);
A′是(CH2)m-Q-(CH2)n，這里m是0-6，n是0-6，Q同上面給定，所不同的是當(dāng)m和n兩者為0時(shí)則Q不是一個(gè)共價(jià)鍵，且(CH2)m連接到芴-9-酮部分;
c)-Ap-N+Ry(Rw)(0-1)(Rz)，其中Ry和Rz如下文Ⅱ型的限定，Ry和Rz可進(jìn)一步與C2-C4亞烷基在一起形成一個(gè)被N(O)Re或N+(Re)2(這里Re是氫，C1-C4烷基或用下文限定的Rq所單一取代的C1-C4烷基)所間斷的環(huán)(可任選地用下文限定Rq所單一取代)，Rw是氫，C1-C4烷基，O-，NH2或無，在無的情況下氮是中性，Rw，Ry和Rz可進(jìn)一步在一起形成一個(gè)C5-C10叔亞烷基，它與N+形成一個(gè)雙環(huán)，其中叔亞烷基可任選地用下文限定Rq來單一取代，且叔亞烷基的叔碳原子可任選地用氮，N+Re(這里Re限定如上)或者N+-O-來替換，p是0或1，且A限定如上;d)
是個(gè)4-，5-或6-員單環(huán)雜環(huán)或者是個(gè)8-，9-或10-員雙環(huán)雜環(huán)，雜環(huán)在第一環(huán)內(nèi)含有第一氮，第一環(huán)為飽和或不飽和以及非芳族，第一氮為四級(jí)，是由于其上除環(huán)鍵外有1或2個(gè)取代基Rd，第一氮交替為中性，是由于其上除環(huán)鍵外有零或一個(gè)取代基Rd，通過環(huán)的碳原子或非四級(jí)的氮原子使雜環(huán)與A′連接，除碳及第一氮以外第一環(huán)還含有0-1員選自非四級(jí)氮連接、O、S、S(O)、S(O)2和NRe且這里Re限定如上，第一環(huán)可任選地稠合2-，3-或4-員部分形成可任選的第二環(huán)，該部分可任選地含有除碳以外的非四級(jí)氮連接，該部分可為飽和或不飽和且第二環(huán)是非芳族;
Rd限定如上，且其中在一個(gè)氮上若有多于1個(gè)Rd時(shí)至少一個(gè)Rd是氫或C1-C4烷基;
A′限定如上;
p限定如上，且Rq限定見下文;
而其中Ⅱ型取代基是Ⅱ型a)三氟甲基-CF3;
b)鹵原子-Br，-Cl，-F和-I;
c)C1-C4烷氧基-OC1-4烷基，其中烷基可任選地用Rq來單一取代，這里
Rq是選自-OH，-OCH3，-CN，-C(O)NH2，-OC(O)NH2，CHO，-OC(O)N(CH3)2，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-SOCH3，-SO2CH3，-F，-CF3，-COOMa(此處Ma是氫，堿金屬，甲基或苯基)，四唑基(此時(shí)連結(jié)點(diǎn)是四唑環(huán)的碳原子，且氮原子之一被如上限定的Ma來單一取代)和-SO3Mb(這里Mb是氫或堿金屬)的一個(gè);
d)羥基-OH;
e)羰氧基-O(C＝O)Ra，這里Ra是C1-4烷基或苯基，每一個(gè)可被如上限定的Rq來單一取代;
f)氨甲酰氧基-O(C＝O)N(Ry)Rz，這里Ry和Rz分別選自H，C1-4烷基(可用如上限定Rq作單一取代)，與3-到5-員亞烷基一起形成的環(huán)(環(huán)上可用如上限定Rq作任選地取代)，或者與2-到4-員亞烷基一起形成被-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-間斷的環(huán)(這里環(huán)可任選地被如上限定Rq作單一取代);
g)硫基-S(O)n-Ra，這里n＝0-2，Ra限定如上;
h)氨磺?；?SO2N(Ry)Rz，這里Ry及Rz限定如上;
i)疊氮基N3;
j)甲酰氨基-N(Rt)(C＝O)H，這里Rt是H或C1-4烷基，且烷基上可任選地用上面限定的Rq作單一取代;
k)(C1-C4烷基)羰氨基-N(Rt)(C＝O)C1-4烷基，這里Rt如上限定，且烷基也可任選地用如上限定的Rq作單一取代;
l)(C1-C4烷氧基)羰氨基-N(Rt)(C＝O)OC1-4烷基，此外Rt如上限定，且烷基也可任選地用如上限定的Rq作單一取代;
m)脲基-N(Rt)(C＝O)N(Ry)Rz，這里Rt，Ry和Rz如上限定;
n)亞磺酰氨基-N(Rt)SO2Rs，此處Rs和Rt限定如上;
o)氰基-CN;
p)甲酰基或縮醛化的甲?；?(C＝O)H或-CH(OCH3)2;
q)(C1-4烷基)羰基，而這里羰基被縮醛化-C(OCH3)2C1-4烷基，這里烷基可任選地用如上限定的Rq作單一取代;
r)羰基-(C＝O)Ra，Ra限定如上;
s)肟甲基，其中氧或碳原子可任選地用C1-4烷基取代-(C＝NORz)Ry，這里Ry和Rz如上限定，不過它們不得連在一起成環(huán);
t)(C1-4烷氧基)羰基-(C＝O)OC1-4烷基，此處烷基可用如上限定的Rq作單一取代;
u)氨甲?；?(C＝O)N(Ry)Rz，此處Ry和Rz限定如上;
v)N-羥基氨甲?；騈(C1-C4烷氧基)氨甲酰基，其中氮原子可另外用C1-C4烷基取代-(C＝O)-N(ORy)Rz，這里Ry和Rz限定如上，不過它們不能連在一起成環(huán);
w)氨硫羰基-(C＝S)N(Ry)Rz，Ry和Rz限定同上;
x)羧基-COOMb，此處Mb如上限定;
y)硫氰酸根-SCN;
z)三氟甲硫基-SCF3;
aa)四唑基，其中連結(jié)點(diǎn)是四唑環(huán)的碳原子，且氮原子之一被氫、堿金屬或C1-C4烷基單一取代，所說烷基可任選地用上面限定的Rq來取代;
ab)一個(gè)陰離子官能團(tuán)，選自膦酰基，[P＝O(OMb)2];烷膦?；鸓＝O(OMb)-[O(C1-4烷基)]｝;烷氧膦基，[P＝O(OMb)-(C1-4烷基)];磷酰胺基，[P＝O(OMb)N(Ry)Rz和P＝O(OMb)NHRx;亞磺基(SO2Mb);磺基(SO3Mb);酰基氨磺酰，選自如下結(jié)構(gòu)CONMbSO2Rx，CONMbSO2N(Ry)Rz，SO2NMbCON(Ry)Rz和SO2NMbCN，其中Rx是苯基或雜芳基，雜芳基是具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳烴，其中一個(gè)碳原子是連結(jié)點(diǎn)，其中碳原子之一已被一個(gè)氮原子替換，其中另一個(gè)碳原子可任選地被選自O(shè)或S的雜原子置換，其中1-2個(gè)另外的碳原子可任選地被氮雜原子置換，這里苯基和雜芳基可任選地被如上限定的Rq作單一取代;Mb，Ry和Rz如上限定;
ac)C5-C7環(huán)烷基，其中環(huán)的碳原子之一可被選自O(shè)、S、NH或N(C1-4烷基)所置換，其中的另一個(gè)碳原子可被NH或N(C1-4烷基)置換，其中鄰近每個(gè)氮雜原子的至少一個(gè)碳原子連接的兩個(gè)氫原子被一個(gè)氧取代從而形成一個(gè)羰基部分，且環(huán)內(nèi)存在一個(gè)或兩個(gè)羰基部分;
ad)C2-C4鏈烯基，可任選地被上面a)-ac)的取代基之一和苯基取代，且所說苯基可任選地被如上限定的Rq作單一取代;
ae)C2-C4炔基，可任選地被上面a)-ac)的取代基之一作單一取代;
af)C1-C4烷基;
ag)被上面a)-ac)取代基之一作單一取代的C1-C4烷基;
ah)2-噁唑烷酮基部分，其中連接點(diǎn)是噁唑烷酮環(huán)的氮原子，環(huán)的氧原子可任選地被選自S和NRt(這里Rt限定同上)的雜原子替代，且噁唑烷酮環(huán)的飽和碳原子之一可任選地被上面a)-ag)的取代基之一作單一取代;
M是選自(ⅰ)氫;(ⅱ)藥物上可接受的酯化基可去除的羧基保護(hù)基;
(ⅲ)堿金屬或其他藥物上可接受的陽(yáng)離子;或(ⅳ)可被正電基團(tuán)平衡的負(fù)電荷物。
本發(fā)明也提供具有如下化學(xué)式的新中間體碳代青霉烯化合物
其中Y是如上限定但帶有下列例外(1)Rac)的Ⅱ型限定，Rq額外地包括-OP′，這里P′限定見下文，且Ma和Mb額外地包括M，而M的限定見下文;
(2)Rad)的Ⅱ型限定額外地包括一個(gè)被保護(hù)的羥基，OP′，而P′限定見下文;并且在Ⅰ型中，Ra取代基可用Z的陰離子形式平衡，其中，Z是甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，氟磺酰氧基，對(duì)甲苯磺酰氧基，2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基，對(duì)溴代苯磺酰氧基，對(duì)硝基苯磺酰氧基，溴代基或碘代基;
P′是可去除的羥基保護(hù)基，如三烷基甲硅烷基，芳基(烷基)烷氧基甲硅烷基，烷基二芳基甲硅烷基，烷氧基二芳基甲硅烷基，芳基二烷基甲硅烷基，烷氧基羰基，取代的烷氧基羰基，芐氧羰基，取代的芐氧羰基，烯丙氧羰基或取代的烯丙氧羰基;
M是可去除的羧基保護(hù)基，諸如烷基，取代的烷基，芐基，取代芐基，芳基，取代芳基，烯丙基，取代的烯丙基，或三有機(jī)甲硅烷基;且所有其他取代基限定同上。
另一個(gè)優(yōu)選的中間體碳代青霉烯化合物具有下式
其中Y是a)a)
或或b)b)
Ra選自H，Br，Cl，I，CN，CHO，CO2M，CO2CH3，CONH2，OP′，CH2OP′，CH＝N-OCH3，SCH3，SOCH3，或SO2CH3;P′是三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁氧基二苯基甲硅烷基，叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基，鄰硝芐氧基羰基，對(duì)硝芐氧基羰基，芐氧基羰基，叔丁氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基或烯丙氧基羰基;
M是二苯甲基，對(duì)硝芐基，2-萘甲基，烯丙基，2-氯烯丙基，芐基，2，2，2-三氯乙基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，苯甲酰甲基，對(duì)甲氧芐基，丙酮基，鄰硝芐基，對(duì)甲氧苯基，4-吡啶基甲基或叔丁基;
Z是一個(gè)離去基，諸如烷磺酰氧基，取代的烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，取代的芳磺酰氧基，氟代磺酰氧基或鹵原子;以及所有其他取代基限定同上。
通式Ⅰ化合物的制備，可通過三步驟合成方案隨后去除保護(hù)基來進(jìn)行。第一合成步驟的目的是制備基本的芴-9-酮化合物，該化合物可轉(zhuǎn)成通式Ⅰ碳代青霉烯的2-位取代基。第二合成步驟的目的是將基本的芴-9-酮接到碳代青霉烯上。最后，第三合成步驟的目的是用所要求的Ra來取代該芴-9-酮。這個(gè)第三合成步驟可在第一合成步驟期間或之后或者在第二合成步驟之后按照各種Ra取代基的性質(zhì)來實(shí)現(xiàn)。
流程圖A，B，C和D說明所建議的第一合成步驟。流程圖E和F說明兩個(gè)選擇的第二合成步驟。第三合成步驟按照所選擇的Ra來變化，則在流程圖G，H，I和J中予以說明。
1-，5-，6-，7-或8-位取代的芴酮的合成在下文方案中詳述(流程圖A，B和C)。一般途徑包括合適地取代的二苯基制備，該二苯基含有封環(huán)所需要的2-羧酸基以便產(chǎn)生所要求的芴酮環(huán)系，以及對(duì)所要求芴酮進(jìn)一步加工的其他官能團(tuán)和偶聯(lián)碳代青霉烯所需要的官能度。
流程圖D建議一條途徑是用類似的化學(xué)方法制備1，7-二取代的芴-9-酮。改變D2和D4的取代模式可得到不同取代的二取代的芴酮。D9或D10的羧酸甲酯可轉(zhuǎn)換成羥甲基，醛，羧酰胺或腈取代基。
流程圖A
流程圖A(續(xù))
流程圖B
流程圖B(續(xù))
流程圖C
流程圖C(續(xù))
流程圖D
流程圖D(續(xù))
流程圖D(續(xù))
第一合成步驟制備所需要的芴酮在第二合成步驟中被接到碳代青霉烯上，使用兩個(gè)可能的途徑之一1)偶聯(lián)乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮中間體隨后通過Wittig環(huán)化到碳代青霉烯上;或2)直接偶聯(lián)碳代青霉烯三氟甲磺酸鹽(triflate)。流程圖E敘述了第一方法，流程圖F敘述直接偶聯(lián)碳代青霉烯。
參照流程圖E，合適取代的3-乙?；?芴-9-酮的甲硅烷基烯醇醚，如C8被偶聯(lián)到公知的氮雜環(huán)丁酮E1上[P.J.Reider和E.J.GrabowsKi，“四面體通訊”，23，2293，(1982);K.Hirai，Y.Iwano，和K.Fujimoto“雜環(huán)”，17，201，(1982)]，使用Lewis酸催化劑得到氮雜環(huán)丁酮中間體E2。氮雜環(huán)丁酮，E2，可被環(huán)化到碳化青霉烯上，按照途徑B，通過氮雜環(huán)丁酮的氮與烯丙基草酰氯的?；饔煤退貌菟狨啺放c亞磷酸三乙酯的反應(yīng)得到一個(gè)內(nèi)鎓鹽中間體，該中間體通過在二甲苯中于90-140℃有或沒有少量的氫醌存在下加熱1-4小時(shí)得到碳代青霉烯E3。作為選擇，可按途徑A進(jìn)行環(huán)化，方法是通過E2與烯丙基的乙醛酸酯縮合，所得半胺醛(hemiaminal)用硫酰氯-2，6-二甲基吡啶進(jìn)行氯化作用，與三苯基膦隨后與碳酸氫鈉的反應(yīng)，和通過在二甲苯中于90-140℃加熱1-4小時(shí)的方式將所制得的內(nèi)鎓鹽中間體進(jìn)行最終的環(huán)化作用得到碳代青霉烯E3。正是在類似E3的中間體上，如果需要，可完成最終的取代基Ra的加工，Ra來自諸如羥甲基的前體取代基。然后去除保護(hù)基得到通式Ⅰ最終化合物。這種最終的加工作用和脫保護(hù)將在下文詳述。
流程圖E中異構(gòu)的2-甲羰基C8的應(yīng)用提供了相應(yīng)的碳代青霉烯E3的2-芴酮衍生物，其中碳代青霉烯的連結(jié)是在芴酮的2-位。通過在流程圖A、B和C中所列步驟使用合適取代的二苯基可獲得異構(gòu)的2-甲羰基C8。
流程圖E
流程圖F表示一個(gè)替代的第二合成步驟，即基本的芴酮連到碳代青霉烯的2-位上。這步合成包括碳代青霉烯三氟甲磺酸鹽和合適取代的芳錫烷之間鈀催化交叉-偶合反應(yīng)，該工藝在1990，2，16提交的美國(guó)專利申請(qǐng)485096中公開。為了使用這種合成，首先必須將溴芴-9-酮(如F3)改良成三甲錫基芴-9-酮(如F4)。它的實(shí)現(xiàn)方法是將溴代化合物，六甲基二錫，四(三苯膦)鈀(O)和三苯膦在甲苯中于110℃進(jìn)行反應(yīng)。參照流程圖F，2-氧雜碳代青霉烯F1與一種合適的三氟甲磺?；?例如三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯等)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)存在一種有機(jī)氮堿，如三乙胺、二異丙胺等，在極性的非質(zhì)子傳遞溶劑，諸如四氫呋喃中進(jìn)行。然后加入一種有機(jī)氮堿，如三乙胺等，加在反應(yīng)溶液里，即刻隨之加甲硅烷基化試劑，如三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，得到中間體F2的三氟甲磺酸鹽。加入一種非質(zhì)子傳遞極性配位溶劑，如DMF，1-甲基-2-吡咯烷酮等。隨后加入鈀化合物如三(二亞芐基丙酮)二鈀-氯仿，乙酸鈀等，可選合適取代的苯基膦，如三(4-甲氧基苯基)膦、三(2，4，6-三甲氧苯基)膦等，以及錫烷F4。加入一種金屬鹵化物，如氯化鋰，氯化鋅等，將反應(yīng)溶液加溫到一合適溫度，如0-50℃，隨后攪拌合適量的時(shí)間如幾分鐘到48小時(shí)。通過本領(lǐng)域公知的常規(guī)分離/提純技術(shù)得到碳代青霉烯F5。
可類似地制備F5的相應(yīng)2-芴-9-酮區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)，開始時(shí)用相應(yīng)F3的2-溴芴-9-酮，隨流程圖A、B和C列出的步驟由合適取代的聯(lián)苯依次派生。
一般來說，和流程圖E說明的合成相比，流程圖F顯示的較溫和合成條件允許連結(jié)芴-9-酮時(shí)存在的官能基Ra有較寬的范圍。然而在一定條件下，錫烷F4的Ra取代基以被保護(hù)或其前體形式被引入是有益的。來自前體取代基，如羥甲基的Ra最后加工可在碳代青霉烯中間體F5上來完成。然后去除保護(hù)基得通式Ⅰ最終化合物。
氮雜環(huán)丁-2-酮，E1是熟知的制備碳代青霉烯的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到Diverse合成方案可用來制造E1。制備這個(gè)中間體的步驟類似于公開的工藝步驟，如P.J.Reider和E.J.Grabowski，“四面體通訊”，23，2293(1982)和K.Hirai，Y.Iwano和K.Fujimoto等人“雜環(huán)”，17，201(1982)。
制備2-氧雜碳代青霉烯中間體F1的步驟是本領(lǐng)域熟知的，在下列文獻(xiàn)中已充分詳述D.G.Melillo等人，“四面體通訊”(Tetrahedron Letters)，21，2783(1980)，T.Salzmann等人，“美國(guó)化學(xué)會(huì)志”(J.Am.Chem.Soc.)102，6161(1980)及L.M.Fuentes，I.Shinkai和T.N.Salzmann，“美國(guó)化學(xué)會(huì)志”，108，4675(1986)。該合成也公開在美國(guó)專利No.4269772，4350631，4383946和4414155中，所有專利皆屬M(fèi)erck and Co.公司。
得自諸如羥甲基前體取代基Ra的終加工可在碳代青霉烯中間體F5上完成。流程圖G、H、I和J表示了典型工藝步驟。流程圖G敘述了一種一步工藝，引入Ⅰa型陽(yáng)離子取代基，利用2.5當(dāng)量的親核氮堿產(chǎn)生三氟甲磺酸鹽并經(jīng)歷了親核取代。流程圖H說明作為選擇的一種工藝，敘述了兩步工藝，利用非親核堿和三氟甲磺酐產(chǎn)生三氟甲磺酸鹽，H1，然后用親核氮堿處理，進(jìn)行親核取代。流程圖I和J表示了所建議的合成，引入Ⅰb型陽(yáng)離子取代基。得自如羥甲基的前體取代基Ra的加工作用的進(jìn)一步討論和去除保護(hù)基得到通式Ⅰ的最終化合物的情況下文詳述。
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上面流程圖所述的一般合成表明在碳代青霉烯的6-位上有個(gè)被保護(hù)的1-羥乙基取代基。在最后的脫保護(hù)之后獲得1-羥乙基取代基，這是最多數(shù)的優(yōu)選情況。然而發(fā)現(xiàn)，伴有某些2-側(cè)鏈的選擇，在總體分子內(nèi)有利性質(zhì)的最后平衡通過6-(2-氟乙基)部分的選擇替代而得到增強(qiáng)。以直接了當(dāng)?shù)姆绞?，利用本領(lǐng)域制備碳代青霉烯抗菌化合物的公知技術(shù)，可進(jìn)行本發(fā)明范圍內(nèi)6-氟烷基化合物的制備。例如見J.G.de Vries等人，“雜環(huán)”(Heterocycles)，23(8)，1915(1985);BE900718A(Sandoz)和日本專利公開No.6-0163-882-A(Sanraku Ocean)。
本發(fā)明化合物中，Ra取代基之一必須是Ⅰ型。就一般物質(zhì)而言，可以推測(cè)，抗MSRA/MRCNS活性是歸因于唯一參照芴酮核總體分子的構(gòu)型。Ⅰ型取代基對(duì)分子仍是提供較大的抗MRSA/MRCNS活性。流程圖G、H、I和J敘述了所建議的產(chǎn)生某些所需要的Ⅰ型Ra取代基的方法。
Ⅱ型Ra取代基化學(xué)上區(qū)別于Ⅰ型Ra取代基，就生理性質(zhì)而言它們給出的性質(zhì)亦有區(qū)別。在有關(guān)化合物中已發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型取代基化合物提供較大的水溶性并降低了對(duì)CNS副作用的可能性。對(duì)總的化合物有助于提供改良水溶性的取代基已被認(rèn)為是有用的，因?yàn)榭梢灶A(yù)料它們從而改良了所涉及化合物的輸送。盡管本文描述了Ⅱ型取代基的基本數(shù)目和范圍，但可予料，所有這些可根據(jù)通過其治療化學(xué)所涉及取代基的生理性能認(rèn)為僅是本發(fā)明的一部分。
因?yàn)槟軌蛟诒景l(fā)明化合物中將所需要的Ⅰ型Ra取代基與可任選的Ⅱ型Ra取代基相結(jié)合，因而可在最后的總體分子中得到單一取代基不能獲得的所需要特性的結(jié)合，即改良的抗MRSA/MRCNS活性同時(shí)具有增強(qiáng)的水溶性。
本發(fā)明化合物中采用的Ⅰ型Ra取代基可以具有四級(jí)氮基團(tuán)，它們包括環(huán)型和非環(huán)型兩者，如在Ⅰ下所述。正如上面已指出的，要求的條件是，一個(gè)且不多于一個(gè)的Ra取代基必須是選自Ⅰ型限定所組成的基團(tuán)中的一員?？蛇x的條件是，一個(gè)或至多三個(gè)留待的取代基可選自Ⅱ型限定所組成基團(tuán)中的一員。例如，在7-位的Ra可是Ⅰ型并且在1-位的Ra可是Ⅱ型，同時(shí)留待的取代基是氫。
優(yōu)選的通式Ⅰ化合物中，R1是氫。較佳的，R1是氫而R2是(R)-CH3CH(OH)-或(R)-CH3CH(F)-。最佳情況，R1是氫而R2是(R)-CH3CH(OH)-。R＝H通常是優(yōu)選的，但也有一些例子是R＝CH3可提供改良的化學(xué)穩(wěn)定性，水溶性或藥學(xué)動(dòng)力學(xué)特性。R＝CH3取代基可有兩種構(gòu)型，即α-或β-立體異構(gòu)體。此外，在優(yōu)選的通式Ⅰ的化合物中，或者在3-芴-9-酮的1-、6-、7-或8-位，或者在2-芴-9-酮的4-、6-或7-位，總數(shù)直到2的Ra取代基不是氫。更為優(yōu)選，Y是b，3-芴-9-酮取代基。
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其中X＝O，S或NRc。對(duì)Ia型結(jié)構(gòu)，其中Rc顯出具有非限定的位置，它可接在環(huán)上的任一碳上。
其中X＝O，S或NRc，且X′＝O或S。對(duì)Ⅰb型結(jié)構(gòu)，其中的Rc和/或A′顯出具有非限定位置，它們可分別接到環(huán)的任一碳原子上。
優(yōu)選Ⅰc型取代基包括-Ap-+N(CH3)3，-Ap-+N(CH2CH3)3，-Ap-+N(CH3)2CH2Rq -Ap-+N(CH2CH3)2CH2CH2Rq，
其中W是O，S，NRe，N(O)Re，SO，SO2或N+(Re)2;而W′是N+Re或NO。對(duì)Ⅰc型結(jié)構(gòu)，其中的Rq顯出具有一個(gè)非限定位置，可接到環(huán)的任一碳原子上。
優(yōu)選Ⅰd型取代基包括
對(duì)Ⅰd型結(jié)構(gòu)中Rq和/或A′p顯出具有一個(gè)非限定位置，可接到環(huán)內(nèi)任一碳原子上。
本文中Rc取代基傾向代表芴酮基環(huán)的Ⅰa或Ⅰb型取代基上另一個(gè)合適的取代基。如上所見，這些Ⅰa或Ⅰb型取代基是含雜原子的單環(huán)或雙環(huán)芳基。給定這類初級(jí)取代基后，另些合適的取代基很容易在碳代青霉烯領(lǐng)域內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。例如，Ⅰa或Ⅰb型的合適取代基通常是授予Merck和Co.的美國(guó)專利No.4729993和授予Bristol-Myers Co.的美國(guó)專利No.4746736中所告訴我們的那些。
總而言之，Rc可同可不同，根據(jù)各自的基準(zhǔn)可選自以上所限定的基團(tuán)。雖然單一的這種取代基是優(yōu)選的，但有機(jī)會(huì)在Ra上使用直到2個(gè)這種取代基，例如，有時(shí)需要采用多個(gè)取代基的方式來增強(qiáng)特殊取代基的作用。Rc的特殊選擇視情況而定。例如，特定的Rc可給予氮陽(yáng)離子以特定的穩(wěn)定性。平時(shí)需要采用公知取代基來增強(qiáng)總體分子抗特定細(xì)菌的抗菌活性，但同時(shí)，例如也采用公知的取代基來改良某些其他性質(zhì)，諸如總體分子的水溶性或作用時(shí)間。
本文Rc的范圍包括兩種特定類型的另一些取代基接到Ⅰa或Ⅰb型取代基上。第一種類型的Rc是接到環(huán)碳的，第二種類型的Rc是接到中性環(huán)氮的。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易識(shí)別出廣泛圍的有機(jī)取代基適宜用作Rc。本領(lǐng)域技術(shù)人員還可識(shí)別出，包括-NRyRz取代基的某些取代基用于Rc的即碳取代的目的，并不等于用于其他的即氮取代目的。
接到環(huán)碳原子的優(yōu)選Rc是-NH2，-SCH3，-SOCH3，-CH2OH，-(CH2)2OH，-OCH3，-COOMb，-CH2COOMb，-CH2CH2COOMb，-CH2SOCH3，-CH2SCH3，-SO3Mb，-CH2SO3Mb，-CH2CH2SO3Mb，-Br，-Cl，-F，-I，-CH3，-CH2CH3，CH2CONH2，和CH2CON(C1-4烷基)2，這里Mb限定同上。接到中性環(huán)氮原子的優(yōu)選Rc是-CH2OH，-(CH2)2OH，-CH2COOMb，-CH2CH2COOMb，-CH2SOCH3，-CH2SCH3，-CH2SO3Mb，-CH2CH2SO3Mb，-CH3，-CH2CH3，CH2CONH2和CH2CON(C1-4烷基)2，這里Mb限定如上。
每個(gè)Ⅰa或Ⅰb型取代基含有不多于兩個(gè)的除氫以外那樣的Rc取代基是優(yōu)選的。因此，對(duì)Ⅰa型取代基以上所示的化學(xué)式有直至兩個(gè)Rc取代基帶有的余額當(dāng)然是氫。另外，Ⅰb型取代基的化學(xué)式也充許直至兩個(gè)Rc。按照這些化學(xué)式，前面列出的較多特定結(jié)構(gòu)應(yīng)被解釋成每個(gè)單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)有不多于2個(gè)的Rc。Ⅰc或Ⅰd型取代基與之類似，任何單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)有不多于一個(gè)單獨(dú)Rq取代基的是優(yōu)選的。
Rd的范圍包括接到Ⅰb或Ⅰd型取代基的一個(gè)單一型的另一個(gè)取代基。Rd取代基接到陽(yáng)離子的氮上，該氮可以是或不是芳族的。接到陽(yáng)離子的氮原子的優(yōu)選Rd是氫，-CH3，CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH2COOMb，-CH2SO3Mb，-NH2和O(-)，其中Mb同上限定。
描述Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd型取代基的化學(xué)式表現(xiàn)出這些取代基呈正電狀態(tài)。應(yīng)當(dāng)了解，某些這種取代基由于含有接到氮的質(zhì)子化氫原子而是陽(yáng)離子性，在一定條件下通過缺少這種氫原子的方式作為中性取代基來存在或被制備(亦即當(dāng)它沒有Rd時(shí)以Ⅰb型存在，無Rw時(shí)成Ⅰc型，有0-1個(gè)Rd時(shí)為Ⅰd型，視雜環(huán)的類型而定)。這種Ⅰb、Ⅰc或Ⅰd型取代基不管在給定生理狀態(tài)下主要是陽(yáng)離子還是中性，它們都接受酸-堿化學(xué)原理支配，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。例如，中性形式對(duì)陽(yáng)離子形式的特定比將取決于溶液的胺堿度和酸度。當(dāng)這種取代基是在質(zhì)子化的季銨狀態(tài)時(shí)，化合物作為兩性離子存在該兩性離子是內(nèi)部電荷平衡的，或是作為銨鹽被外部平衡而存在。進(jìn)一步說明，如果Ⅰb型取代基上無Rd，應(yīng)當(dāng)了解這種取代基是中性的(即在氮上無正電荷)。一般制備含有這種取代基的化合物是以其作為鹽的形式來進(jìn)行，其中的M是堿金屬，并且還可以其中性形式存在于溶液中。然而，視條件而定，含中性Ⅰb型取代基的化合物可以與含有Rd存在且是氫原子的季銨化質(zhì)子化取代基的相應(yīng)化合物平衡，還可以化學(xué)式表達(dá)。此外，同樣化合物可與完全質(zhì)子化季銨形式的Ⅰb取代基一同存在，例如，在化學(xué)計(jì)量的強(qiáng)無機(jī)酸存在的水溶液中。這里強(qiáng)調(diào)一下，剛剛敘述過的這類Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd取代基，其質(zhì)子化(陽(yáng)離子)和非質(zhì)子化(中性)的兩者形式皆在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
合適的A間隔基部分包括-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-OCH2-CH2-，-SO2CH2-，-SO2CH2-，-SCH2CH2-，-SOCH2CH2-，-SO2CH2CH2-，-NHCH2CH2-，-N(CH3)CH2CH2-，-CH2N(CH3)CH2CH2-，CONHCH2CH2-，-SO2NHCH2CH2-，-COCH2-，-CH＝CHCH2-和-CH2OCH2CH2-。當(dāng)其中Q是O，S，NH或N(C1-4烷基)并且，n＝2-6時(shí)是優(yōu)選的。
合適的A′是上面A所列出的。另外，A′可合適地是-O-，-S-，-NH-，-SO2-，-SO2NH-，-CONH-，-CH＝CH-，-CH2S-，-CH2NH-，-CONHCH2-或-SO2NHCH2-。
Ⅰ型陽(yáng)離子取代基通常加到芴-9-酮隨后芴-9-酮連接到碳代青霉烯。芴-9-酮側(cè)鏈應(yīng)當(dāng)方便地用前體取代基來合成，該前體取代基可加工成所要求陽(yáng)離子取代基。前體取代基本性可按照所要求的特定Ra來改變。例如，一種這樣的前體取代基是-A-OH，如羥甲基。
羥甲基前體取代基可加工成Ⅰa型的陽(yáng)離子取代基，其方法是將羥基轉(zhuǎn)換成一種活性離去基Z，諸如一種碘化物(表達(dá)成-A-I)，隨后與芳族化合物所含有的所要求的氮反應(yīng)。更具體地說，可利用兩個(gè)交替的步驟，在-A-部分上制備一個(gè)離去基隨之用剛剛描述的類型的陽(yáng)離子取代基來置換。
對(duì)第一個(gè)步驟，-A-OH羥基基團(tuán)可用甲磺酰氯在三乙胺存在下將其轉(zhuǎn)成甲磺酸根基團(tuán)?？刹捎萌缍燃淄榈暮线m溶劑并在降低的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。接下來，其本身是優(yōu)良離去基的甲磺酸鹽中間體可轉(zhuǎn)換成反應(yīng)性碘化物衍生物，方式是用碘化鈉在合適溶劑如丙酮中于室溫或降低的溫度下進(jìn)行處理。作為選擇，羥基可用本領(lǐng)域公知常規(guī)技術(shù)直接轉(zhuǎn)換成碘代基。例如，羥基的處理可用甲基三苯氧基磷鎓碘化物在合適溶劑如二甲酰胺于環(huán)境或降低的溫度下進(jìn)行，直接得到所要求的碘化物。一旦生成碘化物，用化合物，例如雜芳環(huán)化合物(如吡啶)含有所要求的氮處理該碘化物，則可簡(jiǎn)單地實(shí)現(xiàn)陽(yáng)離子取代基的引入。進(jìn)行該反應(yīng)要在合適的溶劑中如乙腈，溫度大約在室溫即可。這種轉(zhuǎn)換反應(yīng)也可通過向反應(yīng)混合物添加過量三氟甲磺酸銀的方式來促進(jìn)，在這種情況下就需要降低溫度。
對(duì)第二步驟，-A-OH的羥基可轉(zhuǎn)換成反應(yīng)性三氟甲磺酸根(triflate)基團(tuán)。然而這種活性基團(tuán)不能用常規(guī)技術(shù)分離，但可就地生成并使用。因此，處理該羥基的條件是用稍過量的三氟甲磺(triflic)酐;存在一種受阻礙性非親核堿，如2，6-二甲吡啶，2，4，6-三甲吡啶或2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶;于合適溶劑如二氯甲烷;在降低的溫度下;這樣便得到三氟甲磺酸的活性基團(tuán)的生成。氟磺酸基團(tuán)也可用類似方法制備。于降低的溫度用以上的三氟甲磺酸鹽就地與化合物含有所要求的氮起反應(yīng)，就可完成陽(yáng)離子基團(tuán)的引入。在某些情況下，化合物含有的反應(yīng)性氮作為堿使用來生成三氟甲磺酸根活性基團(tuán)是可能的并且也是所需要的。在這種情況下，用上述條件，用三氟甲磺酐處理羥基時(shí)要存在至少二當(dāng)量的反應(yīng)性氮的化合物才能得到陽(yáng)離子取代基。
上面是合適離去基的代表，諸如烷基及取代烷基磺酸根，芳基及取代芳基磺酸根，和鹵根。普通磺酸根離去基是甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，氟磺酰氧基，對(duì)甲苯磺酰氧基，2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基，對(duì)溴苯磺酰氧基和對(duì)硝苯磺酰氧基。優(yōu)選的鹵離去基是溴和碘根。這些烷基及芳基磺酸根離去基的制備可用類似于上述一種途徑，使用磺酰氯或磺酐即可。優(yōu)選的鹵離去基是溴和碘根。
進(jìn)行有Rc取代基的陽(yáng)離子取代時(shí)，提供這種取代基最簡(jiǎn)單易行的方法是將它作為反應(yīng)劑用在上述已經(jīng)含有所要求取代基的含氮化合物制備方法中。這種取代化合物是容易購(gòu)置的原料，或者可直接了當(dāng)?shù)赜霉墨I(xiàn)方法制備。
Ⅰb型陽(yáng)離子取代基的制備可利用芴-9-酮環(huán)上中性前體取代基的芳環(huán)氮的季銨化。中性前體取代基的實(shí)例是CONHCH2-(2-吡啶基)，-CONHCH2-(4-吡啶基)或-SO2CH2-(4-吡啶基)。實(shí)現(xiàn)季銨化可將氮化合物在有機(jī)惰性溶劑(如CH2Cl2)于約0℃到室溫下與烷基化試劑Rd-G進(jìn)行反應(yīng)，其中Rd是上面給定的，而G是個(gè)離去基，如碘根、溴根、甲磺酸根、對(duì)甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。作為替代，芳環(huán)氮也可季銨化，方法是在合適溶劑(如CH2Cl2或CH3CN)于大約室溫時(shí)用氧化劑，如3-氯代過苯甲酸(給出N-氧化物)可用酰胺化劑，如O-(2，4，6-三異丙基苯磺?；?-羥基胺(給出N-氨基衍生物)進(jìn)行反應(yīng)。另外，通過堿性芳環(huán)氮的質(zhì)子化可使中性前體取代基變成陽(yáng)離子。實(shí)現(xiàn)這個(gè)變化的方法是將中性前體用合適的無機(jī)或有機(jī)酸，如鹽酸，磷酸，氫溴酸，乙酸或苯甲酸進(jìn)行處理。實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的質(zhì)子化可在分子內(nèi)別的地方進(jìn)行羧酸功能化，包括碳代青霉烯上的C-3羧基。中性前體取代基可在其聯(lián)接碳代青霉烯的時(shí)候已經(jīng)被接到芴-9-酮環(huán)上，或者在連接到碳代青霉烯之后從簡(jiǎn)單的前體進(jìn)行加工。對(duì)于加工的前體取代基實(shí)例是-A′-OH，如羥甲基。在一種建議的合成中，羥基可轉(zhuǎn)換成諸如碘根的離去基，如前所述。然后將碘根在親核轉(zhuǎn)換反應(yīng)中與含氮芳族化合物起反應(yīng)，該芳族化合物有個(gè)諸如CH2SH或CH2NH2的親核側(cè)鏈取代基。在這種轉(zhuǎn)換反應(yīng)中，恰恰是側(cè)鏈取代基是反應(yīng)親核劑而不是芳環(huán)氮。這個(gè)反應(yīng)的合適反應(yīng)物包括2-(巰甲基)吡啶，2-氨基吡啶，2-(氨甲基)吡啶或4-(巰甲基)吡啶。進(jìn)行該反應(yīng)要在惰性有機(jī)溶劑內(nèi)，如二氯甲烷，溫度為0℃-室溫，還要存在非親核堿如三乙胺或二異丙基乙胺。之后進(jìn)行上述的季銨化或質(zhì)子化得到Ⅰb型陽(yáng)離子取代基。Ⅰb型陽(yáng)離子取代基的第二種建議的合成從前體A′-OH(如羥甲基)開始，包括將醇官能地氧化成醛，隨后用合適的含氮芳族取代的反應(yīng)劑進(jìn)行Wittig-型烯化，最后季銨化。該氧化反應(yīng)可用草酰氯-二甲亞砜以Swern氧化式方便地進(jìn)行，隨后用三乙胺處理。該反應(yīng)要在二氯甲烷作溶劑于-70-0℃時(shí)進(jìn)行。進(jìn)行Wittig反應(yīng)可將醛與所要求的Wittig試劑在極性溶劑，如乙腈或二甲亞砜中于大約室溫下進(jìn)行。合適的Wittig試劑包括吡啶基亞甲基三苯基正膦，喹啉基亞甲基三苯基正膦和噻唑基亞甲基三苯基正膦。之后以上述的季銨化或質(zhì)子化完成Ⅰb型陽(yáng)離子取代基的合成。根據(jù)所要求Ⅰb型的特定Ra，可采用許多其他合成方案，對(duì)本領(lǐng)域有機(jī)化學(xué)的技術(shù)人員而言，應(yīng)是顯而易見的。
制備Ⅰc型陽(yáng)離子取代基可用所述類似于Ⅰa型取代基的方法，不同之處在于在置換反應(yīng)中采用的含氮化合物是一種脂族胺(即NRyRzRw)。然而在氨基直接鍵連到芴-9-酮核(即-ApN+RyRzRw，此處p＝O)的情況下，胺在它結(jié)合進(jìn)入碳代青霉烯系統(tǒng)之前最容易接到芴-9-酮上。如果這種胺是伯或仲胺，則在連接芴-9-酮到碳代青霉烯所用的步驟期間要求用合適的胺保護(hù)基來保護(hù)。四級(jí)胺不需要保護(hù)，并可按所述Ⅰb型陽(yáng)離子取代基的方式進(jìn)行季銨化或質(zhì)子化。
Ⅰd型陽(yáng)離子取代基的制備可用芴-9-酮環(huán)上合適中性前體取代基的非芳環(huán)氮進(jìn)行季銨化或質(zhì)子化。以上述Ⅰb型取代基中的方式實(shí)現(xiàn)季銨化或質(zhì)子化。正如Ⅰb型取代基的情況一樣，在芴-9-酮連接碳代青霉烯的時(shí)候中性前體已被連到該芴-9-酮環(huán)上，或者在其連接碳代青霉烯之后可在芴-9-酮環(huán)上從簡(jiǎn)單的前體取代基加工中性前體。中性前體取代基的實(shí)例是-CONH(3-奎寧環(huán)基)，-CO[4-(N-甲哌啶基)]，-SO2CH2CH2[2-(N-甲吡咯烷基)]，-SO2[1-(4-甲哌嗪基)]，和-CH2[1-(4-甲哌嗪基)]。來自簡(jiǎn)單取代基諸如羥甲基的中性前體取代基進(jìn)行加工可按前述Ⅰb型取代基的類似方法來完成，采用合適的反應(yīng)劑以引入Ⅰd型非芳環(huán)的氮部分，繼之進(jìn)行季銨化或質(zhì)子化。
優(yōu)選Ⅱ型的Ra中包括用羥基作單一取代的C1-4烷基如羥甲基，甲?；?，羧基(如-COOM)，氨甲酰基(如-CONH2)，羥亞氨甲基(如-CH＝NOH)或氰基。
關(guān)于這些優(yōu)選取代基，羥甲基的獲取可在芴-9-酮環(huán)的1-，5-，6-，7-和8-位的任一位置，如流程圖A、B和C所示。流程圖A顯示1-位取代異構(gòu)體的合成。要得到5，6，7和8位的羥甲基可用B6合適的異構(gòu)體開始，然后進(jìn)行流程圖B的步驟。異構(gòu)體B6的甲基可被氧化，例如用三氧化鉻氧化成羧基，或用N-溴代琥珀酰亞胺使之變成溴甲基。前體取代基，甲基的這種氧化在偶聯(lián)碳代青霉烯之前就實(shí)施是有利的，因?yàn)檠趸瘲l件不適合隨后的碳代青霉烯。所得5-，6-，7-或8-羧基或溴甲基取代的芴-9-酮可進(jìn)一步加工制備所要求的羥甲基化合物B9。
按照流程圖F來進(jìn)行，采用A11或異構(gòu)的B9作原料F3，可得到相應(yīng)的羥甲基取代的F5。作為選擇，羥甲基取代基成為另一個(gè)優(yōu)選Ⅱ型Ra取代基的加工可按下文所述在芴-9-酮側(cè)鏈偶聯(lián)碳代青霉烯之前進(jìn)行。在某些情況下，視特定Ra取代基被要求的目的而定，這種在F5上的加工也可以在芴-9-酮側(cè)鏈連接碳代青霉烯之后來進(jìn)行。如前所述，相應(yīng)于F5的芴-9-酮類異構(gòu)體可以類似方式制備，開始時(shí)用合適的F3的2-溴芴-9-酮異構(gòu)體，隨后按流程圖A、B和C中所列，由合適取代的聯(lián)苯依次派生。
要在芴-9-酮上得到優(yōu)選甲酰基取代基可按所述Swern氧化方式由A11或異構(gòu)的B9的羥甲基取代來進(jìn)行。例如，氧化異構(gòu)的B9，在二氯甲烷中于-70℃至室溫時(shí)采用草酰氯-二甲亞砜作活性劑。顯然，所得甲酰基取代的位置取決于羥甲基取代的在異構(gòu)的B9中位置。
芴-9-酮上優(yōu)選-CH＝NOH取代可由剛剛敘述的甲酰基取代方便地得到。這可簡(jiǎn)單地實(shí)現(xiàn)，于室溫在合適的溶劑中將甲酰基取代的化合物接觸羥胺即可。
而芴-9-酮上優(yōu)選氰基取代的獲得從剛剛敘述的-CN＝NOH取代開始。將-CH＝NOH取代的化合物在溶劑中于-70℃用三氟甲磺酸酐和三乙胺脫水即可。
自異構(gòu)的B9的羥甲基可得到芴-9-酮上的優(yōu)選-COOM取代。例如，用Jones試劑將異構(gòu)的B9氧化，使羥甲基取代基變成羧基。用Jones試劑氧化不適合碳代青霉烯的存在，因此最好在偶聯(lián)碳代青霉烯之前來進(jìn)行。偶聯(lián)前，羧基以其對(duì)硝芐酯來保護(hù)。用對(duì)硝芐基溴和三乙胺進(jìn)行烷基化來實(shí)施該保護(hù)。按類似的A7保護(hù)可制備1-位取代的異構(gòu)體。進(jìn)行脫保護(hù)可在最后步驟氫解，以產(chǎn)生所要求的鈉或鉀鹽。
芴-9-酮上優(yōu)選的氨甲?；〈捎僧悩?gòu)的B9來獲得，按前述用Jones試劑將羥甲基氧化成相應(yīng)的羧酸。將這種羧基或A7依次接觸1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，1-羥基-苯并三唑和氨使轉(zhuǎn)化成-CONH2，這要在有機(jī)溶劑中于室溫進(jìn)行。用相應(yīng)取代的胺代替氨，當(dāng)然得到取代的酰胺。
除上述之外或包括上述的，合適的Ⅱ型的Ra還包括
-OCH3-OCH2CH2OH -OCH2CO2Na-F -CF3-Br -Cl-OH -I-OCONH2-OCOCH3-SOCH3-SCH3-SCH2CH2OH -SO2CH3-SO2NH2-SOCH2CH2OH-NHCHO -SO2N(CH3)2-NHCO2CH3-NHCOCH3-CN -NHSO2CH3-COCH3-CHO-CH＝NOH -COCH2OH-CH＝NOCH2CO2H -CH＝NOCH3-SO2CH2CH2OH -CH＝NOCMe2CO2H-CH＝NOCMe2CO2Me -CO2CH2CH2OH-CONH2-CONHCH3-CON(CH3)2-CONHCH2CN-CONHCH2CONH2-CONHCH2CO2H-CONHOH -CONHCH3-tetrazolyl -CO2Na-SCF3-PO3NaH-CONHSO2Ph -CONHSO2NH2-SO3Na -SO2NHCN-SO2NHCONH2-CH＝CHCN-CH＝CHCONH2-CH＝CHCO2Na-C≡C-CONH2-C≡C-CN-CH2OH -CH2N3-CH2CO2Na and -CH2I.
在上述制備方法中，碳代青霉烯上3-位的羧基和8-位的羥基要保持封閉，以保護(hù)基封閉直到終產(chǎn)物制備。這些封閉基是容易被去除的，即如果需要，可去除它們，去除步驟不能造成分子剩余部分的裂解或別的斷裂。這種步驟包括化學(xué)和酶的水解，在溫和條件下用化學(xué)還原劑或氧化劑處理，用氟化物離子處理，用過渡金屬催化劑和親核試劑處理，以及催化氫化。合適的羥基保護(hù)基P′，除上面方案中所示的那些之外，還有叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基，叔丁氧基二苯基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，鄰硝苯甲氧羰基，對(duì)硝芐氧羰基，芐氧羰基，叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，和烯丙氧羰基。合適的羧基保護(hù)基M，除上面方案中所顯示的那些之外，還有二苯甲基，鄰硝芐基，對(duì)硝芐基，2-萘甲基，烯丙基，2-氯烯丙基，芐基，2，2，2-三氯乙基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，苯甲酰甲基，對(duì)甲氧芐基，乙酰甲基，對(duì)甲氧苯基，4-吡啶基甲基和叔丁基。本領(lǐng)域公知的許多其他合適的羥基和羧基保護(hù)基[例如見T.W.Greene，“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，John.Wiley and sons，Inc.，1981，(第2和5章)]。
可按常規(guī)方法進(jìn)行脫封閉。對(duì)于按流程圖E制備的化合物，進(jìn)行脫封閉時(shí)首先用氟化四丁銨進(jìn)行脫甲硅基作用，其次在含2-乙基己酸鉀的溶液中用鈀催化反應(yīng)進(jìn)行脫烯丙基化，或者作為替代，使溶液含其他合適的親核試劑，如吡咯烷。作為選擇，對(duì)通過流程圖F制備的那些，脫保護(hù)則是隨后進(jìn)行。因此，化合物F5開始在諸如四氫呋喃的有機(jī)溶劑內(nèi)于0-50℃在酸性水溶液條件下如乙酸或稀鹽酸暴露幾分鐘至幾小時(shí)。所得脫甲硅基的碳代青霉烯可用常規(guī)技術(shù)分離，但最常用的是最后的脫保護(hù)工藝。則加入無機(jī)堿，如NaHCO3或KHCO3或如磷酸鈉的緩沖液，隨后以10%的Pd/C氫化以脫去對(duì)硝芐基保護(hù)基，形成通式Ⅰ的最終化合物。
整體分子必須是電學(xué)平衡的。由于本發(fā)明化合物中存在四級(jí)氮，在這種情況下必須存在平衡用的陰離子。通常令COOM變成COO-來實(shí)現(xiàn)。然而，如M是一種藥物上可接受的酯，則必須提供一種抗衡離子(陰離子)Z-，或者作為選擇，可利用一種陰離子取代基。在存有多于一個(gè)四級(jí)氮的情況下，也必須提供抗衡離子或利用另外的陰離子取代基。進(jìn)而言之，利用一種陰離子取代基用在以COOM＝COO-方式已經(jīng)平衡四級(jí)氮的情況是在本發(fā)明范圍之內(nèi)。在此情況下，應(yīng)當(dāng)了解，為陰離子取代基提供一種抗衡離子(陽(yáng)離子)也是必要的。然而對(duì)醫(yī)療化學(xué)的技術(shù)人員來說，許多合適的陰離子或陽(yáng)離子的抗衡離子是可得到的，很容易從中作出選擇。
關(guān)于上文眾多限定，“烷基”意指直鏈或支鏈脂族烴基。
術(shù)語(yǔ)“四級(jí)氮”用在本文中指的是四價(jià)陽(yáng)離子的氮原子，包括四烷基銨基團(tuán)中的陽(yáng)離子性氮原子(例如四甲銨，N-甲基吡啶鎓)，質(zhì)子化銨物質(zhì)中的陽(yáng)離子性氮原子(如三甲基氫銨，N-氫吡啶鎓)，胺N-氧化物中的陽(yáng)離子性氮原子(如N-甲基嗎啉-N-氧化物，吡啶-N-氧化物)，以及N-氨基-銨-基團(tuán)中的陽(yáng)離子性氮原子(如N-氨基-吡啶鎓)。
術(shù)語(yǔ)“雜原子”意指N，S或O，根據(jù)各自基準(zhǔn)來選擇。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”在本文中，涉及Rx基團(tuán)，已限定明確并有限制的含義，僅僅是單環(huán)。盡管Ⅰ型的a)和b)中陽(yáng)離子基團(tuán)也清楚地包括雜芳基基團(tuán)是單環(huán)和雙環(huán)兩者，但術(shù)語(yǔ)“雜芳基”還并未與上述那些陽(yáng)離子基團(tuán)的限定相聯(lián)系使用。單環(huán)雜芳基至少有一個(gè)氮原子，最多僅有另外的一個(gè)氧或硫雜原子可任選地存在，這是需要的。這種類型的雜芳基是吡咯和吡啶(一個(gè)N);及噁唑，噻唑或噁嗪(一個(gè)N+一個(gè)O或一個(gè)S)。雖然另一個(gè)氮原子可與第一個(gè)氮和氧或硫一起存在，例如噻二唑(兩個(gè)N+一個(gè)S)，但優(yōu)選的雜芳基是當(dāng)存在多于一個(gè)雜原子時(shí)它們僅僅是氮雜原子的那些物質(zhì)。其典型代表是吡唑，咪唑，嘧啶和吡嗪(兩個(gè)N)以及三嗪(三個(gè)N)。
Rx的雜芳基總是可任選地用如上限定的Rq作單一取代，可在碳原子之一或雜原子之一上進(jìn)行取代，盡管后一情況中某些取代基選擇可能不合適。
表Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ列出了本發(fā)明的特定化合物
本發(fā)明的碳代青霉烯化合物本身是有用的，并以其藥物上可接受的鹽和酯形式來對(duì)動(dòng)物及人體患者作細(xì)菌感染處置。術(shù)語(yǔ)“藥物上可接受的鹽和酯”指的是本發(fā)明化合物的那些鹽和酯的形式，對(duì)藥物化學(xué)家應(yīng)顯而易見，即它們是無毒的，所說化合物的藥學(xué)動(dòng)力學(xué)性質(zhì)起有利的作用，且它們的可口性，吸收性，分布性，代謝和排泄皆是如此。其他因素，事實(shí)上更實(shí)際的也是在挑選時(shí)是重要的是原料成本，結(jié)晶的難易，產(chǎn)量，穩(wěn)定性和所得批量藥物的流動(dòng)性。制備藥物組合物可將活性成分方便地結(jié)合藥物上可接受的載體。因此，本發(fā)明還涉及藥物組合物和把本發(fā)明新的碳代青霉烯化合物用作活性成分處置細(xì)菌感染的方法。
上面提到的藥物上可接受的鹽可采取-COOM形式。M是一個(gè)諸如鈉或鉀的堿金屬陽(yáng)離子。M的其他藥物上可接受的陽(yáng)離子可以是鈣，鎂，鋅，銨或烷基銨陽(yáng)離子如四甲銨，四丁銨，膽堿，三乙基氫銨，葡甲胺，三羥乙基氫銨等。
上面提及的藥物可接受的鹽也包括無毒的酸式加成鹽。因此，通式Ⅰ化合物也可以由無機(jī)或有機(jī)酸衍生鹽的形式使用。這樣的鹽包括如下乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，葡糖二酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙烷磺酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙烷磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲烷磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，草酸鹽，雙氫萘酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
本發(fā)明新碳代青霉烯化合物的藥物上可接受的酯，例如對(duì)醫(yī)藥化學(xué)家應(yīng)是十分明顯的，例如包括那些詳細(xì)公開在美國(guó)專利No.4309438的第9欄61行至第12欄51行的。包括在這些藥物上可接受的酯之內(nèi)的那些應(yīng)在生理?xiàng)l件下被水解，例如新戊酰氧甲基，乙酰氧甲基，2-苯并呋喃酮基，2，3-二氫化茚基和甲氧甲基，和美國(guó)專利No.4479947中詳細(xì)公開的那些。
本發(fā)明新的碳代青霉烯化合物可采取COOM形式，此處M是個(gè)易去除的羧基保護(hù)基。這種傳統(tǒng)封閉基包括公知的酯基，可用它們?cè)谏鲜龊铣晒に嚥襟E期間保護(hù)性地封閉羧基。這些傳統(tǒng)封閉基是容易去除的，即如果需要，它們可以除掉，同時(shí)對(duì)分子剩余部分不造成裂解或其他斷裂。這樣的工藝包括化學(xué)的和酶的水解，在溫和條件下用化學(xué)還原或氧化劑處理，用過渡金屬催化劑和親核試劑處理，以及催化氫化。酯保護(hù)基的實(shí)例包括二苯甲基，對(duì)硝芐基，2-萘甲基，烯丙基，芐基，三氯乙基，甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基乙基)，苯甲酰甲基，對(duì)甲氧芐基，丙酮基，鄰硝芐基，對(duì)甲氧苯基，4-吡啶甲基和叔丁基。
本發(fā)明化合物是有價(jià)值的抗菌劑，對(duì)各種革蘭氏陽(yáng)性及較小范圍革蘭氏陰性細(xì)菌有抗菌活性，因而在人和獸治療中發(fā)現(xiàn)其實(shí)用性。本發(fā)明的抗菌藥并不限于作為醫(yī)藥的實(shí)用性;它們可用在各種各樣的工業(yè)，例如動(dòng)物飼料添加劑，食品保藏，滅菌劑，以及需要控制細(xì)菌生長(zhǎng)的其他工業(yè)系統(tǒng)中。例如，它們可以水性組合物使用，濃度范圍為每百萬份溶液中0.1-100份抗菌素，以便破壞和抑制醫(yī)療及牙醫(yī)裝置的有害細(xì)菌生長(zhǎng)，并在工業(yè)應(yīng)用中作為殺菌劑，例如在水基涂料和造紙廠白水中抑制有害細(xì)菌生長(zhǎng)。
本發(fā)明化合物可用在各式各樣的任何藥物制備中?？蓪⑺鼈冇迷谀z囊，粉劑形式以及水溶液或懸浮液中。它們可用各種方法來給藥;主要令人注意的方式包括局部或胃腸外注射(靜脈肌內(nèi)注射)。
注射用組合物，注射是優(yōu)選傳送途徑，可以制成以安瓿形式的單位劑量形式，或者制成多劑量容器形式。組合物可采取這樣的形狀，如懸浮液，溶液，或在油類或者水類賦形劑中的乳劑形式;可含有配合劑。作為選擇，活性成分可以是能配制的粉末形式，在傳送時(shí)與合適的諸如滅菌水的賦形劑一起用。局部涂敷可以親水基或疏水基方式配制，例如軟膏，乳油膏，洗劑，涂料或粉劑。
投藥的劑量很大程度地取決于待處置患者的大小和情況，以及給藥的途徑和頻數(shù)，對(duì)產(chǎn)生感染而言優(yōu)選腸胃外注射的途徑。然而這種物質(zhì)要聽任治療學(xué)家按抗菌領(lǐng)域熟知的處置原理依慣例自行處理。影響精確劑量情勢(shì)的另一個(gè)因素，且不說感染的性質(zhì)和待處置個(gè)體的獨(dú)特本性，是所選擇本發(fā)明物質(zhì)的分子重量。
向人體輸送組合物每單位劑量，不管是液體還是固體，應(yīng)含活性物質(zhì)0.1-99%，優(yōu)選10-60%。組合物通常含活性成分約15-1500mg，然而通常優(yōu)選使用劑量范圍大約250-1000mg。腸胃外給藥時(shí)單位劑量藥通常是在滅菌水溶液中的純化合物Ⅰ，或者是溶液指定的可溶性粉末的形式。
通式Ⅰ抗菌化合物給藥的優(yōu)選方法是通過靜脈輸液、靜脈注射或肌肉注射的腸胃外給藥。
對(duì)成人，每Kg體重建議用5-50mg通式Ⅰ抗菌化合物，每天2、3或4次。優(yōu)選的劑量是250-1000mg通式Ⅰ抗菌物，每天二(b.i.d)、三(t.i.d)或四(q.i.d)次。特殊地，對(duì)于輕度感染，建議劑量250mg，t.i.d或q.i.d。對(duì)于中度感染，抗高敏感革蘭陽(yáng)性的生物，建議劑量500mg，t.i.d或q.i.d。對(duì)于嚴(yán)重的，威脅生命的感染，抗在抗菌素敏感上限的生物，建議劑量1000mg，t.i.d或q.i.d。
對(duì)兒童，建議劑量5-25mg/Kg體重，每天2.3或4次，通常劑量10mg/Kg，t.i.d或q.i.d。
通式Ⅰ抗菌化合物是主要叫作碳代青霉烯或1-碳代去硫青霉烯的一大類抗菌化合物。天然產(chǎn)生的碳代青霉烯易于受到叫作去氫酞酶(DHP)的腎酶破壞。這種破壞或降解可降低碳代青霉烯的抗菌劑功效。另方面，本發(fā)明化合物顯然很少受到這種破壞，因而無需使用DHP抑制劑。然而這種用途是可選的且完全是本發(fā)明一部分。DHP抑制劑及其與碳代青霉烯的使用在現(xiàn)有技術(shù)中公開[見歐洲專利說明書No.79102616.4，1979，7，24申請(qǐng)(專利No.0007614);和No.82107174.3，1982，8，9申請(qǐng)(公開No.0072014)]。
本發(fā)明化合物，在希望或需要DHP抑制劑的地方，與合適的DHP抑制劑結(jié)合使用，這在上述專利和公開說明書中有描述。引用的歐洲專利說明書詳細(xì)說明了確定該碳代青霉烯DHP感受性的方法并公開了合適的抑制劑、組合成分和處置方法。優(yōu)選的通式Ⅰ化合物
在組合成分中DHP抑制劑的重量比約為1∶1。優(yōu)選的DHP抑制劑是7-(L-2-氨基-2-羧基乙基硫)-2-(2，2-二甲基環(huán)丙羧-酰胺)-2-庚烯酸或其有用的鹽。
實(shí)施例1
對(duì)硝基芐基的(5R，6S)-2-(1-羥甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三乙基硅烷氧乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯在N2氣下將對(duì)硝基芐基的(5R，6S)-2-氧-6-(1R-羥乙基)碳代青霉烯-3-羧酸酯(143mg，0.41毫摩爾)溶于2ml THF中，并冷卻至-78°，添加二異丙基胺(63微升，1.1當(dāng)量)，10分鐘后再加入三氟甲-磺酸酐(75微升，1.1當(dāng)量)。在-78°將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。然后添加三乙胺(62μl，1.1當(dāng)量)。再加入三乙硅烷基的三氟甲-磺酸酯(108μl，1.1當(dāng)量)。在-78°將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。添加Pd2(DBA)3·CHCl3(8.5mg，0.02當(dāng)量)和三(2，4，6-三甲氧苯基)膦(17.4mg，0.08當(dāng)量)，接著再加入溶在THF(1ml)中的3-三甲錫烷基-1-羥甲基-9-芴酮(100mg，0.27毫摩爾)。添加N-甲基吡咯烷酮(3ml)，再加入ZnCl2(0.45ml，1M在Et2O中溶液)。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物迅速回到室溫并攪拌0.5小時(shí)。用Et2O/EtOAc(4∶1，25ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用PH7磷酸鹽緩沖劑(0.2M)洗滌，然后用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到殘余物，然后用制備性薄層色譜法(30%EtOAc/己烷洗脫)提純，得到產(chǎn)物(128mg，73%)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.62(q，J＝7，CH3-CH2-Si);0.96(t，J＝7，CH3-CH2-Si);1.32(d，J＝7，CH3-C);3.32(m，C-6H和C-1H);4.32(m，C-5H和CH3-CH-);4.86(s，CH2OH);5.21，5.37(2d，J＝12，ArCH2O);7.13-8.2(m，ArH)。
實(shí)施例2
對(duì)硝基芐基的(5R，6S)-2-(1-羥甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三甲硅烷氧乙基)碳代青霉-烯-3-羧酸酯用1.1當(dāng)量三氟甲烷磺酸三甲硅烷基酯代替實(shí)施例1中的三乙硅烷基的三氟甲烷磺酸酯，得到所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.096(s，CH3-Si);1.32(d，J＝7，CH3-C);3.32(m，C-6H和C-1H);4.32(m，C-5H和CH3-CH-);4.86(s，CH2OH);5.21，5.37(2d，J＝12，ArCH3O);7.12-8.2(m，ArH)。
實(shí)施例3
對(duì)硝基芐基的(5R，6S)-2-(7-羥甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三甲硅烷氧乙基)碳代青霉烯-2-烯-3-羧酸酯用1.1當(dāng)量三甲硅烷基的三氟甲烷-磺酸酯代替實(shí)施例1中的三乙硅烷基的三氟甲烷-磺酸酯，用3-三甲錫烷基-7-羥甲基-9-芴酮代替實(shí)施例1中的3-三甲錫烷基-1-羥甲基-9-芴酮，得到所需的產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.16(s，CH3-Si);1.33(d，J＝7，CH3-C);3.30(m，C-6H和C-1H);4.31(m，C-5H和CH3-CH-);4.74(s，CH2OH);5.27(ABq，J＝14，ArCH2O);7.18-8.04(m，ArH)。
實(shí)施例4
對(duì)硝基芐基的(5R，6S)-2-(7-羥甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三乙硅烷氧乙基)碳代青霉烯-2-烯-3-羧酸酯用3-三甲錫烷基-7-羥甲基-9-芴酮代替實(shí)施例1中的3-三甲錫烷基-1-羥甲基-9-芴酮，得到所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.63(q，J＝7，CH3-CH2-Si);0\96(t，J＝7，CH3-CH2-Si);1.30(d，J＝7，CH3-C);3.32(m，C-6H和C-1H);4.31(m，C-5H和CH3-CH-);4.72(s，CH2OH);5.25(ABq，J＝12，ArCH2O);7.18-8.04(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1778，1715。
實(shí)施例5
對(duì)硝基芐基的(5R，6S)-2-(6-羥甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三乙硅烷基氧乙基)碳代青霉烯-2-烯-3-羧酸酯用3-三甲錫烷基-6-羥甲基-9-芴酮代替實(shí)施例1中的3-三甲錫烷基-1-羥甲基-9-芴酮，我們可以獲得標(biāo)題名產(chǎn)物。
實(shí)施例6
(5R，6S)-2-[1-(1-甲基咪唑鎓-3-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽在N2氣下將對(duì)硝基芐基的(5R，6S)-2-(1-羥甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三乙硅烷氧乙基)-碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯(27mg)溶于CH2Cl2(1ml，分子篩干燥)，用1-甲基咪唑(8.12mg，2.4當(dāng)量)，接著用三氟甲-磺酸酐(8.3ml，1.2當(dāng)量)處理。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物并用PH7緩沖劑沖洗一次，然后用鹽水沖洗，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到對(duì)硝基芐基的(5R，(6S)-2-[1-(1-甲基咪唑鎓-3-基)-甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-三乙硅烷基氧-乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯鹽氯化物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.63(q，J＝7，CH3-CH2-Si);0.98(t，J＝7，CH3-CH2-Si);1.31(d，J＝7，CH3-C);3.32(d的d，C-1Ha);3.21(d的d，C-6H);3.62(d的d，C-1Hb);3.97(s，N-CH3);4.37(m，C-5H和CH3-CH-);5.27，5.43(2d，J＝12，ArCH2O);5.75(s，CH2N);7.13-8.2(m，ArH);9.45(s，C-2H的咪唑鎓)。
在N2氣下將其溶于THF(1ml)。添加HOAc(15μl，6當(dāng)量)，隨后再加入氟化四丁銨(82.5μl，1M溶液，2當(dāng)量。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后用CHCl3稀釋，用PH7磷酸鹽緩沖劑洗滌一次，然后用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥并蒸發(fā)。
將不純的對(duì)硝基芐基的(5R，6S)-2-[1-(1-甲咪唑鎓-3-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯(IR(純的，cm-1)，1770，1720，1702)殘余物溶于THF(1ml)、EtOH(1ml)、H2O(0.5ml)和PH7磷酸鈉緩沖液(0.5ml，0.2M)中。添加5%Pd/C催化劑(8mg)，在大氣壓下將混合物氫化1小時(shí)。濾出催化劑，用水沖洗，將合并的濾液和洗液用CHCl3萃取三次，然后蒸發(fā)成一個(gè)小體積。用反相HPLC在Whatman Partisil ODS 3柱上提純產(chǎn)物，用水/CH3CN梯度洗脫，得到產(chǎn)物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.43(d，J＝7，CH3-C);3.18(d的d，J＝16，J＝9.5，C-1Ha);3.45(d的d，J＝16，J＝10，C-1Hb);3.63(d的d，J＝6，J＝2.5，C-6H)，3.96(s，N-CH3);4.375(m，CH3-CH-);4.68(t的d，J＝9，J＝2.5，C-5H);5.43，5.54(2d，J＝15，ArCH2N);7.1-7.6(m，ArH);8.83(s，咪唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)257，307，368。
實(shí)施例7
(5R，6S)-2-[1-(1-甲基-1，2，4-三唑鎓-4-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽用1-甲基-1，2，4-三唑取代實(shí)施例6中的1-甲基-咪唑，得到(5R，6S)-2-[1-(1-甲基-1，2，4-三唑鎓-4-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.43(d，J＝7，CH3-C);3.26(d的d，J＝17，J＝10，C-1Ha);3.45(d的d，J＝17，J＝8.5，C-1HB);3.7(d的d，J＝7，J＝3，C-6H);4.17(s，N-CH3);4.384(m，CH3-CH-);4.74(d的d，J＝9，J＝3.0，C-5H);5.64，5.73(2d，J＝15，ArCH2N);7.1-7.6(m，ArH);3.91(s，咪唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)257，307，365。
實(shí)施例8
(5R，6S)-2-[1-(4-甲基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-羧酸鹽用4-甲基1，2，4-三唑取代實(shí)施例6中的1-甲基-咪唑。得到(5R，6S)-2-[1-(4-甲基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.43(d，J＝7，CH3-C);3.15(d of d，J＝16，J＝9，C-1Ha);3.44(d of d，J＝16，J＝8.5，C-1Hb);3.65(d of d，J＝5，J＝2.5，C-6H);4.09(s，N-CH3);4.38(m，CH3-CH-);4.35(d of t，J＝9.5，J＝25，C-5H);5.7(s，ArCH2N);7.1-7.6(m，ArH);8.9(s，三唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)257，307，365。
實(shí)施例9
(5R，6S)-2-[1-(4-氨基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽用4-氨基-1，2，4-三唑代替實(shí)施例6中的1-甲基咪唑，得到(5R，6S)-2-[1-(4-氨基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)-碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.45(d，J＝7，CH3-C);3.17(d of d，J＝16，J＝10，C-1Ha);3.46(d of d，J＝16，J＝9，C-1Hb);3.65(d of d，J＝5，J＝2.5，C-6H);4.38(m，CH3-CH-);4.35(d of t，J＝9.5，J＝2.5，C-5H);5.72(s，ArCH2N);7.1-7.6(m，ArH);8.93(s，三唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)257，307，365。
實(shí)施例10
(5R，6S)-2-[1-(1-芐基咪唑鎓-3-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽用1-芐基咪唑代替實(shí)施例6中的1-甲基咪唑，得到(5R，6S)-2-[1-(1-芐基咪唑鎓-3-基)-甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.45(d，J＝7，CH3-C);3.15(d of d，J＝16，J＝10，C-1Ha);3.46(d of d，J＝16，J＝7.5，C-1Hb);3.64(d of d，J＝6，J＝2.5，C-6H);4.38(m，CH3-CH-);4.45(d of t，J＝9.5，J＝2.5，C-5H);5.46(s，ArCH2N);5.44，5.56(2d，J＝13，ArCH2N);7.1-7.6(m，ArH);8.97(s，咪唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)258，307，360。
實(shí)施例11
(5R，6S)2-[7-(1-甲基咪唑鎓-3-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽用實(shí)施例4作為起始材料的7-羥甲基-9-芴酮衍生物代替實(shí)施例6中的1-羥甲基-9-芴酮，得到所需的化合物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.43(d，J＝6，CH3-C);3.14(d of d，J＝17，J＝11，C-1Ha);3.47(d of d，J＝17，J＝9，C-1Hb);3.65(d of d，J＝6，J＝3.0，C-6H);4.01(s，N-CH3);4.39(m，CH3-CH-);4.44(d of t，J＝9，J＝3.0，C-5H);5.40(s，ArCH2N);7.06-7.7(m，ArH);8.93(s，咪唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)257，305，367。
實(shí)施例12
(5R，6S)-2-[6-(1-甲基咪唑鎓-5-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽用實(shí)施例5的6-羥甲基-9-芴酮衍生物代替實(shí)施例6的1-羥基芴酮，人們獲得該命名的化合物。
實(shí)施例13(5R，6S)-2-[7-(4-甲基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽用實(shí)施例4的7-羥甲基-9-芴酮衍生物代替實(shí)施例7的1-羥甲基-9-芴酮，得到所需的化合物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.44(d，J＝7，CH3-C);3.12(d of d，J＝17，J＝9.5，C-1Ha);3.45(d of d，J＝17，J＝8.5，C-1Hb);3.65(d of d，J＝5，J＝2，C-6H);4.12(s，N-CH3);4.40(m，CH3-CH);4.94(m，C-5H);5.58(s，ArCH2N);7.02-7.50(m，ArH);8.98(s，三唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)255，304。
實(shí)施例14(5R，6S)-2-[6-(4-甲基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽用實(shí)施例5的6-羥甲基-9-芴酮衍生物代替實(shí)施例7的1-羥甲基-9-芴酮，我們獲得該命名的化合物。
實(shí)施例15(5R，6S)-2-[7-(1-甲基-1，2，4-三唑鎓-4-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽用實(shí)施例4的7-羥甲基-9-芴酮衍生物代替實(shí)施例8的1-羥甲基-9-芴酮，得到所需的化合物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.45(d，J＝7，CH3-C);3.23(d of d，J＝16，J＝10，C-1Ha);3.56(d of d，J＝16，J＝8，C-1Hb);3.68(d of d，J＝2.5，J＝6，C-6H);4.23(s，N-CH3);4.395(m，CH3-CH);4.47(m，d of t，J＝8，J＝2.5，C-5H);5.6(s，ArCH2N);7.2-7.7(m，ArH);8.05(s，三唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)257，305，365。
實(shí)施例16(5R，6S)-2-[6-(1-甲基-1，2，4-三唑鎓-4-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽用實(shí)施例5的6-羥甲基-9-芴酮衍生物代替實(shí)施例8的1-羥甲基-9-芴酮，我們獲得所命名的化合物。
實(shí)施例17(5R，6S)-2-[7-(4-氨基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽用實(shí)施例4的7-羥甲基-9-芴酮衍生物代替實(shí)施例9中的1-羥甲基-9-芴酮，得到所需的化合物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.47(d，J＝7，CH3C);3.11(d of d，J＝16，J＝9，C-1Ha);3.45(d of d，J＝16，J＝9，C-1Hb);3.65(d of d，J＝2.5，C-6H);4.42(m，CH3-CH);4.9(m，C-5H);5.54(s，ArCH2N);7.0-7.38(m，ArH);9.04(s，三唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)259，303。
實(shí)施例18(5R，6S)-2-[6-(4-氨基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽用實(shí)施例5的6-羥甲基-9-芴酮衍生物代替實(shí)施例9的1-羥甲基-9-芴酮，我們獲得該題名的化合物。
實(shí)施例19(5R，6S)-2-[7-(1-芐基咪唑鎓-3-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽用實(shí)施例4的7-羥甲基-9-芴酮衍生物代替實(shí)施例10的1-羥甲基-9-芴酮，我們獲得指定的化合物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.40(d，J＝7，CH3C);3.16(m，C-1Ha);3.47(m，C-1Hb);3.62(m，C-6H);4.39(m，CH3-CH);4.89(m，C-5H);5.38(d，J＝3，CH2-Ar);5.48(s，CH2-N);7.16-7.64(m，ArH);9.09(s，三唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)259，303。
實(shí)施例20(5R，6S)-2-[6-(1-芐基咪唑鎓-3-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽用實(shí)施例5的6-羥甲基-9-芴酮衍生物代替實(shí)施例10的1-羥甲基-9-芴酮，我們獲得指定的化合物。
實(shí)施例21
(5R，6S)-2-[1-(2-氨基吡啶鎓)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽在N2氣下將對(duì)硝基芐基的(5R，6S)-2-(1-羥甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三乙硅烷氧乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯(24mg)溶于CH2Cl2(1ml)中并冷卻到0°。添加2，6-盧剔啶(5.2μl，1.2當(dāng)量)，接著再加入三氟甲磺酐(7.4μl，1.2當(dāng)量)。在0℃將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)。添加2-氨基吡啶(4mg，1.2當(dāng)量)，在0°將混合物攪拌1小時(shí)，然后蒸干，得到不純的對(duì)硝基芐基的(5R，6S)-2-[1-(2-氨基吡啶鎓)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-三乙硅烷基氧乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯三氟甲磺酸酯。
按實(shí)施例6所述解除三乙硅烷基和對(duì)硝基芐基的包封，得到最終產(chǎn)物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.41(d，J＝7，CH3-C);2.94(m，9.5，C-1Ha);3.44(m，C-1Hb);3.56(d of d，J＝6，J＝2.5，C-6H);4.32(m，CH3-CH和C-5H);5.38，5.47(2d，J＝18);6.7-8.05(m，ArH)。
UV(H2O，λ最大)256，305，355，362。
實(shí)施例22
(5R，6S)-2-[7-(2-氨基吡啶鎓)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽用實(shí)施例4的7-羥甲基-9-芴酮替代并按實(shí)施例21的方法，我們可獲得指定化合物。
實(shí)施例23
(5R，6S)-2-[6-(2-氨基吡啶鎓)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鹽用實(shí)施例5的6-羥甲基-9-芴酮替代并按實(shí)施例21的方法，我們可獲得指定的化合物。
實(shí)施例243-溴代-9-芴酮-1-羧酸
步驟A制備1-溴代-2，3，5-三甲基苯在氮?dú)庀聦?7.6g三苯膦懸浮在50ml的CH3CN中并冷到0°。滴加在60ml CH3CN中的11.2ml溴(35.2g)經(jīng)0.5小時(shí)。去除冰浴，立刻加入在40ml CH3CN中的27.2g苯酚。將反應(yīng)混合物加熱到60-70°經(jīng)30分鐘，使固體變成溶液。在真空室將乙腈蒸餾出，同時(shí)將油浴溫度升高到110°。當(dāng)CH3CN停止蒸餾時(shí)，給反應(yīng)瓶安一個(gè)寬孔玻璃管，用橡膠管將燒瓶上部連到一個(gè)500ml 3頸燒瓶，該三頸燒瓶已裝入200ml H2O，一個(gè)頸被塞住，而另一個(gè)頸連到氮?dú)夤呐萜魃?。在一個(gè)砂浴中將反應(yīng)混合物加熱到340°經(jīng)4小時(shí)。短時(shí)間后，液體開始在玻璃管內(nèi)回流。用一個(gè)蒸餾裝置取代玻璃管，用連接系統(tǒng)的直空器在約190°的沸點(diǎn)將燒瓶中的液體蒸餾出。蒸餾得到22g所需的產(chǎn)物。因?yàn)楦邷厣霸⑹挂后w沖出，所以要小心地慢慢控制真空，為了從熔融三苯膦氧化物的罐殘余物中得到最多的產(chǎn)物則要求高溫。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.25，2.28，3.01(3s，CH3-Ar)6.88，7.21(2s，ArH)。
步驟B制備1-苯基-2，3，5-三甲基-苯將5g溴化合物用4.6g C6H5B(OH)2、50ml甲苯、25ml Na2CO3(2M)、12.5ml MeOH和0.21g四(三苯膦)-鈀處理。在氮?dú)庀聦⒎磻?yīng)混合物加熱過夜，用乙醚萃取，用水洗滌，用飽和NaCl洗滌，干燥并蒸發(fā)。使暗棕色殘余物通過硅膠(120g)，用己烷洗脫。將己烷洗脫物蒸發(fā)后得到4.5g產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.17(s，Ar-CH3);2.33(s，2s，Ar-CH3);6.92(s，Ar-H);7.01(s，Ar-H);7.2-7.5(m，Ar-H)。
步驟C制備1-苯基-苯-2，3，5-三羧酸將18g三甲基聯(lián)苯懸浮在1.8升水中，添加KMnO4(103g)，再添加14.2g Na2CO3。將反應(yīng)緩和地回流過夜。使KMnO4完全反應(yīng)，但是一種油還浮在表面(未反應(yīng)的原料)。將溶液過濾。將殘余物(MnO2)用水洗滌。將濾液和洗液用乙醚萃取。將水相酸化并用EtOAc3×300ml萃取。將EtOAc萃取液干燥并蒸發(fā)，得到11.5g三酸。
由乙醚萃取液干燥并蒸發(fā)中回收4.8g的起始物料。
1H-NMR(D2O，NaOD，200MHz)δ7.23(m，Ar-H);7.78(s，Ar-H);7.95(s，Ar-H)。
步驟D制備1-苯基-苯-2，3，5-三羧酸2，3-酐在連接系統(tǒng)的真空器下將11.5g三酸加熱到230°經(jīng)1小時(shí)，接著冷到室溫，得到該酐。
1H-NMR(CD3COCD3，200MHz)δ7.34(m，Ar-H);7.72(m，Ar-H);8.46(s，Ar-H);8.49(s，Ar-H)。
IR(純的，cm-1)1830，1782，1705。
步驟E制備1-苯基-5-溴苯-2，3-二羧酸在氮?dú)庀聦?.2g 1-苯基苯-2，3，5-三羧酸2，3-酐懸浮在200ml CH2Cl2中并用15.7ml的溶于CH2Cl2中的2M草酰氯溶液處理。添加0.2ml二甲酰胺并在室溫將混合物攪拌三小時(shí)，在這期間原始固體溶解，而新的固體析出。在減壓下將溶劑和過量的草酰氯蒸發(fā)，得到該?；?。將它懸浮在BrCCl3(20ml)中并在N2氣下加熱到100°滴加2-巰基吡啶-N-氧化物(2.5g)和偶氮二異丁腈(1.4g)在2ml CH2Cl2中的溶液和溶于25ml BrCCl3中的1.24ml吡啶，經(jīng)0.5小時(shí)滴加，繼續(xù)加熱另外的0.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)以去除BrCCl3，將殘余物與過量的2N的NaOH混合10分鐘。將該堿溶液用乙醚萃取二次，然后酸化，再用EtOAc萃取。將第二次EtOAc萃取液干燥并蒸發(fā)，得到酸的固體混合物。用熱CHCl3萃取，得到所需的產(chǎn)物1.22g。該CHCl3不溶材料是1-苯基苯-2，3，5-三羧酸(3.2g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.36(寬s，Ar-H);7.7(s，Ar-H);8.13(s，Ar-H)。
步驟F制備3-溴-9-芴酮-1-羧酸將1-苯基-5-溴苯-2，3-二羧酸(1.2g)溶于H2SO4(20ml)中并在40°加熱6小時(shí)。將溶液冷卻并加到冰(50g)中。過濾析出的黃色產(chǎn)物用水沖洗，空氣干燥。將濾液和洗液用CH2Cl2萃取并用飽和NaCl溶液沖洗一次，然后干燥和蒸發(fā)，得到額外的產(chǎn)物?？偭?.84g。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.3-7.8(m，Ar-H);7.84(s，Ar-H);8.33(s，Ar-H)。
實(shí)施例253-甲氧羰基-9-芴酮-1-羧酸
步驟A制備1-苯基苯-2，3，5-三羧酸-2，3-酐-5-甲基-酯將實(shí)施例24步驟D的產(chǎn)物溶于200ml 1∶1的Et2O/CH2Cl2(不完全溶解)。將該溶液冷卻到0°，用200ml Et2O中的由20g N-亞硝基甲基脲制備的重氮甲烷的溶液處理。
添加后攪拌反應(yīng)混合物，直到停止放出N2，且在反應(yīng)混合物中繼續(xù)存在黃色。這時(shí)溶液充滿晶體。通過向混合物吹N2除去過量的重氮甲烷并濾出晶體，用一點(diǎn)乙醚洗滌，通過空吸干燥，得到6.1g產(chǎn)物。將濾液蒸干，用乙醚研制殘余物并冷卻到0°和過濾，得到另外的2.5g稍微黃色的晶體，它也是所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.03(s，O-CH3);7.54(m，Ar-H);8.5(s，Ar-H);8.59(s，Ar-H)。
步驟B制備3-甲氧羰基-9-芴酮-1-羧酸將1-苯基苯-2，3，5-三羧酸-2，3-酐-5-甲基酯(4g)溶于80ml濃H2SO4中并加熱到40℃經(jīng)6小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物并加到400g固體冰中。過濾黃色沉淀(很慢地過濾)并用一點(diǎn)水洗滌。將濕的濾餅溶于100ml THF中并用400ml CH2Cl2稀釋。用鹽水洗滌該溶液，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)到一個(gè)小的體積，得到蒸發(fā)時(shí)結(jié)晶出的所需的產(chǎn)物。將該產(chǎn)物過濾并干燥，得到3.6g黃色產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.02(s，O-CH3);7.3-7.85(m，Ar-H);8.34(s，Ar-H);8.81(s，Ar-H)。
實(shí)施例263-溴-1-羥甲基-9-芴酮
步驟A制備3-溴-1-羥甲基-9-芴醇將3-溴-9-芴酮-1-羧酸(1.23g)溶于20ml THF中并用BH3的THF(8ml，1M在THF中的溶液，2當(dāng)量)處理。在室溫N2氣下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。添加鹽酸(2N溶液)并繼續(xù)攪拌直到停止H2放出。用水稀釋反應(yīng)混合物并用EtOAc萃取，干燥和蒸發(fā)，得到固體產(chǎn)物(1.23g)，無需進(jìn)一步提純而用于下一步驟中。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.71，4.98(2d，J＝12，Ar-CH2OH);5.73(s，ArCHOHAr)，7.3-7.8(m，Ar-H)。
步驟B制備3-溴-1-乙酸基甲基-9-芴醇將3-溴-1-羥甲基-9-芴醇(1.23g)溶于吡啶(5ml)中并用Ac2O(1.1當(dāng)量)處理。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。在減壓下蒸出吡啶，將殘余物溶于EtOAc中，用1N HCl接著用NaHCO3(10%溶液)洗滌，然后干燥并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，在硅膠上色譜分離，得到所需的產(chǎn)物(0.406g)以及原料(0.252g)和3-溴-1-乙酸基甲基-9-乙酸基-芴酮(0.406g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.16(s，CH3-C＝O);5.30，5.44(2d，J＝14，Ar-CH2O);5.68(s，ArCHOHAr);7.3-7.8(m，Ar-H)。
步驟C制備3-溴-1-乙酸基甲基-9-芴酮在N2氣下將二氯甲烷(5ml)冷卻到-60°，添加草酰氯(1.65ml，1M在CH2Cl2中溶液，1.1當(dāng)量)，接著加入DMSO(234ml，在1ml CH2Cl2中)。在-60°將所得的溶液攪拌10分鐘。滴加懸浮在CH2Cl2(2ml)中的3-溴-1-乙酸基甲基-9-芴醇，并在-60°將該溶液攪拌0.5小時(shí)。滴加Et3N(1.06ml)并在-60°將該溶液攪拌15分鐘。除去冷卻浴并加入水(5ml)，并在室溫將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。分離有機(jī)相并用EtOAc萃取水相;將合并的萃取物干燥，不進(jìn)一步提純而用于下一步驟。
步驟D制備3-溴-1-羥甲基-9-芴酮將由上述反應(yīng)得到的產(chǎn)物溶于MeOH(5ml)并用NaOMe(0.054ml，5.5M在MeOH中溶液，0.2當(dāng)量)處理。在室溫將混合物攪拌1小時(shí)。在減壓下除去甲醇，并將殘余物溶于EtOAc，用PH7緩沖劑、水和飽和NaCl溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物0.396g。通過制備性薄層色譜法初步提純(20%EtOAc/己烷洗脫)，得到純產(chǎn)物(0.289g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.01(t，J＝6，OH);4.86(d，J＝6，Ar-CH2OH);7.3-7.8(m，Ar-H)。
實(shí)施例271-羥甲基-3-甲基羰基-9-芴酮
步驟A制備3-甲氧羰基-1-羥基-甲基-9-芴醇將由實(shí)施例25的步驟B的3-甲氧羰基-9-芴酮-1-羧酸(0.75g)按實(shí)施例26步驟A的方法還原，得到產(chǎn)物(0.74g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ3.80(s，OCH3);4.64，4.94(2d，J＝14，ArCH2OH);5.63(s，ArCHOHAr);7.2-7.68(m，Ar-H);7.71(s，ArH);8.03(s，ArH)。
步驟B制備3-甲氧羰基-1-(2-四氫吡喃基)氧甲基-9-芴醇將甲氧羰基-1-羥甲基-9-芴醇(0.96g)用二氫吡喃(0.43ml)和在CH2Cl2(20ml)中的對(duì)甲苯磺酸(20mg)處理0.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用NaHCO3(10%溶液)洗滌一次，然后干燥和蒸發(fā)，得到產(chǎn)物的混合物。在硅膠上色譜分離，用EtOAc/己烷(1∶1)作洗脫劑，得到產(chǎn)物(403mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.4-2.0(m，CH2-CH2-CH2);3.6(m，CH2-CH2O);3.94(s，OCH3);4.76(m，ArCH2O);5.12(t，OCHO);5.8(m，ArCHOHAr);7.2-8.3(m，Ar-H)。
步驟C制備3-甲氧羰基-1-(2-四氫吡喃基)氧甲基-9-芴酮在實(shí)施例24步驟C中所述條件下將3-甲氧羰基-1-(2-四氫吡喃基)氧-甲基-9-芴醇(403mg)氧化，得到該產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.4-2.0(m，CH2-CH2-CH2);3.6(m，CH2-CH2O);3.96(s，OCH3);4.82(t，OCHO);5.04，5.2(2d，J＝13，ArCH2O);7.2-7.8(m，Ar-H);8.05(s，ArH);8.16(s，ArH)。
IR(純的，cm-1)1760，1712。
步驟D制備1-(2-四氫吡喃基)氧甲基-9-芴酮-3-羧酸將由上述反應(yīng)得的3-甲氧羰基-1-(2-四氫吡喃基)氧甲基-9-芴酮溶于MeOH(20ml)和水(10ml)中，并用NaOH(2當(dāng)量)處理。在油浴中在80°將反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并在減壓下除去MeOH。用水稀釋殘余物并用EtOAc萃取一次，然后酸化并用EtOAc萃取一次。將第二次EtOAc萃取液干燥并蒸發(fā)，得到所需的酸(275mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.4-2.0(m，CH2-CH2-CH2);3.6，3.95(2m，CH2-CH2O);4.87(t，OCHO);5.04，5.22(2d，J＝13，ArCH2O);7.2-7.7(m，Ar-H);8.08(s，ArH);8.15(s，ArH)。
步驟E制備1-(2-四氫吡喃基)氧甲基-3-(2-吡啶基)-硫代羰基-9-芴酮將1-(2-四氫吡喃基)氧甲基-9-芴酮-3-羧酸(57mg)溶于THF(2ml)中。添加三苯膦(46.4mg)和2，2′-二吡啶基二硫化物(39mg)，在室溫將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。再添加三苯膦(23.3mg)和2，2′-二吡啶基二硫化物(20mg)并將反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸干，通過在硅膠上的制備性薄層色譜法分離提純殘余物，用1∶1EtOAc/己烷作洗脫液，得到產(chǎn)物(76mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.4-2.0(m，CH2-CH2-CH2);3.6，3.95(2m，CH2-CH2O);4.87(t，OCHO);5.1，5.25(2d，J＝15，ArCH2O);7.0-8.8(m，Ar-H和吡啶基-H)。
步驟F制備1-(2-四氫吡喃基)氧甲基-3-甲基羰基-9-芴酮在N2氣下將1-(2-四氫吡喃基)氧甲基-3-(2-吡啶基)硫代羰基-9-芴酮(470mg)溶于THF(10ml)中并冷卻到-15°。在5分鐘內(nèi)滴加MeMgBr在THF中的溶液(1.2當(dāng)量)，在-10℃將反應(yīng)物攪拌0.5小時(shí)。用飽和的氯化銨溶液將反應(yīng)物急冷，用EtOAc稀釋并用水、飽和NaCl溶液洗滌，然后干燥和蒸發(fā)，得到殘余物，在硅膠上色譜分離得到產(chǎn)物(233mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.4-2.0(m，CH2-CH2-CH2);2.67(s，CH3CO);3.6，3.95(2m，CH2-CH2O);4.82(t，OCHO);5.06，5.22(2d，J＝17，ArCH2O);7.2-7.7(M，Ar-H);7.98(s，ArH);8.06(s，ArH)。
步驟G制備1-羥甲基-3-甲基-羰基-9-芴酮將1-(2-四氫吡喃基)氧甲基-3-甲基羰基-9-芴酮(197mg)溶于1%H2SO4(5ml)中，在室溫保持0.5小時(shí)。用過量NaHCO3溶液(10%)稀釋反應(yīng)混合物。在減壓下除去MeOH并用EtOAc萃取殘余物，干燥和蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(135mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.67(s，CH3CO);4.96(ArCH2OH);7.2-7.72(m，Ar-H);7.8(s，ArH);7.98(s，ArH)。
IR(純的，cm-1)1710，1690。
實(shí)施例28(5R，6S)-2-(9-芴酮-2-基)-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鈉
步驟A制備3-(1-R-叔丁基二甲硅氧乙基)-4-[2-(9-芴酮-2-基)-2-氧]-乙基氮雜環(huán)丁-2-酮將2-乙?；?9-芴酮(644mg)溶于20ml二氯甲烷中。在氮?dú)庀绿砑?3S，4S)-3-(1R-叔丁基二甲硅氧乙基)-4-乙酸基氮雜環(huán)丁-2-酮(880mg)并將混合物冷卻到0℃。添加三乙胺(1.12ml)接著加入三氟甲磺酸三甲硅烷基酯(1.42ml)。在0°將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘并升到室溫。添加三甲硅烷基的三氟甲磺酸酯(0.204ml)，并在室溫將混合物混合物攪拌1小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用10%碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，在硅膠上色譜分離，用50%EtOAc/己烷洗脫，得到希望的產(chǎn)物(304mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.06(s，Me3Si);0.84(s，Me3C-Si);1.23(d，J＝7，CH3-C);2.89(d of d，J＝5，J＝2，C-3H);3.16(d of d，J＝4.5，J＝2.5，CH2-C＝0);3.48(d of d，J＝4.5，J＝1，CH2-C＝0);4.16(m，C-4H和CH3-CH-);6.15(s，NH);7.25-8.2(m，ArH)。
IR(純的，cm-1)3340(NH)，1755(β-內(nèi)酰胺)，1718和1680(酮)。
步驟B制備(3S，4R)-1-烯丙氧基羰基)羥甲基-3-(1R-叔丁基二甲硅氧基-乙基)-4-[2-(9-芴酮-2-基)-2-氧]乙基-氮雜環(huán)丁-2-酮將上述反應(yīng)的產(chǎn)物(304mg)溶于二氯甲烷(12ml)，并用烯丙基的乙醛酸酯水合物(154mg)和三乙胺(188ml)處理，添加MgSO4(3g)并在室溫將混合物攪拌過夜。濾出MgSO4并將濾液蒸發(fā)，在硅膠上色譜分離，得到產(chǎn)物(98mg)。
IR(純的，cm-1)3400(NH和OH)，1755(β-內(nèi)酰胺)，1718和1680。
步驟C制備(3S，4R)-1-(烯丙氧基-羰基)三苯基-正膦亞基-甲基-3-(1R-叔丁基二甲硅烷基-氧乙基)-4-[2-(9-芴酮-2-基)-2-氧]乙基氮雜環(huán)丁-2-酮在氮?dú)庀聦⑸鲜龇磻?yīng)的產(chǎn)物(98mg)溶于1ml THF中并冷卻到-10°。添加2，6-盧剔啶(25ml)，接著加SOCl2(15.5ml)。當(dāng)溫度達(dá)到0℃時(shí)將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時(shí)。將溶液過濾，并將濾液蒸干，在氮?dú)庀聦堄辔锶苡贒MF(1ml)中并用三苯膦(54.7mg)處理。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。用EtOAc稀釋反應(yīng)物，并用10%NaHCO3溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)，并通過用甲苯?jīng)_洗二次將剩余的DMF蒸發(fā)。通過制備性薄層色譜法(tlc)分離將殘余物提純，得到產(chǎn)物(56mg)。
IR(純的，cm-1)1740(β-內(nèi)酰胺)，1718和1678，1610。
步驟D制備烯丙基的(5R，6S)-2-(9-芴酮-2-基)-6-(1R-t-丁基二甲硅烷基氧乙基)碳代青霉-2-烯-羧酸酯將上述反應(yīng)的產(chǎn)物(56mg)溶于二甲苯(5ml)中，通過氮?dú)夤呐菝摎?分鐘，在氮?dú)庀略?30°將溶液加熱1.5小時(shí)。減壓除去溶劑，通過tlc分離提純殘余物，得到產(chǎn)物(33mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.13(s，Me3Si);0.93(Me3C-Si);1.31(d，J＝7，CH3-C);3.25(m，C-6H和C-1H);4.25(m，C-5H和CH3-CH-);4.5-6.0(m，烯丙基H);7.25-7.8(m，ArH)。
IR(純的，cm-1)1715(β-內(nèi)酰胺)，1718。
步驟E制備(5R，6S)-2-(9-芴酮-2-基)-6-(1R-羥乙基)-碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯將上述反應(yīng)的產(chǎn)物(33mg)溶于THF(1ml)中，用乙酸(47.6μl)和n-Bu4N+F-(氟化四正丁銨)(265μl的1M在THF中的溶液)處理。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物并用冰水、10%NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液沖洗，干燥和蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。通過tlc分離提純，得到產(chǎn)物(4mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.38(d，J＝7，CH3-C);3.28(m，C-6H和C-1H);4.25(m，C-5H和CH3-CH-);4.5-6.0(m，烯丙基H);7.25-7.7(m，ArH)。
驟F制備(5R，6S)-2-(9-芴酮-2-基)-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鈉將上述反應(yīng)的產(chǎn)物(4mg)溶于EtOAc(0.25ml)和CH2Cl2(0.25ml)中。添加2-乙基己酸鈉(2.0mg)，接著加三苯膦(1mg)和四(三苯膦)鈀(O)(1mg)。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后用EtOAc(2ml)和水(2ml)稀釋。劇烈搖動(dòng)后，將其分層分離。用水(2ml)萃取有機(jī)相并將合并的水相蒸到1ml，通過反相HPLC提純產(chǎn)物，用CH3CN/H2O梯度洗脫，得到2.3mg所需的產(chǎn)物。
1H-NMR(H2O，300MHz)δ1.42(d，J＝7，CH3-C);3.17(d of d，J＝16，J＝9，C-1Ha);3.52(d of d，J＝16，J＝8，C-1Hb);3.62(d of d，J＝6，J＝2.5，C-6H);4.4(m，C-5H和CH3-CH-);7.3-7.6(m，ArH)。
UV(H2O，λ最大)255，300，340(s)。
實(shí)施例29
1-烯丙氧基羰基氧甲基-3-甲羰基-9-芴酮在N2氣下將1-羥甲基-3-甲羰基-9-芴酮(135mg)溶于THF(4ML)中，并冷卻到0℃。添加吡啶(51μl，1.2當(dāng)量)，再加入烯丙氧基羰酰氯(70μl，1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，升到室溫。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用水、飽和NaCl溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)。通過制備性tlc分離提純產(chǎn)物(80mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.64(s，CH3CO);4.68(d，CH2＝CHCH2O);5.35(m，CH2＝);5.68(s，ArCH2OH);7.2-7.7(m，Ar-H);7.86(s，ArH);7.99(s，ArH)。
IR(純的，cm-1)1750，1715，1695。
實(shí)施例30
(5R，6S)-2-(1-羥甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-羥乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸鈉用實(shí)施例29的產(chǎn)物并按實(shí)施例28的步驟A-F，我們獲得所需的產(chǎn)物，與實(shí)施例4的產(chǎn)物相同。在步驟F中，還添加1當(dāng)量的2-乙基己酸到反應(yīng)混合物中。
實(shí)施例313-溴-7-甲基-9-芴酮
步驟A制備-2-溴代對(duì)苯二酸二甲酯用亞硫酰氯(35ml)處理2-溴代對(duì)苯二酸(14.2g)，將反應(yīng)混合物加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻并在減壓下除去過量的SOCl2。在-10℃將殘余物用甲醇(174ml)處理1個(gè)半小時(shí)，接著用三乙胺(17.4ml)處理。15分鐘后，在室溫減壓下除去甲醇。然后將殘余物溶于乙醚，用水洗滌，干燥和蒸發(fā)，得到白色固體(14.65g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ3.87(s，CH3)，7.8-8.32(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1720
步驟B制備2-(4-甲苯基)-對(duì)苯二酸二甲酯將4-溴甲苯(6g)溶于四氫呋喃(20ml)中。在N2氣下在-78℃在10分鐘期間向該溶液加入1.7M tBuLi(叔丁鋰)(42ml)。在室溫二小時(shí)后將反應(yīng)混合物冷卻到0℃并在10分鐘內(nèi)加入1M ZnCl2(36ml)。在室溫1個(gè)半小時(shí)后，添加二(三苯膦)鎳(Ⅱ)氯化物(1.32g)，接著滴加溶于四氫呋喃(920ml)的2-溴-對(duì)苯二酸二甲酯(6g)，在5分鐘內(nèi)滴加。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。減壓除去四氫呋喃。用乙酸乙酯和1NHCl處理殘余物并將層分離。用水、鹽水沖洗有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。在硅膠上色譜分離，用5%己烷/二氯甲烷洗脫，得到希望的產(chǎn)物(5.33g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.42(s，CH3)，3.71，3.96(2s，CH3O);7.24-8.11(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1720
步驟C制備2-(4-甲苯甲酰)對(duì)苯二酸將2-(4-甲苯基)對(duì)苯二酸二甲酯(11.88g)懸浮在甲醇(99ml)中。添加5M NaOH(50ml)。將反應(yīng)混合物加熱回流1.5小時(shí)。在減壓下除去甲醇。用乙酸乙酯和水處理殘余物，并分層分離。用乙酸乙酯沖洗水層一次。然后用2N HCl酸化水層，用乙酸乙酯萃取三次。然后將合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(7.09g)。
1H-NMR(DMSO，200MHz)δ2.34(s，CH3);7.24-8.08(m，ArH)。
步驟D制備7-甲基-9-芴酮-3-羧酸在0℃將2-(4-甲苯基)對(duì)苯二酸(7g)懸浮在濃H2SO4(41ml)中。在40℃將反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)(產(chǎn)生一種黑色的溶液)。將冰加到反應(yīng)混合物中，過濾析出的黃色固體，用水很好沖洗并在高真空下干燥。用乙酸乙酯將濾液萃取三次。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層，過濾并在減壓下蒸發(fā)，得到一種黃色固體的所需產(chǎn)物。合并析出的黃色固體，得到6.5g所需產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO，200MHz)δ2.33(s，CH3);7.42-8.21(m，ArH)。
步驟E制備7-甲基-9-芴酮-3-碳酰氯在0℃將7-甲基-9-芴酮-3-羧酸(6.5g)懸浮在二氯甲烷(110ml)中。添加2M草酰氯(30ml)接著加DMF(1.17ml，在三小時(shí)內(nèi)添加)。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，減壓除去二氯甲烷，得到粗產(chǎn)物(7.0g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.42(s，CH3);7.38-8.41(m，ArH)。
步驟F制備3-溴-7-甲基-9-芴酮將7-甲基-9-芴酮-3-羰酰氯(7g)溶于BrCCl3(130ml)中，添加溶于二氯甲烷(20ml)中的AIBN(2.33g)。然后在100℃在45分鐘內(nèi)將該溶液滴加到2-巰基吡啶-N-氧化物(6.13g)的鈉鹽在BrCCL3(70ml)中的懸浮液中。然后添加另外的在最小量二氯甲烷中的AIBN(235mg)。在100℃將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液沖洗，干燥和蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上色譜分離，用50%己烷/二氯甲烷洗脫，得到所需的產(chǎn)物(2.9g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.41(s，CH3);7.32-7.64(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1715。
實(shí)施例32
3-溴-7-羥甲基-9-芴酮步驟A7-溴甲基-3-溴-9-芴酮的制備將3-溴-7-甲基-9-芴酮(2.6g)溶于CCl4(70ml)。于80℃向溶液加入NBS(1.78g)和AIBN(260mg)。一個(gè)半小時(shí)后，加入另外的AIBN(520mg)。15小時(shí)后加入另外的NBS(178mg)。將反應(yīng)混合物攪拌回流22.5小時(shí)。在減壓下去除CCl4。將剩余物用乙酸乙酯稀釋，水洗兩次，鹽水洗一次，干燥并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。自50%乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得到純產(chǎn)物(1.7g)及在母液中的7-二溴甲基-3-溴-9-芴酮和7-溴甲基-3-溴-9-芴酮(476mg)的1∶1混合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.52(s，CH2Br);7.44-7.68(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1720。
步驟B3-溴-7-乙酸基甲基-9-芴酮的制備7-溴甲基-3-溴-9-芴酮(1.7g)懸浮在DMF中(25ml)。向懸浮液加入乙酸鉀(576mg)。于100℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。然后用乙酸乙酯稀釋，水洗四次，鹽水洗兩次，干燥并蒸發(fā)。剩余物在硅膠上色譜分離，2%的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫得所要求的產(chǎn)物(1.18g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.12(s，CH3-C＝0);7.42-7.68(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1720。
步驟C3-溴-7-羥甲基-9-芴酮的制備將3-溴-7-乙酸基甲基-9-芴酮(1.18g)懸浮在甲醇(102ml)和THF(23ml)中。向該懸浮液加入0.054M的NaOMe(6.6ml)。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1.25小時(shí)。然后用0.2M PH7磷酸鹽緩沖液將其中和。減壓下去除四氫呋喃和甲醇。之后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)得到產(chǎn)物(1.0g)。
1H-NMR(DMSO，200MHz)δ4.53(d，J＝6，CH2OH);5.35(t，J＝6，OH);7.46-8.06(m，ArH)。
實(shí)施例33
3-三甲錫基-7-羥甲基-9-芴酮3-溴-7-羥甲基-9-芴酮(200mg)溶于甲苯(10ml)。反應(yīng)混合物以氮?dú)夤呐菝摎?分鐘。于110℃向這種溶液加入六甲二錫(282μl)，然后經(jīng)5分鐘時(shí)間滴加四(三苯膦)鈀(O)(47mg)和三苯膦(3.6mg)的甲苯(10ml)溶液。于110℃攪拌反應(yīng)混合物5分鐘。減壓下去除甲苯。制備性薄層色譜法分離提純剩余物，用20%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫得所要求產(chǎn)物(205mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.36(s，SnMe3);1.8(t，J＝6，OH);4.73(d，J＝6，CH2OH);7.42-7.65(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1713。
實(shí)施例34
3-三甲錫基-1-羥甲基-9-芴酮3-溴-1-羥甲基-9-芴酮(289mg)溶于甲苯(4ml)并加入四(三苯膦基)鈀(O)(50mg，0.06當(dāng)量)和三苯膦(3.8mg，0.02當(dāng)量)。然后以氮?dú)夤呐菔狗磻?yīng)混合物脫氣5分鐘，之后用六甲二錫(208μl，1.4當(dāng)量)處理。氮?dú)庀掠?10℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。減壓下去除甲苯，剩余物以制備性薄層色譜分離提純，用20%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫得所要求的產(chǎn)物(230mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.35(s，SnMe3);4.32(t，J＝8，OH);4.85(d，J＝8，Ar-CH2OH);7.2-7.7(m，ArH)。
權(quán)利要求
1.一種化合物，其通式
式中Y是
R是H或CH3；P′是可去除的羥基保護(hù)基；Ra是分別選自氫和下面基團(tuán)組成的組，條件是一個(gè)(而且不大于一個(gè)的)Ra選自Ⅰ型取代基，而0-3個(gè)Ra基團(tuán)選自Ⅱ型取代基；其中Ⅰ型取代基是Ⅰ型
A是(CH2)m-Q-(CH2)n，其中m為0-6，而n是1-6Q是一個(gè)共價(jià)鍵，O，S，SO，SO2，NH，SO2NH-，-NHSO2-，-CONH-，-NHCO-，-SO2N(C1-C4烷基)-，-N(C1-C4烷基)SO2-，-CON(C1-C4烷基)-，-N(C1-C4烷基)CO-，-CH=CH-，-CO-，-OC(O)-，-C(O)O-或N(C1-C4烷基)，且(CH2)m連到芴-9-酮部分；
是5-或6-員單環(huán)雜環(huán)或8-，9-或10-員雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)在芳族5-或6-員第一環(huán)中含一個(gè)第一氮，通過上述第一個(gè)氮將雜環(huán)連到A，并且氮由于其上除環(huán)鍵以外的連接因而是四級(jí)的，第一環(huán)含零或一個(gè)O或S，第一環(huán)含0-3個(gè)另外的氮原子，第一環(huán)可選地稠合3-或4-員部分而形成可選的第二環(huán)，該部分至少含一個(gè)碳原子，該部分含0-1個(gè)O或S，該部分含0-2個(gè)氮原子，該部分是飽和的或不飽和的，而第二環(huán)是芳族的或非芳族的；Rc是下面Ⅱ型下所定義的Ra、氫，或-NRyRz(其中Ry和Rz由下面Ⅱ型中所定義)，但是如果存在多于一個(gè)Rc時(shí)，可分別選擇Ra和互相選擇，而且連到碳環(huán)原子或氮雜原子，其價(jià)未被環(huán)鍵飽和；
是4-、5-或6-員單環(huán)雜環(huán)或8-，9-或10-員雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)在芳族5-或6-員第一環(huán)內(nèi)含有一個(gè)第一個(gè)氮，該第一氮由于其上除環(huán)鍵外有取代基Rd因而是四級(jí)的，該第一氮在缺少一個(gè)取代基Rd時(shí)是中性的，通過環(huán)的碳原子將雜環(huán)連到A′，該第一環(huán)含零或1個(gè)O或S，該第一環(huán)含0-2另外的氮原子，該第一環(huán)可選地稠合3-或4-員部分而形成可選的第二環(huán)，該部分含至少一個(gè)碳原子，該部分含零或1個(gè)O或S，該部分含0-2個(gè)氮原子，且該部分飽和或不飽和的，而第二環(huán)是芳族的或非芳族的。Rc定義同上；Rd是氫，NH2，O-或C1-C4烷基(其中烷基是任意的用下面Ⅱc所定義的Rq單取代的)；A′是(CH2)m-Q-(CH2)n，其中m是0-6，n是0-6，Q是上面所給定，所不同的是當(dāng)m和n均為0時(shí)，那末Q不是一個(gè)共價(jià)鍵，而(CH2)m被連接到芴-9-酮部分；c)-Ap-N+Ry(Rw)(0-1)(Rz)，式中Ry和Rz由下面Ⅱ所定義，Ry和Rz可以進(jìn)一步與C2-C4亞烷基一起形成一個(gè)被N(O)Re或N+(Re)2(其中Re是氫、C1-C4烷基或由下面所定義的Rq單取代的C1-C4烷基)間斷的環(huán)(任意地由下面所定義的Rq單取代)，Rw是氫，C1-C4烷基，O-，NH2或元，在無的情況下氮是中性，Rw，Ry和Rz可進(jìn)一步在一起形成一個(gè)C5-C10叔亞烷基，它與N+形成一個(gè)雙環(huán)，其中叔亞烷基可任意地被下面定義的Rq單取代，且其中該叔亞烷基的叔碳可任意地被氮、N+Re(式中Re定義如上)或者N+-O-代替，p是0或1，和A定義如上；
式中
是5-或6-員單環(huán)雜環(huán)或8-，9-或10員雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)在第一環(huán)含第一個(gè)氮，該第一環(huán)是飽和的或不飽和的并是非芳族的，該第一氮由于其上除環(huán)鍵外的一個(gè)或二個(gè)取代基Rd連接因而是四級(jí)的，該第一氮可通過其上除環(huán)鍵外的0或一個(gè)取代基Rd而更替為中性，通過碳原子或環(huán)的非四級(jí)氮原子將雜環(huán)連到A′，該第第一環(huán)除碳和第一氮外可含0-1個(gè)選自連接的非四級(jí)氮、O、S、S(O)、S(O)2和NRe(其中Re定義如上)所組成的組，該第一環(huán)可任意地稠合2-，3-或4-員部分，以形成任意的第二環(huán)，帶有任選含有除碳以外的連接的非四級(jí)氮部分，而該部分是飽和的或不飽和的，且第二環(huán)是非芳族的；Rd定義如上，且其中在一個(gè)氮上存在多于一個(gè)Rd時(shí)至少一個(gè)Rd是氫或C1-C4烷基；A′定義如上；p定義如上，和Rq定義如下；I型中，Ra取代基由陰離子形式的Z平衡，其中Z選自甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、氟磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基、對(duì)溴苯-磺酰氧基、對(duì)硝基苯磺酰氧基、溴和碘所組成的組；和在Ⅱ型中取代基是Ⅱ型a)三氟甲基-CF3；b)鹵原子-Br，-Cl，-F和-I；c)C1-C4烷氧基-OC1-4烷基，其中烷基任意地被Rq單取代，其中Rq選自-OH、-OP′(其中P′定義同上)、-OCH3、-CN、-C(O)NH2、-OC(O)NH2、CHO、-OC(O)N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SOCH3、-SO2CH3、-F、-CF3、-COOMa(其中Ma是氫、堿金屬、甲基、苯基或M，這里M定義如下)、四唑基(這里連結(jié)點(diǎn)是四唑環(huán)的碳原子，而氮原子之一被上面定義的Ma單取代)和-SO3Mb(其中Mb是氫、堿金屬或M，這里M定義如下)所組成的組；d)羥基或保護(hù)的羥基-OH或-OP′，這里P′定義同上；e)羰基氧基-O(C=O)Ra，其中Ra是C1-4烷基或苯基，其任一個(gè)可被上面所定義的Rq任意的單取代；f)氨甲酰氧基-O(C=O)N(Ry)Rz，其中Ry和Rz分別為H、C1-4烷基(任意被上面所定義的Rq單取代)、同3-至5-員亞烷基一起形成一個(gè)環(huán)(被上面定義的Rq任意取代)，或同2-至4-員亞烷基一起形成被-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-間斷的一個(gè)環(huán)(其中該環(huán)可任意被上面定義的Rq單取代)；g)硫基-S(O)n-Ra，其中n=0-2，而Ra定義如上；h)氨磺?；?SO2N(Ry)Rz，其中Ry和Rz定義同上；i)疊氮基N3；j)甲酰胺基-N(Rt)(C=O)H，其中Rt是H或C1-4烷基，而其烷基可任意被上面所定義的Rq單取代；k)(C1-C4烷基)羰基氨基-N(Rt)(C=O)C1-4烷基，其中Rt定義同上，且烷基也可任意被上面定義的Rq單取代；l)(C1-C4烷氧基)羰基氨基-N(Rt)(C=O)OC1-4烷基，其中Rt定義同上，而烷基也可被上面所定義Rq單取代；m)脲基-N(Rt)(C=O)N(Ry)Rz，其中Rt，Ry和Rz定義同上；n)亞磺酰氨基-N(Rt)SO2Ra，其中Ra和Rt定義同上；o)氰基-CN；p)甲?；蚩s醛化甲?；?(C=O)H或-CH(OCH3)2；q)(C1-4烷基)羰基，其中羰基被縮醛化-C(OCH3)2C1-4烷基，其中烷基任意被上面定義Rq單取代；r)羰基-(C=O)Ra，其中Ra定義同上；s)肟甲基，其中氧或碳原子任意被C1-4烷基取代-(C=NORz)Ry，其中Ry和Rz定義同上，只是它們不能連在一起形成環(huán)；t)(C1-4烷氧基)羰基-(C=O)OC1-4烷基，其中烷基可任意被上面定義的Rq單取代；u)氨基甲?；?(C=O)N(Ry)Rz，此處Ry和Rz定義同上；v)N-羥基氨甲?；騈(C1-C4烷氧基)氨甲?；?，其中氮原子可另外被C1-C4烷基取代-(C=O)-N(ORy)Rz其中Ry和Rz定義同上，只是它們不能連在一起形成環(huán)；w)氨基硫羰基-(C=S)N(Ry)Rz，其中Ry和Rz定義同上；x)羧基-COOMb，此處Mb定義同上；y)硫氰酸根-SCN；z)三氟甲硫基-SCF3；aa)四唑基，其中連接點(diǎn)是四唑環(huán)的碳原子，且氮原子之一被氫堿金屬或任意被上面定義的Rq取代的C1-C4烷基單取代；ab)陰離子官能團(tuán)，選自膦?；琜P=O(OMb)z]；烷基膦?；鵾P=O(OMb)-[O(C1-4烷基)]}；烷基)]；膦酰胺基[P=O(OMb)N(Ry)Rz和P=O(OMb)NHRx；亞磺基(SO2Mb)；磺基(SO3Mb)；酰基氨磺?；?，選自結(jié)構(gòu)CONMbSO2Rx，CONMbSO2N(Ry)Rz、SO2NMbCON(Ry)Rz和SO2NMbCN，其中Rx是苯基或雜芳基，其中雜芳基是具有5或6環(huán)原子的單環(huán)芳烴，其中碳原子是連接點(diǎn)，其中一個(gè)碳原子被氮原子替代，其中另外一個(gè)碳原子任意被選自O(shè)或S的雜原子替代，而其中1-2個(gè)另外的碳原子任意被氮雜原子替代，而這里苯基和雜芳基可任意被上面所定義的Rq單取代；Mb定義同上；Ry和Rz定義同上；ac)C5-C7環(huán)烷基，其中一個(gè)環(huán)中的碳原子被選自O(shè)、S、NH或N(C1-4烷基)的雜原子替代，而其中另外的一個(gè)碳原子可被NH或N(C1-4烷基)替代，其中鄰近每個(gè)氮雜原子的至少一個(gè)碳原子連接的兩個(gè)氫原子被一個(gè)氧取代，這樣形成一個(gè)羰基部分，而在環(huán)中存在一或兩個(gè)羰基部分；ad)C2-C4鏈烯基，可任意地被一個(gè)上面a)-ac)的取代基和任意被上面定義Rq取代的苯基單取代；ae)C2-C4炔基，任意被一個(gè)上面a)-ac)的取代基單取代；af)C1-C4烷基；ag)C1-C4烷基，被一個(gè)上面a)-ac)的取代基單取代；ah)2-噁唑烷酮基部分，其中連接點(diǎn)是噁唑烷酮環(huán)的氮原子，環(huán)氧原子可任意被選自S和NRt(其中Rt定義同上)的雜原子替代，而一個(gè)噁唑烷酮環(huán)的飽和碳原子可任意被一個(gè)上面a)-ag)的取代基單取代；M是可去除的羰基保護(hù)基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中M選自烷基、取代的烷基、芐基、取代的芐基、芳基、取代的芳基、烯丙基、取代的烯丙基和三有機(jī)硅烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中M選自二苯甲基、對(duì)硝基芐基、2-萘甲基、烯丙基、2-氯烯丙基、芐基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-(三甲硅烷基)乙基、苯甲酰甲基、對(duì)甲氧芐基、丙酮基、鄰硝基芐基、對(duì)甲氧苯基、4-吡啶基甲基和叔丁基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中P′選自三烷基甲硅烷基、芳基烷基烷氧基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、烷氧基二芳基甲硅烷基、芳基二烷基甲硅烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芐氧基羰基、取代的芐氧基羰基、烯丙氧基羰基和取代的烯丙氧基羰基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中P′選自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、鄰硝基芐氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基和烯丙氧羰基。
6.一種化合物，其通式
式中Y是
R是H或CH3;Ra選自H、Br、Cl、I、CN、CHO、CO2M、CO2CH3、CONH2、OP′，CH2OP′，CH＝N-OCH3，SCH3，SOCH3，和SO2CH3;P′是可去除的羥基保護(hù)基;M是可去除的羧基保護(hù)基;和Z是離去基團(tuán)，選自烷磺酰氧基，取代的烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，取代的芳磺酰氧基、氟代磺酰氧基或鹵原子。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中M選自烷基、取代的烷基、芐基、取代的芐基、芳基、取代的芳基、烯丙基、取代的烯丙基和三有機(jī)硅烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中M選自二苯甲基、對(duì)硝基芐基、2-萘甲基、烯丙基、2-氯烯丙基、芐基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-(三甲硅烷基)乙基、苯甲酰甲基、對(duì)甲氧芐基、丙酮基、鄰硝基芐基、對(duì)甲氧苯基、4-吡啶基甲基和叔丁基。
9.權(quán)利要求6的化合物，其中P′選自三烷基甲硅烷基、芳基烷基烷氧基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、烷氧基二芳基甲硅烷基、芳基二烷基甲硅烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芐氧基羰基、取代的芐氧基羰基、烯丙氧基羰基和取代的烯丙氧基羰基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中P′選自三甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、鄰硝基芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基和烯丙氧基羰基。
11.權(quán)利要求6的化合物，其中Z選自甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、氟磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基、對(duì)溴苯磺酰氧基、對(duì)硝基苯磺酰氧基、溴和碘。
12.權(quán)利要求6的化合物，其中結(jié)構(gòu)式是
13.權(quán)利要求12的化合物，其中P′選自三甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、鄰硝基芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基和烯丙氧基羰基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中M選自二苯甲基、對(duì)硝基芐基、2-萘甲基、烯丙基、2-氯烯丙基、芐基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-(三甲硅烷基)乙基、苯甲酰甲基、對(duì)甲氧芐基、丙酮基、鄰硝基芐基、對(duì)甲氧苯基、4-吡啶基甲基和叔丁基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中Z選自甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、氟磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基、對(duì)溴苯磺酰氧基、對(duì)硝基苯磺酰氧基、溴和碘。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中Ra是氫、P′是三乙基甲硅烷基或三甲硅烷基;Z是三氟甲磺酰氧基，而M是對(duì)硝基芐基。
17.碳代青霉烯化合物，其通式
式中R是H或CH3;R1和R2任意是H，CH3、CH3CH2-、(CH3)2CH-、HOCH2-、CH3CH(OH)-，(CH3)2C(OH)-，F(xiàn)CH2CH(OH)-，F(xiàn)2CHCH(OH)-，F(xiàn)3CCH(OH)-，CH3CH(F)-，CH3CF2-，或(CH3)2C(F)-;Ra是-Ap-N+Ry(Rw)(0-1)(Rz)，其中Ry和Rz與C1-4亞烷基一起形成一個(gè)環(huán)(任意被Rq取代的)，該環(huán)被N(O)Re或N+(Re)2(其中每個(gè)Re可單獨(dú)選自H、C1-4烷基或被Rq單取代的C1-4烷基)間斷;Rw是氫、C1-4烷基、O-、NH2或無，在無的情況下氮是中性;Rw、Ry和Rz可進(jìn)一步形成C5-10叔亞烷基，它與N+形成一個(gè)雙環(huán)、其中的叔亞烷基任選地被Rq單取代，其中該叔亞烷基的叔碳可任意地被氮、N+Re或N+-O-替代;P為1;Rq選自-OH、OCH3-，-CN、-C(O)NH2、-OC(O)NH2、CHO、-OC(O)N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SOCH3、SO2CH3-F和-CF3;每個(gè)Re是氫或C1-4烷基，其中C1-4烷任意地被Rq單取代;A是C1-6烷基;和M選自ⅰ)氫ⅱ)藥物上允許的酯化基團(tuán)或可去除的羧基保護(hù)基;ⅲ)堿金屬或其它藥物上允許的陽(yáng)離子;或ⅳ)陰電荷。
18.碳代青霉烯，其通式
式中R是H或CH3;R1和R2任意為H，CH3、CH3CH2-、(CH3)2CH-、HOCH2-、CH3CH(OH)-，(CH3)2C(OH)-，F(xiàn)CH2CH(OH)-，F(xiàn)2CHCH(OH)-，F(xiàn)3CCH(OH)-，CH3CH(F)-，CH3CF2-或(CH3)2C(F)-;Ra選自
X是NRc;P是1，W是NRe或Z-N+(Re)2;W′是N+Re或NO;這里Rq具有不定的位置，它可連接到環(huán)的任何碳原子;每個(gè)Rq選自-OH、-CN、-C(O)NH2、-OC(O)NH2、-OC(O)N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2和-SOCH3;Rc是C1-4烷基，這里C1-4烷基可任意被Rq取代;每個(gè)Re任意為氫或C1-4烷基，這里C1-4烷可任意被Rq取代;A是C1-6烷基;和M選自ⅰ)氫;ⅱ)藥物上允許的酯化基團(tuán)或可去除的羧基保護(hù)基;ⅲ)堿金屬或其它藥物上允許的陽(yáng)離子;或ⅳ)陰電荷。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R1是氫，而R2是(R)-CH3CH(OH)-。
20.一種權(quán)利要求19的化合物，其中每個(gè)Rq可單獨(dú)選自-OH、CN、-C(O)NH2和-SO2NH2。
21.一種按照權(quán)利要求20的化合物，其中Ra選自
22.一種按照權(quán)利要求21的化合物，其中W是N+(C1-4烷基)Re，其中Re是用Rq單取代的甲基;W′是N+Re;和X是NRc，其中Rc是用Rq單取代的乙基。
23.一種按照權(quán)利要求22的化合物，其中Ra選自
24.一種按照權(quán)利要求22的化合物，其中Ra選自
25.一種按照權(quán)利要求22的化合物，其中Ra選自
一種按照權(quán)利要求22的化合物，其中R是β-甲基或氫。
26.一種含有藥物上允許的載體和0.1%至約99%(重量)的權(quán)利要求1的有效物質(zhì)的組合物。
27.一種按照權(quán)利要求27的組合物，它進(jìn)一步含有有效抑制量的DHP抑制劑。
28.一種按照權(quán)利要求28的組合物，其中所述的DHP抑制劑是7-(L-2-氨基-2-羧乙基硫)-2-(2，2-二甲基-環(huán)丙烷羧酰胺)-2-庚烯酸。
29.一種治療哺乳動(dòng)物細(xì)菌感染的方法，包括將含有有效量的權(quán)利要求1的化合物和其藥物上允許的載體的藥物組合物給藥。
30.一種按照權(quán)利要求30的方法，它進(jìn)一步包括有效抑制量的DHP抑制劑給藥。
31.一種按照權(quán)利要求31的方法，其中所述的DHP抑制劑是7-(L-2-氨基-2-羧乙基硫)-2-(2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酰胺)-2-庚烯酸。
全文摘要
所公開的是碳代青霉烯，其通式
文檔編號(hào)C07DGK1092776SQ9312022
公開日1994年9月28日 申請(qǐng)日期1993年10月25日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月26日
發(fā)明者M·L·格林里, F·P·迪寧諾, L·D·加馬, J·V·赫克 申請(qǐng)人:麥克公司