專利名稱：制備稠合的碳代青霉烯衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種合成抗菌素的改進方法。歐洲專利申請公開0416953A2敘述了一類新的三環(huán)抗菌劑及其制備方法。其中所述的特別好的化合物是甲氧基衍生物(I)及其鹽。 EPA0416953A2還提到式(I)化合物可以通過下面概略的方法來制備， 其中R1a是羥基保護基；R2a是羧基保護基，Y是氧或膦基。
更具體地說，該說明書介紹了用中間體(其中R1a是叔丁基二甲基甲硅烷基，Y是氧和R2a是烯丙基或者R1a是叔丁基二甲基甲硅烷基、Y是PPh3和R2a是芐基)制備式(1)化合物的方法。
現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)，如果在此合成方法中于環(huán)化步驟之前除去羥基保護基R1a’由內酰胺(A)(其中Y是膦基)向所希望的三環(huán)抗菌素(1)的轉化可以得到明顯的改善。
即是說，本發(fā)明提供了一種制備式(I)化合物或其鹽的方法，包括使內酰胺(II)加熱環(huán)化，然后除去羧基保護基，得到游離羧酸或其生理上可接受的鹽， 其中R是羧基保護基。合適的羧基保護基R包括烯丙基或芳甲基，如芐基、叔丁基芐基二苯基甲基或對聯(lián)苯基甲基。
該加熱環(huán)化方法較好是通過在溶劑中、在40-200°范圍內加熱式(II)化合物來進行。合適的溶劑的實例包括烴類，如甲苯或二甲苯，醚類，如四氫呋喃或1，4-二噁烷，或鏈烷醇，例如丙醇或異丙醇，或酯類，如乙酸乙酯，或者兩種或多種上述溶劑的混合物。
羧基保護基R可以通過標準方法除去，例如在ProtectiveGroups in Organic Chemistry，第192-210頁，(JFW McOmie編輯，Phenum Press 1983年出版)中所述的那些方法。例如當R表示一個芳甲基時，它可以用氫和一種金屬催化劑(如鈀)在適合的溶劑中(如鏈烷醇，如丙醇)并且較好是在叔胺(如三烷基胺，如三乙胺)存在下通過標準程序除去。
當基團R表示一個烯丙基時，該基團較好是通過在四(三苯基膦)鈀存在下并且任選地在三苯膦存在下通過用烯丙基受體處理來除去。合適的烯丙基受體包括空間位阻胺類，如叔丁胺，環(huán)仲胺(如嗎啉或硫代嗎啉)，叔胺(如三乙胺)，脂族或環(huán)脂族β-二羰基化合物，如乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯或雙甲酮，或鏈烷酸或其堿金屬鹽，如乙酸、丙酸或2-乙基己酸或其鉀鹽或鈉鹽。該反應較好在一種惰性溶劑中進行，如用醚類，如乙醚或四氫呋喃，鏈烷醇，如乙醇或丙醇，酯類，如乙酸乙酯，或鹵代烴類，如二氯甲烷，或它們的混合物作溶劑。該反應可以方便地在0-40°溫度范圍內，特別是室溫下進行。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，該環(huán)化反應是這樣進行的用式(III)化合物，其中R是芳甲基，如芐基或叔丁基芐基，選用40-120°溫度范圍，選用的溶劑是，例如，烴類(如甲苯)、醚類(如1，4-二噁烷)或鏈烷醇(如丙醇或異丙醇)或酯類(如乙酸乙酯)或者其與鏈烷醇的混合物。
除去芳甲基羧基保護基R的較好的方法是用氫和金屬催化劑(如鈀)在溶劑(如鏈烷醇，如乙醇、異丙醇，酯類，如乙酸乙酯，或酮類，如丙酮)中、在堿存在下進行氫解反應。反應中所用的合適的堿包括有機叔堿如三烷基胺(如三乙胺)?？梢圆唤?jīng)分離氫解反應產物而將羧酸(I)或其鹽方便地轉化為其生理上可接受的鹽。例如通過往反溶液中加入丙酮和乙基己酸鈉，然后加入非溶劑，如醚類，如二異丙醚，來制備其鈉鹽。在此方法中，加入所需鈉鹽的籽晶可能是有好處的。
式(I)化合物的鹽包括其生理上可接受的鹽和其非生理上可接受的鹽。
式(I)化合物合適的生理上可接受的鹽包括其與堿金屬(如鈉或鉀)、堿土金屬(如鈣)、氨基酸(如賴氨酸或精氨酸)和有機堿(如普魯卡因、苯基芐基胺、乙醇胺、二乙醇胺和N-甲基葡糖胺)所成的鹽。式(I)化合物的非生理上可接受的鹽可用作中間體進行制備和/或分離式(I)化合物或其生理上可接受的鹽。
式(II)的羥基化合物是新的并表示本發(fā)明的另一個方面，它可以由式(III)的相應的醚通過常規(guī)程序來制備。 其中R1是三烷基甲硅烷基，R的定義如式(II)中所規(guī)定。這樣，如果R1是叔丁基二甲基甲硅烷基，它可以通過在溶劑(如四氫呋喃)中用氟化四丁銨和乙酸處理而除去，或者通過在合適的有機溶劑(例如乙腈和乙酸)中、用無機酸(如鹽酸)水解而除去。
式(III)的甲硅烷基醚或者是已知化合物，或者可以通過EPA0416953A2中所述的程序和或下面給出的實施例所述方法來制備。
為了更充分地理解本發(fā)明，給出下述實施例，僅用于說明本發(fā)明。
在中間體和實施例中，所有溫度均為℃；將溶液干燥是指該溶液用無水硫酸鈉干燥。
中間體12-[3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)乙基]-4-[(2′S，6′R)-2-甲氧基-1″-氧代環(huán)己-6″-基]氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]-2-三苯正磷基乙酸芐酯。
在氮氣保護下，往(3S，4R)-3[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧乙基]-4[(R)-2′(S)-6-甲氧基-1′-氧代環(huán)己基)]氮雜環(huán)丁-2-酮(4.5克)在干燥四氫呋喃(15毫升)中的溶液中加入乙醛酸芐酯(2.4克)、三乙胺(0.5毫升)和3A分子篩。將反應混合物在22°攪拌24小時，用100毫升乙酸乙酯稀釋，用2×100毫升飽和氯化銨水溶液和2×200毫升鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮。在氮氣保護和0°條件下，將油狀殘留物(6.4克)溶于干燥四氫呋喃(100毫升)中，加入亞硫酰氯(1.84毫升)和2，6-二甲基吡啶(3.20毫升)。反應混合物在22°攪拌4小時，用100毫升乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液(2×150毫升)、用5％碳酸氫鈉水溶液(2×150毫升)和鹽水(2×150毫升)洗滌，干燥并真空濃縮。將油性殘留物(6.2克)溶于50毫升1，4-二噁烷，加入2，6-二甲基吡啶(2.2毫升)、溴化鈉(2.6克)和三苯基膦(6.64克)。將反應混合物在22°攪拌15小時，然后倒入200毫升飽和氯化銨水溶液中，用200毫升乙酸乙酯提取。有機層用飽和氯化銨水溶液(200毫升)和鹽水(2×200毫升)洗滌，干燥并減壓濃縮。油狀殘留物用硅膠柱、以石油醚/乙醚(1∶1)作洗脫劑進行層析，得到白色固體標題化合物(5.04克)，熔點128°，用乙酸乙酯/環(huán)己烷1/1作薄層層析時Rf＝0.6。
實施例1(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(-1-羥乙基)-11-氧代-1-氮雜三環(huán)[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸芐酯。
往中間體1(3.7克)在乙腈(100毫升)中的用冰冷卻的溶液中加入乙酸(4.8毫升)和37％鹽酸(3.73毫升)。反應混合物在-15°攪拌1小時，倒入冷的5％碳酸氫鈉水溶液(200毫升)中，用乙酸乙酯(200毫升)提取。有機層用鹽水(2×200毫升)洗滌，干燥并減壓濃縮，得到2-[3S，4R)-3[(R)-1-(羥乙基)-4-[(2′S，6′R)-2-甲氧基-1″-氧代環(huán)己-6″-基]氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]-2-三苯基正膦基乙酸芐酯，白色泡沫體，將其溶于1，4-二噁烷(30毫升)中，加熱回流7小時。溶液用乙酸乙酯(100毫升)稀釋，用飽和氯化銨水溶液(2×100毫升)和鹽水(2×100毫升)洗滌，(用飽和氯化銨水溶液(2×100毫升)和鹽水(2×100毫升)洗滌)干燥并真空濃縮。油狀殘留物在硅膠柱上用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶1)作洗脫劑，得到泡沫狀標題化合物(0.59克；用乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1作薄層層析，Rf＝0.3)。IR(CDCl3)，V最大cm-13600(O-H)，1772(C＝Oβ-內酰胺)，1718(C＝O，酯)，1632(C＝C)；1H-NMR(300MHz，CDCl3]6.47-7.30(m)，5.29(dd)，4.94(t)，4.24(m)，4.19(dd)，3.3-3.2(m)，3.20(s)，2.05(m)，1.9-1.2(m)，1.61(d)，1.32(d)。
實施例2(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10(-1-羥乙基)-11-氧代-1-氮雜三環(huán)[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸4-叔丁基芐酯(i)2(3S，4S)-3[(R)-1-(羥乙基)-4-[(2′S，6′R)-2-甲氧基-1″-氧代環(huán)己-6″-基]氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]-2-三苯基正膦基乙酸4-叔丁基芐酯。
將2，6-二甲吡啶(3.95克)加到(3S，4R)-3[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧乙基]-4(R)-2′(S)-6-甲氧基-1′-氧代環(huán)己基)]氮雜環(huán)丁-2-酮(5.0克)和乙醛酸4-叔丁基芐基酯(4.51克)在乙酸乙酯(50毫升)中的溶液中，將所得溶液加熱回流。蒸餾除去10毫升乙酸乙酯，所得溶液加熱回流6小時。將反應液冷卻到0-5°，用30分鐘加入亞硫酰氯(2.05毫升)在乙酸乙酯(10毫升)中的溶液，所得反應混合物在0-5°攪拌45分鐘。逐滴加入8％碳酸氫鈉溶液(70毫升)抑制該反應，所得混合物在5°攪拌30分鐘，然后使各相分離。水層用乙酸乙酯(15毫升)再提取，合并的有機相用1M檸檬酸溶液(40毫升)、水(20毫升)和鹽水(20毫升)洗滌。有機溶液用2，6-二甲基吡啶(2.5毫升)、溴化鈉(2.25克)和三苯基膦(5.7克)處理。所得混合物在25℃攪拌20小時，然后用1M檸檬酸溶液(25毫升)、水(25毫升)和鹽水(3×50毫升)洗滌。真空蒸發(fā)有機相，得到13.8克淺棕色2(3S，4S)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)乙基]-4-[(2′S，6′R)-2-甲氧基-1″-氧代環(huán)己-6″-基]氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]-2-三苯基正膦基乙酸4-叔丁基芐酯。將其溶解在環(huán)己烷(138毫升)、乙酸乙酯(27毫升)和四氫呋喃(91毫升)的混合物中，將所得溶液攪拌冷卻至0-5°。用15分鐘將冷的4M鹽酸(262毫升)加入其中，同時保持其溫度在0-5°，將此雙相混合物在2-5°攪拌1小時。使之發(fā)生相分離，水層用環(huán)己烷(138毫升)和乙酸乙酯(27毫升)的混合物洗滌，然后在5°加入4M碳酸鉀溶液(215毫升)使之堿性化。水層用乙酸乙酯(2×165毫升)提取，干燥并真空蒸發(fā)，得到泡沫狀物3.27克，將此泡沫狀物溶于甲基乙基酮(60毫升)中。在劇烈攪拌和用氮氣保護條件下，往此冷凍(0°)溶液中用30分鐘逐滴加入正己烷(275毫升)該混合物在0-5°攪拌1小時，然后過濾。固體用正己烷/甲乙酮(55毫升/11.7毫升)混合物洗滌，然后干燥，得到標題化合物固體(4.35克)。(乙酸乙酯薄層層析；Rf＝0.35)IR(膜)V最大(cm-1)3468(O-H)，1745(C＝Oβ-內酰胺)，1651-1618(C＝O，C＝C)1H-NMR(300MHz，CDCl3]7.20-7.28(m)，7.10-7.00(m)，6.70-6.56(m)，5.10(m)，4.96-4.56(m)，4.07(m)，4.00-3.66(m)，3.47(m)，3.26(s)，3.12(s)，3.08(s)，3.00-2.84(m)，2.71(m)，2.52-1.80(m)，1.70-1.50(m)，1.44-1.20(m)，1.25(d)，1.02(d)(ii)(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧代-1-氮雜三環(huán)[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸4-叔丁基芐酯將實施例2(i)化合物(1.3克)在甲苯(52毫升)中的溶液加熱回流13小時，然后減壓濃縮。將油狀物溶于叔丁基甲基醚(25毫升)中，該有機溶液用DMF/水1∶1混合物(25毫升)洗滌3次。有機層用叔丁基甲基醚(10毫升)稀釋，用水(3×25毫升)洗滌，干燥并蒸發(fā)，得黃色泡沫狀標題化合物(0.7克)。
(乙醚薄層層析；Rf＝0.32)1H-NMR(300MHz，CDCl3]7.38(s)，5.34(d)，5.19(d)，4.95(t)，4.21(m)，4.17(dd)，3.25(dd)，3.23(m)，3.21(s)，2.06(m)，1.86(m)，1.77(d)，1.60(m)，1.40(m)，1.32(d)，1.31(s)。
實施例3(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧代-1-氮雜三環(huán)[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸鈉在氮氣保護下將10％鈀/碳(0.86克)加到(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧代-1-氮雜三環(huán)[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-甲酸芐酯(300毫克)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液中。該混合物在25-26℃和1大氣壓下氫化20分鐘，然后濾出催化劑并用乙醚(10毫升)洗滌。往濾液中加入2-乙基己酸鈉(0.134克)，然后加入乙醚(100毫升)。在氮氣下于0℃將此白色懸浮液攪拌1小時。濾出固體，用乙醚(5毫升)洗滌，真空干燥，得到白色固體標題化合物(0.115克)。
1H-NMR(300MHz)(D2O)4.74(m)，4.10(m)，4.03(dd)，3.31(dd)，3.11(s)，3.03(m)，1.90(m)，1.75(m)，1.6-1.2(m)，1.13(m)。
實施例4(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10(1-羥乙基)-11-氧代-1-氮雜三環(huán)[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸鈉在氮氣保護下，將10％鈀/碳(0.2克)和三乙胺(0.23毫升)加到(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧代-1-氮雜三環(huán)[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-甲酸叔丁基芐酯(0.5克)在正-丙醇(5毫升)中的溶液中。該混合物在室溫和1大氣壓下氫化約40分鐘。濾出催化劑，用丙酮(2毫升)洗滌。將2-乙基己酸鈉(0.29克)加入合并的濾液中，幾分鐘后，往其中滴加異丙醚(20毫升)，往混合物中加入籽晶。在氮氣保護下于室溫攪拌此白色懸浮液約2小時，濾出固體，用異丙醚/正丙醇/丙酮10/2.5/1混合物(1毫升)洗滌，真空干燥，得到白色固體標題化合物(0.115克)。
實施例5(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧代-1-氮雜三環(huán)[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸鈉將2-(3S，4R，)-3[(R)-1-(羥乙基)-4-[(2′S，6′S)-2-甲氧基-1″-氧代環(huán)己-6″-基]氮雜環(huán)丁-2-酮-1-基]-2-三苯基正膦基乙酸芐酯(20克)在1-丙醇(300毫升)中的溶液加熱回流3小時。冷卻后，將溶劑真空蒸發(fā)，加入2-丙醇(120毫升)，將溶液濃縮，得(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧代-1-氮雜三環(huán)[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-甲酸芐酯粗品，為油狀物(20克)。在氮氣下，將10％鈀/碳(4.8克)和三乙胺(4.6毫升)加到該油狀物在2-丙醇(300毫升)中的溶液中。所得混合物在25-26℃和1大氣壓下氫化35分鐘。濾出催化劑，用丙酮(100毫升)洗滌，將濾液合并并濃縮至100毫升。往濃縮液中加入2-乙基己酸鈉(5.8克)在丙酮(40毫升)中的溶液，然后往其中滴加異丙醚(400毫升)，歷時約30分鐘。在室溫和氮氣保護下，攪拌此白色懸浮液1.5小時，濾出固體，用異丙醚(2×25毫升)洗滌，真空干燥，得白色固體標題化合物(5.35克)。
IR(液體石蠟)V最大(cm-1)3387(OH)，1776-1726(C＝O)，1616-1587)(C＝C)。
權利要求
1.制備式(I)化合物或其鹽的方法， 包括使式(II)化合物加熱環(huán)化， 其中R是羧基保護基，然后除去上述羧基保護基R，以及，需要時將所得羧酸轉化為其鹽。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中加熱環(huán)化反應在溶劑中進行。
3.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中的溶劑選自烴，醚，鏈烷醇或酯，或者2種或更多種該溶劑的混合物。
4.根據(jù)權利要求1-3中任一項的方法，其中的環(huán)化反應在40-200℃溫度范圍內進行。
5.根據(jù)權利要求1-4中任一項的方法，其中羧基保護基R是一個芳甲基。
6.根據(jù)權利要求5的方法，其中的羧基保護基通過氫解反應除去。
7.根據(jù)權利要求1-6中任一項的方法，其中式(I)化合物以其生理上可接受的鹽的形式分離出來。
8.根據(jù)權利要求1-7中任一項的方法制備得的式(I)化合物或其鹽。
9.根據(jù)權利要求1-7中任一項的方法制得的(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧代-1-氮雜三環(huán)[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸鈉。
10.由R是芐基或4-叔丁基芐基的式(II)化合物的加熱環(huán)化反應制得的式(I)化合物的芐基酯或4-叔丁基芐基酯。
全文摘要
制備下述式(I)所示的抗菌化合物或其鹽的方法，包括將式(Ⅱ)所示化合物(其中R是羧基保護基)加熱環(huán)化，然后除去所述羧基保護基R，以及需要時將所得的羧酸轉化為其鹽。
文檔編號C07D477/00GK1119864SQ94191532
公開日1996年4月3日 申請日期1994年3月17日 優(yōu)先權日1993年3月20日
發(fā)明者G·L·阿拉迪 申請人:意大利葛蘭素股份公司