專利名稱：芳基哌啶甲醇的制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的制備芳基哌啶甲醇的方法。
美國專利4,007,196描述了一些據(jù)說具有抗抑郁活性的化合物。
制備上述化合物的中間體是式(A)化合物 式中R1表示氫、三氟(C1-4)烷基、烷基或炔基，X表示氫、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、三氟烷基、羥基、鹵素、甲硫基或芳烷氧基。
式(A)化合物被描述為具有可以使它們用作抗抑郁劑的藥理性質(zhì)。
已發(fā)現(xiàn)一種特別的式(A)化合物作為抗抑郁劑是特別有效的。該化合物被稱為paroxetine，具有下式結(jié)構(gòu)
美國專利4,902,801描述了通過式(C)化合物的還原制備式(B)化合物。 式中Ar表示芳基或取代的芳基，R表示氫、烷基或芳烷基； 式中Ar和R如對式(B)所定義，Ra是烷基。
這樣一種方法被說成是適于制備paroxetine的前體式(B)化合物。
唯一特別公開的用于進(jìn)行美國專利4,902,801中所述方法的還原劑是氫化鋁鋰或氫化鋁。這些還原劑昂貴，難以操作，并伴隨著大量放熱，這在大規(guī)模進(jìn)行反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生過程控制問題。
本發(fā)明通過使用乙硼烷作為還原劑令人驚奇地克服或減輕了上述問題，它也給出了較好的收率且更為經(jīng)濟(jì)。
因此，本發(fā)明提供了通過使用乙硼烷還原式(II)化合物制備式(I)化合物的方法， 式中R3是氫、C1-6烷基或C1-6烷基芳基， 式中R3如對式(I)所定義，R4是C1-6烷基。
優(yōu)選地，R3是甲基。
優(yōu)選地，R4是乙基或甲基或乙基和甲基的混合物。
該反應(yīng)適當(dāng)?shù)卦诙栊匀軇┤缢臍溥秽蚨籽趸彝?DME)中進(jìn)行。
乙硼烷通過在降低的溫度如-10～20℃、優(yōu)選0-5℃的溫度下在式(II)化合物存在下將三氟化硼醚合物加到氫硼化鈉中適當(dāng)?shù)鼐偷禺a(chǎn)生?；蛘?，也是就安全和操作理由而言較優(yōu)選地，通過在降低的溫度如-10～20℃、優(yōu)選0～5℃的溫度下在式(II)化合物存在下將氯化氫氣體(它可適當(dāng)?shù)厝苡诙栊匀軇┤鏒ME中)加到氫硼化鈉中產(chǎn)生。
一旦加完了三氟化硼醚合物或氯化氫氣體，就讓反應(yīng)物適當(dāng)?shù)販責(zé)岬江h(huán)境溫度或升高的溫度如20～60℃、較優(yōu)選地20℃～40℃。
然后可以通過將反應(yīng)混合物加到無機(jī)酸如鹽酸水溶液中或?qū)o機(jī)酸如鹽酸水溶液加到反應(yīng)混合物中終止反應(yīng)或使反應(yīng)物“驟冷”。然后可以濾掉產(chǎn)生的任何固體，可以通過蒸掉反應(yīng)溶劑，用合適的、產(chǎn)物可從中沉出的溶劑如甲苯代替反應(yīng)溶劑，并適當(dāng)?shù)脑捲跐饪s產(chǎn)物溶液之后，通過加入合適的使產(chǎn)物沉淀的溶劑如庚烷使產(chǎn)物沉出，由此分離產(chǎn)物即式(I)化合物。
本發(fā)明還提供了一種制備paroxetine或其可藥用的鹽尤其是其鹽酸鹽半水合物的方法，它包括如上所述形成式(I)化合物，然后用常規(guī)技術(shù)，尤其是美國專利4,902,801和4,721,723中所述的技術(shù)，將所述化合物轉(zhuǎn)化成paroxetine或其可藥用的鹽。
下述實(shí)施例用來說明本發(fā)明。
實(shí)施例1(±)-反式-4-(4′-氟苯基)-3-羥甲基-N-甲基哌啶進(jìn)料(±)-反式-3-乙氧基/甲氧基羰基-4-(4′-氟苯基)-N-甲基哌啶-2，6-二酮*13.5g定量分析(assay)93.7％氫硼化鈉6.3g三氟化硼醚合物18ml四氫呋喃(THF)75ml甲苯200ml3N HCl 40ml
庚烷70ml40％氫氧化鈉溶液25ml方法—進(jìn)行下述方法1)向50ml THF中加入6.3g氫硼化鈉2)將溶液冷卻到0～5℃3)將15.3g(±)-反式-3-乙氧基/甲氧基羰基-4-(4′-氟苯基)-N-甲基哌啶-2，6-二酮溶于25ml THF中。在大約15分鐘內(nèi)緩慢地加到保持在0～5℃的氫硼化物溶液中4)保持溫度在0～5℃下，緩慢地將18ml醚合物加到溶液中5)在大約1小時(shí)內(nèi)使溫度升到20℃6)將溶液溫?zé)岬?5～40℃保持2小時(shí)7)將溶液冷卻到0～5℃8)反過來將溶液緩慢地加到40ml3N HCl中，允許溫度升至20～25℃9)將溶液冷卻至5℃，濾掉硼酸固體10)用20ml水洗滌濾器11)在65℃回流溶液，收集THF12)允許溶液溫度升至100℃13)加入50ml水/75ml甲苯將溶液冷卻至60℃14)分離下面的水層15)向甲苯中，加入另外50ml水，同時(shí)保持在60℃溫度16)分離并收集水性各部分17)向水性部分加入75ml甲苯。將pH值調(diào)至12～12.5，分離各層18)向水性部分加入另外50ml甲苯并分離19)合并甲苯相并蒸發(fā)至大約20g20)加入50ml庚烷，冷卻至5℃，過濾
21)用20ml庚烷洗滌濾器22)在真空爐中于40℃下干燥過夜。
分離的重量9.6g定量分析97％收率85％定量分析是用高效液相色譜法進(jìn)行的。
*按照美國專利4,902,801中概括的步驟制備的。
實(shí)施例2(±)-反式-4-(4′-氟苯基)-3-羥甲基-N-甲基哌啶的合成進(jìn)料(+，-)-反式-3-乙氧基/甲氧基羰基-4-(4′-氟苯基)-N-甲基哌啶*15.3g as is氫硼化鈉8.0g氯化氫氣體 6.5g二甲氧基乙烷(DME) 150ml甲苯50ml3N鹽酸溶液 60ml庚烷20ml40％氫氧化鈉溶液 25ml方法—進(jìn)行下述方法1.將氫硼化鈉(8.0g)加到DME(75ml)中。
2.將溶液冷卻至0～5℃。
3.將(+，-)-反式-3-乙氧基/甲氧基羰基-4-(4′-氟苯基)-N-甲基哌啶(15.3g)溶于DME(25ml)中，加到保持在0～5℃的氫硼化鈉漿狀物中。
4.將氯化氫氣體(6.5g)溶于DME(50ml)。
5.將氯化氫/DME溶液加到保持在0～5℃溫度下的氫硼化物漿狀物中。在此期間，反應(yīng)用氮?dú)獗Ｗo(hù)，放出氫氣。
6.在0～5℃溫度下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。
7.將混合物溫?zé)嶂?5～40℃，攪拌2小時(shí)。
8.將反應(yīng)物冷卻至0～5℃。
9.將溫度保持在20℃以下通過加入3N鹽酸溶液(60ml)驟冷反應(yīng)物。
10.將溫度保持在20℃以下向反應(yīng)混合物中加入水(50ml)。
11.對溶液進(jìn)行蒸餾，溫度最高升至95℃，收集濕的DME溶液(大約150ml)。
12.加入甲苯(50ml)，允許溫度降到80℃。
13.分離各相。
14.將水相冷卻至50～55℃，加入庚烷(20ml)。
15.在保持溫度為50～55℃的同時(shí)，加入氫氧化鈉溶液將溶液pH值調(diào)至11.0～11.5。
16.在至少30分鐘時(shí)間內(nèi)將混合物冷卻至5～10℃。
17.濾出產(chǎn)物。
18.用水(2×20ml)洗滌產(chǎn)物。
19.在大約40℃干燥產(chǎn)物。
通常分離重量9.1g通常的純度90～95％通常的收率78～80％*按照美國專利4,902,801中概括的方法制備。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法， 式中R3為氫、C1-6烷基或C1-6烷基芳基，所述方法包括用乙硼烷還原式(II)化合物， 式中R3如對式(I)所定，R4為C1-6烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R3是甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中R4是乙基或甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)在四氫呋喃或二甲氧基乙烷中進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中乙硼烷是在式(II)化合物存在下將三氟化硼醚合物加到氫硼化鈉中產(chǎn)生的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中乙硼烷是在式(II)化合物存在下將氯化氫氣體加到氫硼化鈉中產(chǎn)生的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中還包括將所得的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成paroxetine或其可藥用的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述的可藥用的鹽是鹽酸鹽半水合物。
9.以實(shí)施例為基礎(chǔ)的基本上如前所述的方法。
全文摘要
通過用乙硼烷還原式(II)化合物來制備式(I)化合物的方法，式(I)中R
文檔編號(hào)C07D211/60GK1119012SQ94191430
公開日1996年3月20日 申請日期1994年3月8日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月13日
發(fā)明者S·E·卡蘭德 申請人:史密絲克萊恩·比徹姆有限公司