一種培南類藥物中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于制備培南類藥物硫醇支鏈或培南類 藥物的全新中間體化合物，以及該中間體化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 碳青霉烯和青霉烯類抗生素合稱為培南類藥物，是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的新 型結(jié)構(gòu)的內(nèi)酰胺類抗生素，碳青霉烯類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)中均具有內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素類 的不同在于噻唑環(huán)中C2和C3間為不飽和鍵，1位上硫原子被碳原子取代。培南類藥物抗菌 作用強(qiáng)，對(duì)內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，特別適用于多種細(xì)菌，尤其是需氧菌和厭氧菌混合感染。
[0003] 雖然碳青霉烯類應(yīng)用于臨床不過十余年，但卻對(duì)控制耐藥菌、產(chǎn)酶菌感染和免疫 缺陷者感染發(fā)揮了極其重要的作用。目前已上市的品種除多尼培南和泰比培南酯外，其他 如亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、法羅培南等均已在國內(nèi)上市。培南類藥物的化學(xué)合成工 藝中基本都涉及到相應(yīng)硫醇支鏈的制備，現(xiàn)有技術(shù)對(duì)培南類藥物硫醇支鏈以及培南類藥物 如美羅培南的合成方法主要有以下幾類：
[0004] 中國專利200610083362. 7提出了一種三步"一鍋煮"的方法制備美羅培南，化學(xué) 反應(yīng)式如下：
[0005]
[0006] 上述方法雖然用了"一鍋煮"的方法制備中間體，減少了中間體的分離次數(shù)，但在 制備過程中仍需要使用價(jià)格昂貴的貴金屬銠作為催化劑，成本高，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0007]SumitomoPharmaceuticalsCo.，Ltd.公司在專利USP4933333 中公開了如下反應(yīng) 路線：
[0008]
[0009] 上述路線原料易得，目前應(yīng)用非常廣泛，但由于反應(yīng)路線較長，且有多種中間體特 別是手性中間體需要分離，成本高，同時(shí)操作較為繁雜，對(duì)環(huán)境污染大，不能滿足工業(yè)化大 生產(chǎn)的要求。
[0010]LederleLtd.公司在專利USP4990613中公開了如下反應(yīng)路線：
[0011]
[0012] 上述路線盡管進(jìn)行了優(yōu)化，工藝較短，但原料不易獲得，且同樣存在手性中間體需 要分離，成本高，操作繁雜等缺陷。
[0013] 培南類藥物硫醇支鏈的制備方法在專利W09902513中提到：以氨基保護(hù)的反 式-4-羥基-L-脯胺酸為原料，經(jīng)羧基和羥基保護(hù)、關(guān)環(huán)、開環(huán)制得目標(biāo)產(chǎn)物。反路線如下 所示：
[0014]
[0015] 上述合成路線需經(jīng)過關(guān)環(huán)、開環(huán)步驟才能得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率低，生產(chǎn)成本高。
[0016]CN101041632A中公開了以L-脯胺酸衍生物為原料在堿催化下進(jìn)行羧基保護(hù)，然 后用甲基磺酰氯保護(hù)羥基，最后經(jīng)酰胺化、硫代等步驟制得硫醇支鏈，其反應(yīng)路線如下：
[001?
[0018] 上述方法需經(jīng)過甲基磺酰氯保護(hù)羥基后才能進(jìn)行硫代等步驟制備硫醇，工藝路線 較長，成本較高。
[0019]SumitomopharmaceuticalsCo.，Ltd報(bào)道了兩種硫醇支鏈的合成方法，第一種方 法是以反式-4-羥基-L-脯胺酸為原料，經(jīng)吡咯環(huán)上的氨基保護(hù)，2位羧基保護(hù)成酯，4位羥 基取代得巰化物，然后2位再經(jīng)過水解得到羧酸，酰胺化，4位水解共6步反應(yīng)得到目標(biāo)化合 物，其反應(yīng)路線如下：
[0020]
[0021] 第二種方法也是以反式-4-羥基-L-脯胺酸為原料，經(jīng)吡咯環(huán)上的氨基保護(hù)，2位 羧基直接與仲胺反應(yīng)得到酰胺，再通過4位取代，水解得目標(biāo)產(chǎn)物，其反應(yīng)路線如下：
[0022] r\r]
?.、*{
[0023] 上述兩種方法盡管也實(shí)現(xiàn)了工藝的簡化，即不進(jìn)行羥基保護(hù)，直接將4位羥基取 代成硫化物，但在取代成硫化物的步驟中收率低，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024] 為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供一種用于制備培南類藥物硫醇支 鏈或培南類藥物的全新中間體化合物，以及該中間體化合物的制備方法。
[0025] 在本發(fā)明的第一方面，提供了一種全新的培南類藥物中間體，是式IV所示化合 物，其化學(xué)名為（2S，4R) 2-羧基-4-(3-氟苯基硫基）吡咯烷。
[0026]
[0027] 在本發(fā)明的第二方面，提供了上述培南類藥物中間體的制備方法，具體是：以反 式-4-羥基-L-脯胺酸（式II)和3, 3'-二氟二苯二硫醚（式III)為起始原料，在還原劑 作用下斷開式ΠΙ化合物中的雙硫鍵，經(jīng)一步反應(yīng)制得中間體（2S，4R) 2-羧基-4-(3-氟苯 基硫基）吡咯烷（式IV)。如下式所示：
[0028]
[0029] 上述制備方法中，反應(yīng)溫度為20°C至80°C，優(yōu)選為40°C至70°C。
[0030] 上述制備方法其中，反應(yīng)時(shí)間為15-30小時(shí)，優(yōu)選為20-25小時(shí)。
[0031] 上述制備方法中，所用反應(yīng)溶劑可以是四氫呋喃、乙酸乙酯、苯等；優(yōu)選為四氫呋 喃。
[0032] 上述制備方法中，式III所示化合物與原料反式-4-羥基-L-脯胺酸（式II)進(jìn) 行反應(yīng)的摩爾比為1.0~2.0 : 1;優(yōu)選為1.1~1.2 : 1。
[0033] 上述制備方法中，反應(yīng)所用還原劑可以是三烷基膦，例如三丙基膦、三丁基膦等； 或者是三芳基膦，例如三苯基膦，最優(yōu)選為三丁基膦。
[0034] 上述制備方法中，反應(yīng)所用還原劑與原料反式-4-羥基-L-脯胺酸（式II)進(jìn)行 反應(yīng)的摩爾比為1.0~2.0 : 1;優(yōu)選為1.1~1.3 : 1。
[0035] 本發(fā)明提供的全新的培南類藥物中間體IV可用于制備培南類藥物硫醇支鏈，或 進(jìn)一步用于制備培南類藥物。其中，用中間體IV合成培南類藥物硫醇支鏈的方法如下：
[0036]a)式IV所示中間體（2S，4R) 2-羧基-4- (3-氟苯基硫基）吡咯烷與氟化劑反應(yīng)， 制備式V所示硫醇中間體，同時(shí)實(shí)現(xiàn)手性轉(zhuǎn)化：
[0037]
[0038]b)式V所示硫醇中間體經(jīng)胺基保護(hù)、羧基酰胺化得到式VII所示培南類藥物硫醇 支鏈：
[00391
[0040] 其中PNZ表示對(duì)硝基芐氧羰基。
[0041] 上述步驟a)反應(yīng)溫度為0°C至100°C，優(yōu)選為0°C至70°C;反應(yīng)時(shí)間為10-40小時(shí)， 優(yōu)選為25-35小時(shí)；所用反應(yīng)溶劑可以是乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、甲苯等，優(yōu)選為1，2-二 氯乙烷；所用氟化劑可以是二乙胺基三氟化硫、雙（2-甲氧基乙基）胺三氟化硫等，優(yōu)選 為二乙胺基三氟化硫；所用氟化劑與中間體IV的摩爾比為1. 0~4.Ο: 1，優(yōu)選為1. 5~ 2.5 : 1;反應(yīng)結(jié)束后用乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷為提取溶劑提取出中間體V。
[0042] 上述步驟b)是現(xiàn)有的成熟技術(shù)，通常的做法是將式V所示硫醇中間體與對(duì)硝基芐 氧羰酰氯反應(yīng)，得到胺基保護(hù)的式VI化合物；式VI化合物再與鹽酸二甲胺反應(yīng)，發(fā)生羧基 酰胺化，得到式VII化合物。其中硝基芐氧羰酰氯與中間體V的摩爾比為1. 1~2. 5 : 1， 優(yōu)選為1.3~1.8 : 1;鹽酸二甲胺與中間體VI的摩爾比為1.0~3.0 : 1，優(yōu)選為1.5~ 2.0 : 1。
[0043] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)勢(shì)：
[0044] 1.本發(fā)明提供的中間體式IV化合物是一種可用于制備培南類藥物硫醇支鏈或用 于制備培南類藥物的全新化合物，在現(xiàn)有技術(shù)中從未制備過。
[0045] 2.本發(fā)明提供的全新中間體式IV化合物的制備方法工藝簡單，所得式IV化合物 純度高，在HPLC中面積歸一法純度能達(dá)到98. 0%左右。
[0046] 3.本發(fā)明提供的全新中間體式IV化合物的制備方法收率較高，成本低，對(duì)環(huán)境污 染小，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0047] 以下通過具體實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0048] 實(shí)施例1:(2S，4R) 2-羧基-4- (3-氟苯基硫基）吡咯烷（式IV)的制備
[0049] 室溫下，往反應(yīng)瓶中加入1500mL四氫呋喃、131.lg(l.Omol)的反式-4-羥 基-1-脯胺酸、279.78(1.1111〇1)的3,3'-二氟二苯二硫醚和 242.88(1.2111〇1)的三丁基膦， 攪拌均勻，升溫至60°C到65°C回流反應(yīng)20小時(shí)，TLC中控（展開劑為乙酸乙酯：甲醇= 10 : 1，體積比），基本反應(yīng)完全。減壓脫除溶劑，得淡黃色油狀物，向其中加入750mL乙酸 乙酯和100mL甲醇，攪拌均勻，1(TC左右往所得有機(jī)相中加入200mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗 滌萃取，分液。室溫下有機(jī)相用40g無水硫酸鈉攪拌干燥2小時(shí)。抽濾除去硫酸鈉，再次減 壓脫溶，得到基本無色的中間體IV油狀物209. 7g，摩爾收率86. 9%，HPLC純度98. 2%。
[0050]中間體IV核磁Η譜及碳譜數(shù)據(jù)如下：?NMR(400MHz，CDC13) :δ= 11.01(S，1H)， 7. 33 (m, 1H) ,7. 16 (t, 1H) ,7. 00 (t, 1H) ,6. 88 (s, 1H), 3. 63 (t, 1H) ,3. 17 (m, 1H), 2. 92 (m, 1H), 2.63(m，lH)，2.25(m，lH)，2.15(m，lH)，2.00(m，lH);13CNMR(75MHz，CDC13):S= 174.8， 163. 0,138. 0,130. 4,124. 8,112. 0, 111. 8,60. 5,50. 6,40. 2,31. 6ppm；
[0051] 中間體IV質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：CnH12FN02S，分子量：241. 3, [M+Na]+測量值：263. 5。
[0052] 實(shí)施例2:(2S，4R) 2-羧基-4- (3-氟苯基硫基）吡咯烷（式IV)的制備
[0053] 室溫下，往反應(yīng)瓶中加入1500mL四氫呋喃、131.lg(l.Omol)的反式-4-羥 基-1-脯胺酸、279.78(1.1111〇1)的3,3'-二氟二苯二硫醚和 242.88(1.2111〇1)的三丁基膦， 攪拌均勻，升溫至60°C到65°C回流反應(yīng)25小時(shí)，TLC中控（展開劑為乙酸乙酯：甲醇= 10 : 1，體積比），基本反應(yīng)完全。減壓脫溶得淡黃色油狀物，向其中加入750mL乙酸乙酯 和100mL甲醇，攪拌均勻，10°C左右往所得有機(jī)相中加入200mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃 取，分液。室溫下有機(jī)相用40g無水硫酸鈉攪拌干燥2小時(shí)。抽濾除去硫酸鈉，再次減壓脫 溶，得到基本無色的中間體IV油狀物215. 3g，摩爾收率89. 2%，HPLC純度97. 5%。
[0054]中間體IV核磁Η譜及碳譜數(shù)據(jù)如下：?NMR(400MHz，CDC13):δ=ll.〇2(s，lH)，