專利名稱：制備稠合的碳代青霉烯衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的合成抗菌素的方法和在此方法中使用的新的中間體。
歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)0416953A2號(hào)敘述了一類新的三環(huán)抗菌素及制備方法。其中所述的特別優(yōu)選的化合物是(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧代-1-氮雜三環(huán)[7，2，0，03.8]-11碳-2-烯甲酸及其生理上可接受的鹽。該說(shuō)明書(shū)還介紹了該化合物可以用下述方法制備。 上式中R1a表示羥基保護(hù)基，特別是叔丁基二甲基甲硅烷基，Y表示氧或膦基，R2a表示羧基保護(hù)基，包括芳甲基，如芐基，或烯丙基。更具體地講，說(shuō)明書(shū)中含有合成該化合物的實(shí)施例，使用的中間體中R1a表示叔丁基二甲基甲硅烷基，Y是氧，R2a是烯丙基，或R1a表示叔丁基二甲基甲硅烷基，Y是PPh3和R2a是芐基。
在這些實(shí)施例中，各種中間體以油狀物制得，這在作為制備工藝的多步合成中不是特別希望有的情況。已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，如果在上述合成中用叔丁基芐基作為羧基保護(hù)基，上述方法以工廠規(guī)模生產(chǎn)時(shí)的適用性就明顯得到改進(jìn)。具體地說(shuō)，下面所示的最終中間體是一種固體，并且其性質(zhì)便于在需要時(shí)在合成的最后一步之前進(jìn)行較為簡(jiǎn)單的純化步驟，例如重結(jié)晶。 本發(fā)明提供了一種制備式(I)化合物或其鹽的方法， 包括使式(II)化合物進(jìn)行氫解。如果需要，可將生成的羧酸轉(zhuǎn)變成它們的鹽。進(jìn)行該氫解反應(yīng)很方便，采用氫和金屬催化劑(如鈀)在溶劑(例如鏈烷醇，如乙醇、異丙醇；酯類，如乙酸乙酯；或酮類，如丙酮)中進(jìn)行。該反應(yīng)最好在堿存在下進(jìn)行。用于此反應(yīng)的合適的堿包括叔有機(jī)堿，如三烷基胺類，如三乙胺。羧酸(I)或其鹽可以方便地轉(zhuǎn)變?yōu)槠渖砩峡山邮艿柠}，氫解后的產(chǎn)物無(wú)需分離。例如在反應(yīng)溶液中加入丙酮和乙基己酸鈉，然后再加入非溶劑(如醚，如二異丙醚)，可以制得其鈉鹽。在此方法中，加入所需鈉鹽的籽晶可能是有好處的。
式(I)化合物的鹽包括其生理上可接受的鹽和非生理上可接受的鹽。
式(I)化合物的合適的生理上可接受的鹽包括與堿金屬(如鈉或鉀)、堿土金屬(如鈣)、氨基酸(如賴氨酸、精氨酸)和有機(jī)堿(如普魯卡因、苯基芐基胺、乙醇胺、二乙醇胺和N-甲基葡糖胺)。式(I)化合物的非生理上可接受的鹽可作為中間體用以制備和/或分離式(I)化合物或其生理上可接受的鹽。
式(II)化合物是新的，代表了本發(fā)明的另一個(gè)方面。
式(II)化合物可通過(guò)式(III)化合物的環(huán)化反應(yīng)和然后消除羥基 式中R是羥基保護(hù)基。
合適的羥基保護(hù)基包括那些在緩沖條件下或非水條件下可以通過(guò)水解除掉的、常規(guī)的羥基保護(hù)基。這類基團(tuán)的例子包括烴基甲硅烷基，如三(C1-4烷基)甲硅烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基或三甲基硅烷基。
環(huán)化反應(yīng)是在合適的溶劑中，在50-200°溫度范圍內(nèi)、用式(IV)的磷化合物處理式(III)化合物來(lái)進(jìn)行的。 式中R1，R2和R3獨(dú)立表示C1-4烷基、芐基或苯基，n是0或1。合適的溶劑包括烴類，如正辛烷、壬烷、甲苯、二甲苯、乙苯，鹵代烴類，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷或1，1，2-三氯乙烷，醚類，如四氫呋喃，或酯類，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
用于該環(huán)化方法的較好的式(III)化合物包括其中R1，R2和R3為烷基(如乙基)、且n是1，或者R1和R2為乙基、n是0、且R3是甲基的那些式(III)化合物。后一種化合物可以用已知方法方便地就地制備。
羥基保護(hù)基R可以用熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法除去，例如，在ProtectiveGroups in Organic Chemistry第46-119頁(yè)，(JFW McOmie編輯，Plenum Press 1973年出版)中所述的那些方法。例如，當(dāng)R是叔丁基二甲基甲硅烷基時(shí)，它可以通過(guò)在乙酸中與氟化四丁銨反應(yīng)而被除去，或者在乙酸存在條件下與氟離子和一種合適的相轉(zhuǎn)移催化劑(如溴化四丁銨)反應(yīng)而被除去。特別好的氟離子源包括氟化鉀或氟化銫。
式(III)化合物可以通過(guò)使式(V)化合物與對(duì)叔丁基芐基草酰氯反應(yīng)制得，該反應(yīng)在合適的堿(如吡啶、三乙胺和/或碳酸鉀)存在下、在溶劑(如烴，如二甲苯或環(huán)己烷，或鹵代烴，如氯苯、或二氯甲烷，或它們的混合物)中進(jìn)行。 在上面的結(jié)構(gòu)式中，楔形實(shí)線鍵表示該鍵在紙平面以上而楔形虛線鍵表示該鍵在紙平面以下。
下面的實(shí)施例僅用于說(shuō)明。
在中間體和實(shí)施例中，所有的溫度均為℃，將溶液干燥意思是用無(wú)水硫酸鈉干燥該溶液。
中間體1(3S，4R)-1-[4-叔丁基芐氧基)草酰基]-3-(R)-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)乙基]-4-[(2′R，6′S)-6′-甲氧基-1′-氧代環(huán)己基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮在室溫和氮?dú)夥障拢诩s10分鐘時(shí)間內(nèi)，將純對(duì)-叔丁基芐基草酰氯(64克)滴加到三乙胺(42.4毫升)、碳酸鉀(2.32克)和4-[3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-4-[(2′R，6′S)-6′-甲氧基-1′-氧代環(huán)己基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(42克)的環(huán)己烷(400毫升)溶液中。10分鐘后，反應(yīng)混合物用水(3×400毫升)洗滌，有機(jī)層濃縮到大約125毫升。所得到的溶液用異丙醇(1040毫升)稀釋，通過(guò)共沸蒸餾并濃縮到大約700毫升而除去殘留的環(huán)己烷，然后將230毫升水在大約10分鐘內(nèi)滴入其中。該渾濁混合物中加入籽晶并在室溫?cái)嚢?小時(shí)，在30分鐘內(nèi)滴入另外450毫升水，將所得漿狀液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾出固體，用200毫升水/異丙醇的4∶1混合物洗滌，于40°在真空中干燥后，得到標(biāo)題化合物57.3克，為白色固體，熔點(diǎn)68-69°。
1H-NMR(CDCl3)7.36(dd)，5.28(dd)，4.35-4.25(m)，3.76(m)，3.52(t)，3.33(t)，3.22(s)，2.2(m)，2.1-2.0(m)，1.68(m)，1.46(m)，1.31(s)，1.19(d)，0.78(s)，0.04(s)，-0.05(s)ppm.
中間體2(4S，8S，9R，10S，12S)-4-甲氧基-10[1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基-11-氧代-1-氮雜三環(huán)-[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸4-叔丁基芐基酯將中間體1(5.1克)、亞磷酸三乙酯(triethylphosphite)(17.8毫升)和對(duì)苯二酚(0.1克)在乙苯(330毫升)中的溶液在氮?dú)庀禄亓?5小時(shí)，冷至室溫，濃縮至約178毫升。將所得溶液用5％H2O2(66毫升)處理，將混合物攪拌40分鐘。有機(jī)層用5％Na2SO3水溶液(51毫升)、水(51毫升)洗滌，然后濃縮成油狀物，將其溶于石油醚(153毫升)中。所得溶液用水洗滌(3×153毫升)，蒸發(fā)溶劑，得到清徹的油，將其溶于異丙醇/水4∶1混合物(26毫升)中；將溶液共沸蒸餾，得到粗的標(biāo)題化合物。將其溶于51毫升異丙醇中，用10分鐘逐滴加入26毫升水。在該渾濁混合物中加入籽晶，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，再用15分鐘逐滴加入35毫升水。該混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，濾出白色固體，用水/異丙醇的4∶1混合物10毫升洗滌，在45°下真空干燥，得到4.2克標(biāo)題化合物，白色固體，熔點(diǎn)71-72°。
1H-NMR(CDCl3)7.38(dd)，5.25(dd)，4.96(t)，4.2(m)，4.13(dd)，3.21(S)，3.18(dd)，3.2-3.12(m)，2.05(m)，1.9-1.7(m)，1.7-1.5(m)，1.5-1.35(m)，1.32(s)，1.23(d)，0.86(s)，0.8(s)ppm.
中間體34-叔丁基芐氧基草酰氯往于-10°并在氮?dú)獗Ｗo(hù)下的草酰二氯(100毫升)在乙醚(500毫升)中的攪拌的溶液中逐滴加入4-叔丁基芐基醇(200毫升)在乙醚(1000毫升)中的溶液，以保持體系溫度在-10至-5°之間。然后真空蒸發(fā)溶劑，得到清亮的油狀標(biāo)題化合物289克，在2毫巴下沸點(diǎn)為120-122°。
實(shí)施例1(4S，8S，9R，10S，12S)-4-甲氧基-10[1-(羥基)乙基-11-氧代-1-氮雜三環(huán)[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸-4-叔丁基芐基酯方法A往中間體2(15.5克)和乙酸(9.5毫升)在四氫呋喃(53毫升)中的溶液中依次加入40克溴化四丁銨和7.3克42-80目的氟化鉀。將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀掠?0℃攪拌4小時(shí)。冷至室溫后，該混合物用295毫升乙酸乙酯稀釋并用217毫升10％NaHCO3水溶液和2×295毫升水洗滌。將有機(jī)層濃縮至40毫升，在劇烈攪拌條件下將其用約5分鐘時(shí)間慢慢加到295毫升正己烷中。將白色漿狀物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，在冰浴中攪拌1小時(shí)。濾出固體，用1∶1正己烷/環(huán)己烷洗滌，真空干燥后得到9.6克白色固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)112-113°。
1H-NMR(CDCl3)7.4(dd)，5.35(dd)，5.2(d)，4.95(t)，4.25(m)，4.2(dd)，3.3-3.25(dd＋m)，3.2(S)，2.05(m)，1.9-1.1(m)ppm.
方法B將中間體2(2.77克)溶于13.6毫升四氫呋喃中，依次加入3毫升乙酸和14.3克固體氟化四丁銨水合物，反應(yīng)混合物在氮?dú)庀潞?0°攪拌3小時(shí)。用480毫升乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，再用480毫升飽和碳酸氫鈉、2×350毫升水和350毫升鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)溶劑得到清亮泡沫，往其中加入70毫升石油醚/乙醚的10∶1混合物，混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。濾出白色固體，在真空中干燥，得到1.31克標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧代-1-氮雜三環(huán)-[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸鈉在氮?dú)庀聦?0％鈀/碳(0.42克)和三乙胺(0.48毫升)加到實(shí)施例1化合物(1.22克)在正丙醇(10.6毫升)中的溶液中?；旌衔餁浠?0分鐘，濾出催化劑，用4.2毫升丙酮洗滌，將0.615克固體乙基己酸鈉加入到濾液中。用20分鐘往濾液中滴加432毫升二異丙醚，將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在氮?dú)庀聻V出白色固體，用2.1毫升二異丙醚/正丙醇/丙酮的10/2.5/1混合物洗滌，真空干燥，得到白色固體標(biāo)題化合物0.38克。
實(shí)施例3((4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基)-10-(1-羥乙基)-11氧代-1-氮雜三環(huán)[7，2，0，03.8]十一碳-2-烯-2-甲酸鈉。
在氮?dú)庀聦?0％鈀/碳(300毫克)和三乙胺(11毫升)加到實(shí)施例1化合物(3.2克)在正丙醇(21毫升)中的溶液中?；旌衔镌谑覝貧浠?5分鐘，濾出催化劑，用6毫升丙酮洗滌，將1.34克固體乙基己酸鈉加入到濾液中。用45分鐘往溶液中滴加126毫升二異丙醚，將所得混合物接種籽晶并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在氮?dú)庀聻V出白色固體，用15毫升二異丙醚洗滌，真空干燥，得到白色固體標(biāo)題化合物1.78克。
1H-NMR(300MHz，)1(D2O)4.74(1H，m)，4.08(1H，m)，4.03(1H dd)，3.28(1H dd)，3.08(3H，s)，2.99(1H m)，1.85(1H，m)1.72(1H m)，1.6-1.3(3H m)，1.20(1H m)，1.11(3H d).
權(quán)利要求
1.制備式(I)所示化合物或其鹽的方法， 包括將式(II)所示化合物氫解，以及必要時(shí)將生成的羧酸轉(zhuǎn)化為它們的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的氫解反應(yīng)是用氫和金屬催化劑進(jìn)行的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中金屬催化劑是鈀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中的氫解反應(yīng)是在堿存在下進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中的堿是有機(jī)叔堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中的堿是三烷基胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中式(I)化合物以其生理上可接受的鹽的形式分離出來(lái)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中式(II)化合物是通過(guò)使式(III)化合物環(huán)化，然后除去羥基保護(hù)基R而制得的， 式中R是羥基保護(hù)基。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述方法制得的式(I)化合物及其生理上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述方法所制得的(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧代-1-氮雜三環(huán)[7，2，0，03.8]十一碳-2-酮-2-甲酸鈉。
11.式(II)所示化合物。
全文摘要
制備式(I)所示抗菌化合物及其鹽的方法，包括使式(Ⅱ)所示化合物氫解，以及需要時(shí)以其鹽的形式分離出生成的羧酸。
文檔編號(hào)C07D477/00GK1119865SQ94191533
公開(kāi)日1996年4月3日 申請(qǐng)日期1994年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月20日
發(fā)明者G·C·圖格漢 申請(qǐng)人:意大利葛蘭素股份公司