專利名稱：新的磺酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的磺酰胺類化合物以及它們作為藥物的用途。具體地，本發(fā)明涉及新的式(Ⅰ)化合物及其鹽
其中R1代表氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵素或三氟甲基;
R2代表氫、低級烷基、鹵素、低級烷氧基、三氟甲基或-OCH2COOR9;
R3代表氫、低級烷基、鹵素、低級烷硫基、三氟甲基、低級烷氧基或三氟甲氧基;
R2和R3一起代表亞丁基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或亞異丙二氧基;
R4代表氫、低級烷基、三氟甲基、低級烷氧基、低級烷硫基、羥基低級烷基、羥基低級烷氧基、羥基低級烷氧基低級烷基、羥基低級烷氧基低級烷氧基、烷氧基低級烷基、烷氧基低級烷氧基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、2-甲氧基-3-羥基丙氧基、2-羥基-3-苯基丙基、氨基低級烷基、低級烷基氨基低級烷基、二低級烷基氨基低級烷基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、芳基氨基、芳基、芳硫基、芳氧基、芳基低級烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級烷基、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基硫基、雜環(huán)基氧基、-CHO、-CH2OH或-CH2Cl;R5至R8代表氫、鹵素、三氟甲基、低級烷氧基、低級烷硫基或氰基;
R6和R5或R7一起代表亞丁基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或亞異丙二氧基;
X代表-O-或-S-;
Y代表-CHO、C1-4烷基、-(CH2)1-4-Z-R9-(CH2)1-4-OC(O)(CH2)1-4CH3,-(CH2)1-4OC(O)Het,-(CH2)1-4NHC(O)R10,-(CH2)1-4OCH2CH(OH)CH2OH及其環(huán)狀縮酮,-(CH2)1-4NR9CH2CH(OH)CH2OH,-(CH2)1-4OCH2CH2SCH3,-(CH2)1-4OCH2CH2S(O)CH3,-(CH2)1-4O(CH2)1-4-ZH,-(CH2)1-4O(CH2)1-4OC(O)R10,-(CH2)1-4NR9(CH2)1-4ZH,-(CH2)1-4O(CH2)1-4OC(O)Het,-(CH2)0-3CH(OH)R10,-(CH2)0-3CH(OH)(CH2)1-4ZH,-(CH2)0-3CH(OH)CH2SCH3,-(CH2)0-3CH(OH)CH2S(O)CH3,-(CH2)0-3CH(OH)OCH2CH2OH,-(CH2)0-3C(O)(CH2)1-4CH3,-(CH2)0-3C(O)(CH2)1-4ZR11,-(CH2)0-3C(O)CH2Hal,-(CH2)1-4Hal,-(CH2)1-4CN,-(CH2)0-3C(O)OR9,-OR12或-SR12;
R9代表氫或C1-4烷基;
R10代表C1-4烷基;
R11代表氫、C1-4鏈烷酰基或雜環(huán)基羰基;
R12代表C1-4烷基或-(CH2)0-4芳基;
Z代表-O-、-S-或-NR9-;
Het 代表雜環(huán)基;
Hal 代表鹵素;
n 代表0或1;
本文所用術(shù)語“低級”是指1-7C原子優(yōu)選1-4C原子的基團。烷基、烷氧基和烷硫基以及作為鏈烷?；徊糠值耐榛梢允侵辨溁蛑ф?。這些烷基的實例的是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲和叔丁基。鹵素是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氯。芳基的實例是苯基和取代的苯基，尤其考慮用鹵素、低級烷基、低級烷氧基、羧基和三氟甲基作為取代基。雜環(huán)基的實例是含有氧、氮或硫作為雜原子的單或雙環(huán)的5和6元雜環(huán)基，它可是未取代或被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、芳基或芳基低級烷基單或雙取代，雜環(huán)基如2-和3-呋喃基，2-、4-和5-嘧啶基，2-、3-和4-吡啶基和吡啶基-N-氧化物，1，2-和1，4-二嗪基，嗎啉代，2-和3-噻吩基，異惡唑基，惡唑基，噻唑基，咪唑基，吡咯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基和喹唑啉基。鹽的實例是堿金屬鹽如Na和K鹽，堿土金屬鹽和Ca和Mg鹽。
上述式Ⅰ化合物是內(nèi)皮素(endothelin)受體抑制劑。因此它們用于治療與內(nèi)皮素活性有關(guān)的疾病，特別是循環(huán)疾病如高血壓、局部缺血、血管痙攣和心絞痛。
一組優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括式(Ⅰ)中n＝1和X是-O-的化合物，另外優(yōu)選式(Ⅰ)中R6表示低級烷氧基特別是甲氧基;R5和R7表示氫，R8表示鹵素特別是氯的化合物。
優(yōu)選的取代基R1和R2是氫，優(yōu)選的取代基R3是低級烷基特別是叔丁基。優(yōu)選的取代基R4是氫、2-嘧啶基、2-和3-呋喃基、2-和3-噻吩基、對甲氧基苯基，尤其是嗎啉代。
優(yōu)選的取代基Y是CHO，C1-4烷基、-(CH2)1-4-Z1-R9，-(CH2)1-4NHC(O)R10,-CH2OCH2CH(OH)CH2OH及其環(huán)狀縮酮-CH2NR9CH2CH(OH)CH2OH,-CH2OCH2CH2S(O)CH3,-CH2O(CH2)1-4-ZH,-CH2O(CH2)1-4OC(O)R10,-CH2O(CH2)1-4OC(O)Het或-CH2Hal,特別是羥甲基、2-羥基乙氧基甲基和2，3-二羥基丙氧基甲基。
式Ⅰ化合物可用下列方法制備a)使式Ⅱ化合物
(其中R1-R8，X和n定義如上，Hal是鹵素)與式Ⅲ化合物
(其中A是氧或硫、M是堿金屬)進行反應(yīng)得到式Ⅰ中Y是基團-OR12或-SR12的化合物;
b)使式Ⅳ化合物
(其中R4-R8、R10、X和n定義如上)與式Ⅴ化合物
(其中R1、R2和R3定義如上，M代表陽離子)進行反應(yīng)得到式Ⅰ中的Y是基團R10和R1-R8，X和n定義如上的化合物，若需要，氧化得到的式Ⅰ中Y和/或R4是CH3的化合物得到式Ⅰ中Y和/或R4是CHO的化合物，若需要，將CHO轉(zhuǎn)化為上面定義的不同的基團Y和/或R4;
c)使式Ⅵ化合物
(其中R1、R2、R3和Hal定義如上)與式Ⅶ化合物
(其中R4-R8，R12、n、A和X定義如上)進行反應(yīng)，若需要，將所得式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為鹽。
式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物的反應(yīng)適宜在使用相應(yīng)于式Ⅲ化合物的(硫)醇下進行，也就是說例如當A是氧，R12是乙基時，反應(yīng)在乙醇中進行。堿金屬M優(yōu)選是鈉。反應(yīng)適宜在加熱如40-120℃下進行。
化合物Ⅳ和Ⅶ分別與化合物Ⅴ和Ⅵ的反應(yīng)可用制備磺酰胺類化合物實質(zhì)上公知的方法進行，例如反應(yīng)在惰性有機溶劑如二甲亞砜中，適宜在加熱下且在惰性氣氛如氬氣中進行。式Ⅴ化合物的陽離子優(yōu)選是堿金屬陽離子如Na+或K+。
在式Ⅵ化合物和式Ⅶ化合物的反應(yīng)中，在式Ⅶ化合物中以取代基R4-R9存在的羥基和氨基適宜被保護，羥基可例如被甲硅烷基基團如二甲基叔丁基甲硅烷基或?；缫阴；Ｗo;氨基可被叔丁氧羰基或芐氧羰基保護。這些基團可用實質(zhì)上公知的方法引入，并且在化合物Ⅵ和Ⅶ反應(yīng)后除去。
前面所述的式Ⅰ中Y和/或R4是CH3即甲基的化合物可通過取代基的變換轉(zhuǎn)化為其他式Ⅰ化合物。例如，取代基Y和/或R4代表的CH3通過氧化可轉(zhuǎn)化為CHO。氧化可用實質(zhì)上公知的方法例如使用二氧化硒進行。然后，得到的化合物中的甲?；蛇€原為羥甲基。該還原可用實質(zhì)上公知的方法使用還原劑如NaBH4進行。通過與鹵化劑如POCl3/PCl5反應(yīng)，羥甲基(或烷基)可轉(zhuǎn)化為鹵代甲基(或烷基)，然后與醇或氨基醇反應(yīng)得到式Ⅰ中Y代表-(CH2)1-4ZR9，-CH2OCH2CH(OH)CH2OH及其環(huán)狀縮酮，-CH2NR9CH2CH(OH)CH2OH或-CH2O(CH2)1-4ZH的化合物。將所得的式Ⅰ化合物中存在的羥基或氨基進行酯化，得到式工化合物，其中Y代表上述基團之一且其中的R11代表C1-4鏈烷?；螂s環(huán)羰基。另外，通過與烷基鹵化鎂進行格利雅反應(yīng)，甲?；衔锟赊D(zhuǎn)化為式Ⅰ中Y是-CH(OH)R11的化合物。此外，甲?；衔锟膳c式BrMg-(CH2)1-4-Z-H的格利雅化合物[其中OH和SH基團以被保護形式存在(例如以芐基醚)]進行反應(yīng)得到(裂解OH和SH保護基后)式Ⅰ中Y＝-CH(OH)(CH2)1-4-Z-H的化合物。式Ⅰ化合物與二甲硫/Li反應(yīng)得到式Ⅰ中Y＝-CH(OH)CH2SCH3的化合物，將其用NaIO4氧化得到式Ⅰ中Y＝-CH(OH)CH2S(O)CH3的化合物。
式Ⅰ中Y＝-C(O)R10或-C(O)(CH2)1-4-Z-R11的化合物可通過氧化其中Y是-CH(OH)R10或-CH(OH)(CH2)1-4ZR11的相應(yīng)化合物來制備，在ZR11為OH或SH時，ZR11適宜被中間保護，例如以芐醚的形式?？煽紤]用于此氧化的氧化劑如CrO3/吡啶。
所有這些反應(yīng)可按實質(zhì)上公知的方法進行。最后，式Ⅰ化合物可按實質(zhì)上公知的方法轉(zhuǎn)化成鹽例如堿金屬鹽如Na和K鹽。
在用作起始原料的化合物不是已知的或其制備如下所述時，它們可按類似的已知方法或如上所述的方法制備。
式Ⅱ中n＝1的化合物可按下列通式流程所述制得
用氯丙二酸二乙酯烷基化苯酚(1)得到化合物(2)，然后與甲脒乙酸鹽或同系物如乙脒乙酸鹽縮合得到嘧啶二酮衍生物(3)。用磷酰氯得到二氯化合物(4)，然后與化學(xué)計量的化合物(5)反應(yīng)得到式Ⅱ中n＝1的化合物。式Ⅱ中n＝0的化合物可按類似下列的流程制備
所有這些反應(yīng)都是常規(guī)操作，可在常用于這些反應(yīng)的條件下進行，這些條件對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是非常熟習(xí)的。
式Ⅳ中n＝1的化合物按下列流程制備。
在鈉存在下合適的溶劑如甲苯中，式(6)的苯酚或者說苯硫酚與2-氯乙酸乙酯反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為式(7)化合物，將其與脒R4C(NH)NH2縮合，制得羥基嘧啶衍生物(8)或其互變異構(gòu)體-NH-CO-。使用POCl3用氯置換羥基得到化合物Ⅳ。
式Ⅳ中n＝0的化合物可由式(9)化合物起始制備。
用下述測試方法，可測定式Ⅰ化合物對內(nèi)皮素受體的抑制活性Ⅰ、對內(nèi)皮素與人胎盤膜結(jié)合的抑制(參見Life Sci 441429(1989))將人胎盤在含有1mM MgCl2和250mM蔗糖的5mM三羥甲基氨基甲烷(Tris)緩沖液pH7.4中勻化。該勻化液在4℃和3000g下離心15分鐘，將含有血漿膜組分的上層清液在72000g下離心30分鐘，用含有25mM MgCl2的75mM Tris緩沖液pH7.4洗滌沉淀，然后，將由每次10g原組織得到的沉淀懸浮于含有25mM MgCl2和250mM蔗糖的1ml 75mM Tris緩沖液pH7.4中，以1ml等分試樣在-20℃下冷凍干燥。
為了進行結(jié)合試驗，將冷凍干燥的膜制劑溶化，在20℃和25000g離心10分鐘后，再懸浮于試驗緩沖液(含有25mM MnCl2，1mM EDTA和0.5%牛血清清蛋白的50mM Tris緩沖液pH7.4)中。將100μl含有70μg蛋白的膜懸浮液與50μl125Ⅰ-內(nèi)皮素(比活度2200Ci/mMol)的試驗緩沖液(25000cpm，最終濃度20pM)和100μl含有各種濃度的試驗化合物的試驗緩沖液一起培養(yǎng)。該培養(yǎng)在20℃下進行2小時或在4℃下進行24小時。通過玻璃纖維過濾器過濾分離出游離的和膜結(jié)合的放射配體。
Ⅱ、對在分離出的鼠主動脈環(huán)中內(nèi)皮素誘導(dǎo)的收縮的抑制從成年Wistar-Kyoto鼠的胸主動脈上切取長5mm的環(huán)。通過輕輕摩擦內(nèi)表面除去內(nèi)皮。在37℃下將各個環(huán)浸泡處于隔離的浴中的10ml Krebs-Henseleit溶液中同時鼓泡通入95%O2和5%CO2。測定環(huán)的等長張力，在預(yù)拉力3g下拉伸環(huán)。培養(yǎng)10分鐘后，加入試驗化合物或載體集累劑量的內(nèi)皮素-1。通過計算劑量比測定試驗化合物的活性，劑量比即被100μM試驗化合物誘導(dǎo)的內(nèi)皮素的EC50的右移(移至較高的值)，EC50表示半最大收縮所需的內(nèi)皮素的濃度。劑量比越大，試驗化合物在抑制內(nèi)皮素-1的生物活性中的功效越大。在沒有試驗化合物的情況下，內(nèi)皮素的EC50是0.3nM。
Ⅲ、對鼠的血管收縮的抑制活性用仲丁硫巴妥鈉(100mg/kg i.p.)麻醉鼠，將測量系統(tǒng)動脈血壓的導(dǎo)管通過股動脈，并將導(dǎo)管通過股靜脈置于靜脈腔中以注射試驗化合物。將多普勒探子置于左腎動脈旁，并與多普勒測量儀相連。在出口的一端壓緊左腎動脈45分鐘產(chǎn)生腎局部缺血。在引發(fā)局部缺血前10分鐘，以劑量5mg/kg動脈內(nèi)(i.a.)或以劑量10mg/kg靜脈內(nèi)(i.v.)施用試驗化合物。在對照試驗中，與局部缺血前的值相比，腎輸注被減少43±4%。
用試驗方法Ⅰ測定的式Ⅰ化合物的抑制活性以IC50值列于表1中，IC50即為抑制50%的125Ⅰ-內(nèi)皮素的特定結(jié)合所需的濃度[mM]。
基于式Ⅰ化合物具有抑制內(nèi)皮素結(jié)合的能力，因此式Ⅰ化合物可用作治療與增加血管收縮發(fā)生有關(guān)的疾病的藥物，這些疾病的例子是高血壓、冠狀疾病、心機能不全、腎和心肌局部缺血、腎機能不全、透析、大腦局部缺血、心肌梗塞、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下出血、雷諾癥和肺高壓。這些化合物還可用于動脈粥樣硬化、預(yù)防氣球?qū)е碌难軘U張后的再狹窄、炎癥、胃潰瘍和十二指腸潰瘍、ulcus cruris、榮蘭氏陰性的膿毒病、中風(fēng)、腎小球腎炎、腎絞痛、青光眼、哮喘、治療和預(yù)防糖尿病并發(fā)癥、和服用環(huán)孢菌素的并發(fā)癥，以及其他與內(nèi)皮素活性有關(guān)的疾病。
式Ⅰ化合物可以口服、直腸、腸胃外給藥例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)或經(jīng)皮給藥，或舌下給藥，或以眼用制劑或氣霧劑給藥。膠囊、片劑、懸浮液或溶液用于口服給藥，栓劑、注射液、滴眼劑、軟膏或噴霧液也是給藥劑型實例。
優(yōu)選使用靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或口服給藥。以有放量施用的式Ⅰ化合物的劑量取決于具體活性成分的性質(zhì)、病人的年齡和需要以及施用方式。一般考慮的劑量為大約0.1-100mg/kg體重/天。含有式Ⅰ化合物的制劑可含有惰性的或是藥物活性的添加劑。例如片劑或顆粒劑可含有各種粘合劑、填充劑、載體或稀釋劑。液體制劑可以無菌的與水混溶的溶液形式存在。膠囊劑除含有活性成份外還含有填充劑或增稠劑。另外，還可存在調(diào)味添加劑、通常用作防腐劑、穩(wěn)定劑、保濕劑和乳化劑的物質(zhì)、用于改變滲透壓的鹽、緩沖液和其他添加劑。
上述載體物質(zhì)和稀釋劑包括有機或無機物質(zhì)如水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠、聚亞烷基二醇等。前提條件是用于制劑制備的所有輔助劑應(yīng)是無毒的。
下列實施例更詳細地說明本發(fā)明，其中所用的縮寫b.p.表示沸點;m.p.表示熔點;MS表示質(zhì)譜;M表示摩爾量。
實施例 1將10.7g 4-[4-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]嗎啉和21.6g對叔丁基苯磺酰胺鉀的150ml無水二甲亞砜溶液在氬氣氛下加熱至120℃16小時。然后，蒸除二甲亞砜，殘留物在乙酸乙酯和1N鹽酸間分配，中性洗滌有機相。干燥有機相，蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)二氯甲烷-乙醇重結(jié)晶，得到14.7g 4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p154℃，MS∶M＝546。
起始原料按下列步驟制備a)將2.8g鈉加到17.1g2-氯-5-甲氧基苯酚的甲苯溶液中，將反應(yīng)混合物110℃氬氣氛下攪拌3小時，然后用19.57g 2-氯乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液處理。反應(yīng)混合物在110℃下再攪拌3小時，在乙酸-水20%和甲苯間分配。干燥有機相，蒸除溶劑。殘留物用硅膠純化用二氯甲烷洗脫，得到18.2g(RS)-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)乙?；宜嵋阴?，為黃棕色油狀物。MSM＝286。
b)將0.8g嗎啉代脒氫溴酸鹽和1g(RS)-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)乙?；宜嵋阴ゼ拥接?0ml甲醇和0.19g鈉得到的甲醇鈉溶液中，反應(yīng)混合物在80℃下攪拌16小時，調(diào)至pH6并濃縮。殘留物在氯仿和水之間分配，干燥并蒸發(fā)溶劑后，殘留物經(jīng)乙醇-二氯甲烷結(jié)晶，得到0.45g 5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-醇，m.p.252℃，MSM＝351。
c)將1.72g 5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-醇與3.3ml POCl3混合。反應(yīng)混合物在120℃下攪拌2小時，蒸出過量試劑后，殘留物溶于氯仿中，用水洗滌，然后用1N NaOH和水洗滌。干燥有機相并濃縮，殘留物經(jīng)乙醚重結(jié)晶。得到1.48g4-[4-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶-2-基]嗎啉，m.p.134℃，MSM＝369。
實施例 2將14.6g 4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺和15.9g二氧化硒的500ml二噁烷液在高壓釜中在170℃下攪拌6小時。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。殘留物在氯仿和水間分配，干燥有機相，蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)二氯甲烷-乙醇重結(jié)晶。得到10.3g 4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲酰基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.235-236℃，MSM＝561。
實施例 3用0.9g硼氫化鈉處理7g 4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲酰基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺的300ml乙醇溶液，反應(yīng)混合物在80℃下攪拌1小時。然后蒸餾除去乙醇，殘留物在氯仿和1N HCl間分配。用水洗滌有機相并干燥，蒸發(fā)溶劑，殘留物用硅膠色譜純化，用二氯甲烷洗脫。經(jīng)二氯甲烷-乙醇重結(jié)晶，得到4.6g 4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-羥基甲基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.103℃，MSM＝563。
實施例 4將4.57g 4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-羥基甲基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺的50ml POCl3液與2.03g PCl5一起在20℃下攪拌2小時，然后蒸餾除去POCl5，殘留物在乙酸乙酯和1N NaOH水溶液間分配。用水洗滌有機相，干燥并蒸發(fā)溶劑。殘留物用硅膠色譜純化，用二氯甲烷和氯仿洗脫，經(jīng)二氯甲烷-乙醇重結(jié)晶，得到3.01g 4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-氯甲基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.170℃，MSM＝581。
實施例 5將1g 4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基)-6-氯甲基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺加到由2.5g乙二醇和0.12g鈉得到的甘醇酸鈉溶液中，反應(yīng)混合物在80℃氬氣氛下攪拌72小時。然后，蒸餾除去乙二醇，殘留物在乙酸乙酯和1N鹽酸間分配。有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠色譜純化，用乙醚洗脫，得到0.85g 4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羥基乙氧基甲基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，M.P.162-164℃，MSM＝606。
實施例 6按類似實施例1的方法，由4-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶，得到4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺。M.P.191℃，MS(M-Cl)＝426。
超始原料按下列步驟制備按類似實施例1段落a)的方法，由RS-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)乙?；宜嵋阴ズ图纂咭宜猁}，得到蠟狀的5-[2-氯-5-甲氧基苯氧基]-6-甲基嘧啶-4-醇，MSM＝266，然后，按類似實施例1段落b)的方法，將所得產(chǎn)物與POCl3反應(yīng)。
實施例 7按類似實施例2的方法，將實施例6得到的化合物轉(zhuǎn)化為4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲?；奏?4-基]苯磺酰胺，m.p.99-101℃，MSM＝475。
實施例 8按類似實施例3的方法，由實施例7得到的化合物，制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-羥基甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，M.P.188℃，MSM＝477。
實施例 9按類似實施例4的方法，由實施例8制得的化合物，制得4-叔丁基-N-[6-氯甲基-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，M.P.170℃，MS(M-Cl)＝460。
實施例 10按類似實施例1的方法，由4-叔丁基-N-[6-氯甲基-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羥基乙氧基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，M.P.80℃，MS(M+H)+＝522。
實施例 11在下列條件下，用3-噻吩羧酸酯化100mg 4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羥基乙氧基甲基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺將100mg磺酰胺，175mgN-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，150mg三乙胺和5mg二甲氨基吡啶溶于10ml二氯甲烷中，將溶液在室溫下放置2小時。接著蒸發(fā)至干，殘留物與甲苯共沸，接著在乙酸乙酯和1N HCl間分配，然后用水洗滌，進行常規(guī)分離?；衔镉霉枘z色譜純化，用氯仿洗脫，得到90mg噻吩-3-羧酸 2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基甲氧基]乙酯，為非晶體粉末，MSM＝716。
實施例 12按類似實施例5的方法，由200mg 4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-氯甲基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺和(RS)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇鈉，得到(RS)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基甲基)-2-嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.155-156℃，MSM＝676。
實施例 13用1.5ml 1N HCl處理100mg實施例12制得的化合物的2ml二噁烷溶液，并加熱至80℃15分鐘。蒸發(fā)后，殘留物用硅膠色譜純化，用乙醚洗脫，得到85mg(R.S)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，3-二羥基丙氧基甲基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，為泡沫狀物，MS(M+H)+＝637。
實施例 14將 4-叔丁基-N-[6-氯甲基-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺與乙醇胺反應(yīng)得到-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羥基乙基氨基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
實施例 15將 4-叔丁基-N-[6-氯甲基-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺與丙二醇鈉反應(yīng)得到-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(3-羥基丙氧基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺。MSM-(Cl+HC(O)CH2CH2OH)＝436。
實施例 16將 4-叔丁基-N-[6-氯甲基-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺與1-氨基丙二醇反應(yīng)得到(RS)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，3-二羥基丙基氨基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺。MS(M+H)+＝551。
實施例 17按類似實施例12的方法，由-4-叔丁基-N-[6-氯甲基-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，制得(RS)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺。MS(M+H)+＝592。
實施例 18按類似實施例13的方法，由(RS)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，制得(RS)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，3-二羥基丙氧基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺。MSM＝551。
實施例 19將 4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羥基乙氧基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺與煙酸反應(yīng)得到吡啶-3-基乙酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基甲氧基]乙酯。MSM＝626。
實施例 20將4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羥基乙氧基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺與煙酸反應(yīng)得到吡啶-4-基乙酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基甲氧基]乙酯。
實施例 21將4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基-6-(2-羥基乙氧基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺與3-呋喃羧酸反應(yīng)得到呋喃-3-羧酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基甲氧基]乙酯，MS(M+H)+＝618。
實施例 22將4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基-6-(2-羥基乙氧基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺與3-噻吩羧酸反應(yīng)得到噻吩-3-羧酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基甲氧基]乙酯，MSM＝631。
實施例 23a) 按類似實施例1所述的方法，將2，6-二氯-5-苯氧基嘧啶-4-羧酸乙酯和對叔丁基苯磺酰胺鉀鹽反應(yīng)，得到6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-氯-5-苯氧基嘧啶-3-羧酸乙酯。MS(M+H+)＝490。
b) 用作起始化合物的二氯化物的制備如下將130mg 2，6-二氧代-5-苯氧基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4-羧酸乙酯溶于7.6ml POCl3中，用7.6mg PCl5處理，將所得黃色溶液加熱回流17小時。在噴水真空泵下除去POCl3，殘留物在H2O/乙酸乙酯間分配。常規(guī)處理有機相后，殘留物用硅膠色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/乙醚6/1)，得到44mg 2，6-二氯-5-苯氧基嘧啶-4-羧酸乙酯，為油狀物，MSM＝312。
c)所需起始化合物的制備如下用65ml乙醇乳化1.8g 2，6-二氧代-5-苯氧基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4-羧酸(其制備被描述于Khim Geterotsikl.Soedin.，1974，P1527中)，接著加入0.92ml濃H2SO4和0.92ml SOCl2，并將反應(yīng)混合物加熱回流12小時。接著，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮混合物，在吸濾下濾出分離出的固體，用硅膠色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/乙醚3/1)，得到520mg固體的2，6-二氧代-5-苯氧基-1，2，3，6-四氫嘧啶-4-羧酸乙酯。MSM＝276。
實施例 24將526mg 4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺加到69mg Na的5.0ml無水乙醇溶液中攪拌下將溶液沸騰回流4小時。減壓下蒸發(fā)溶劑后，將殘留物在乙酸乙酯和1M酒石酸水溶液間分配，然后將有機溶液干燥并蒸發(fā)，殘留物經(jīng)乙醇重結(jié)晶，得到白色晶體的4-叔丁基-N-[6-乙氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。m.p.140-141℃。
用嘧啶-2-甲脒鹽酸鹽作為起始原料，通過外消旋的5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-2-基-四氫嘧啶-4，6-二酮和4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶反應(yīng)，制得4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
實施例 25按類似實施例24的方法。由4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺和甲醇鈉的甲醇溶液，制得固體的4-叔丁基-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-聯(lián)嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
實施例 26按類似實施例1方法，由4-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲基-2，2′-聯(lián)嘧啶，得到4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲基-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.122℃，MS(M-Cl)＝504。
起始原料按下列步驟制備(a)按類似實施例1b的方法，由2-嘧啶基脒制得5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲基-2，2′-聯(lián)嘧啶基-4-醇，MSM＝344。
(b)按類似實施例1c的方法，由上述所得物質(zhì)，制得4-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲基-2，2′-聯(lián)嘧啶，m.p.110℃，MSM＝363。
實施例 27按類似實施例12的方法，制得(S)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基甲基)-2-嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MSM＝677。
實施例 28按類似實施例12的方法，制得(R)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基甲基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MSM＝677。
實施例 29按類似實施例13的方法，由實施例28制得的化合物，制得(S)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-6-(2，3-二羥基丙氧基甲基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MSM＝637。
實施例 30按類似實施例13的方法，由實施例28制得的化合物，制得(R)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，3-二羥基丙氧基甲基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MSM＝637。
實施例 31按類似實施例17的方法，由4-叔丁基-N-[6-氯甲基-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺和2，3-O-亞異丙基-L-threitol，制得(4S，5S)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(5-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MSM＝622。
實施例 32按類似實施例18的方法，由實施例31制得的化合物，制得(2S，3S)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，3，4-三羥基丁氧基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.192℃，MSM＝582。
實施例 33按類似實施例2的方法，由實施例26制得的化合物，制得6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶基-4-甲醛，m.p.211℃。
實施例 34按類似實施例3的方法，由實施例33制得的醛化合物，制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-羥甲基-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MSM＝556。
實施例 35按類似實施例4的方法，由實施例34制得的醇化合物，制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-氯甲基-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MSM＝574。
實施例 36按類似實施例5的方法，由實施例35制得的物質(zhì)，制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羥乙氧基甲基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MS(M-H)-＝598。
實施例 37按類似實施例25的方法，由4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺和甲醇鈉的甲醇溶液，制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺。m.p.174℃，MSM-(SO2+Cl)＝392。
實施例 38按類似實施例2的方法，由實施例37制得的化合物，制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲?；?6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.163℃，MS(M-H)-＝503。
實施例 39按類似實施例3的方法，由實施例38制得的化合物，制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-羥甲基-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.167℃，MSM+H+＝508。
實施例 40按類似實施例4的方法，由實施例39制得的化合物，制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-氯甲基-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.165℃，MSM＝526。
實施例 41按類似實施例5的方法，由實施例40制得的化合物，制得4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-羥基乙氧基甲基-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.150℃，MSM＝552。
實施例 42按類似實施例27的方法，由實施例40制得的化合物，制得(RS)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基甲基)-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.162℃，MSM＝622。
實施例 43按類似實施例29的方法，由實施例42制得的化合物，制得(RS)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2，3-二羥基丙氧基甲基)-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.81℃，MSM＝582。
實施例 44將在耐壓燒瓶中的100mg實施例40制得的化合物的20ml NH3-二噁烷溶液加熱至80℃ 16小時，蒸發(fā)后，殘留物用硅膠色譜純化，用氯仿-甲醇洗脫，得到30mg 4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-氨基甲基-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MSM＝507。
實施例 45按類似實施例24的方法，由N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲基-6-氯嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-磺酰胺和2-甲氧基乙醇鈉，制得N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-磺酰胺，m.p.128℃，MSM-(SO2+Cl)＝424。
實施例 46按類似實施例2的方法，由實施例45制得的化合物，制得N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲?；?6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-磺酰胺，MSM-(SO2+Cl)＝438。
實施例 47按類似實施例3的方法，由實施例46得到的化合物，制得N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-羥甲基-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-磺酰胺，MSM-(SO2+Cl)＝440。
實施例 48按類似實施例4的方法，由實施例47得到的化合物，制得N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-氯甲基-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-磺酰胺，MSM-(SO2+Cl)＝458。
實施例 49按類似實施例41的方法，由實施例48得到的化合物，制得-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-羥基乙氧基甲基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-磺酰胺，MSM＝584。
實施例 50按類似實施例25的方法，由4-叔丁基-N-[6-(2-氯-5-甲氧基苯磺?；?-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，得到4-叔丁基-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯磺?；?-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MSM＝474。
起始原料按下列步驟制備a)、將1gKOH加到2.2ml 2-甲氧基苯硫酚的30ml乙醇溶液中，在室溫下用氯丙二酸二甲酯的5ml乙醇溶液處理，攪拌1小時并蒸發(fā)。殘留物在乙醚和水間分配。將有機相干燥并濃縮，殘留物用硅膠色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到3.6g(2-甲氧基苯磺?；?丙二酸二甲酯，MSM＝270。
b)、按類似實施例1b的方法，由實施例50a制得的物質(zhì)和乙脒鹽酸鹽，得到6-羥基-5-(2-甲氧基苯硫基)-2-甲基-3，4-二氫嘧啶-4-酮，m.p.290℃，MSM＝264。
c)、按類似實施例1c的方法，由實施例50b制得的物質(zhì)，得到4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯硫基)-2-甲基嘧啶，m.p.140℃，MSM＝301。
d)、按類似實施例1的方法，由實施例50c制得的物質(zhì)，得到4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯硫基)-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.155℃。
實施例 51按類似實施例2的方法，由實施例50制得的物質(zhì)，得到4-叔丁基-N-[2-甲?；?6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯硫基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MSM＝487。
實施例 52按類似實施例3的方法，由實施例51制得的物質(zhì)，得到4-叔丁基-N-[2-羥甲基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯硫基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，m.p.152℃，MSM＝490。
實施例 53將0.145g 4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-氯甲基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(實施例4)的3ml丙酮溶液加到苯酚鈉溶液(由0.024g苯酚、0.06g NaOH的2ml丙酮溶液和1ml水制備)中。反應(yīng)混合物在80℃氬氣氛下攪拌48小時，然后，蒸餾除去丙酮，殘留物在氯仿和水間分配。氯仿相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠色譜純化，用氯仿洗脫，得到0.07g 4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉-4-基-6-苯氧基甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，MSM＝639。
實施例 54按類似實施例53的方法，由4-聯(lián)苯酚鈉得到N-[6-聯(lián)苯-4-基氧甲基-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺，MSM＝715。
實施例 55按類似實施例26的方法，由520mg N-[6-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲硫基嘧啶-4-基]-1.3-苯并二氧戊環(huán)-5-磺酰胺和270mg甲醇鈉的無水MeOH溶液，得到305mg N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶-4-基]-1.3-苯并二氧戊環(huán)-5-磺酰胺，m.p.176℃(經(jīng)乙醇)。
實施例 56按照本發(fā)明可得到的化合物的其他實例是4-甲氧基-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]-3-(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰胺;
乙酸2-[4-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基氨磺?；鵠苯氧基]乙酯;
4-(2-羥基乙氧基)-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]苯磺酰胺;
N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]-4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基)苯磺酰胺;
N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]-4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)苯磺酰胺;
4-甲氧基-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]-3-(2-氧代乙基)苯磺酰胺;苯氧基]乙酸乙酯;
4-叔丁基-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺;
4-叔丁基-(6-甲氧基-5-萘-1-基氧-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基)苯磺酰胺。
實施例 A含有下列成份的片劑可按常規(guī)方法制備成份 每片式Ⅰ化合物 10.0-100.0mg乳糖 125.0mg玉米淀粉 75.0mg滑石 4.0mg硬脂酸鎂 1.0mg實施例 B含有下列成份的膠囊劑可按常規(guī)方法制備成份 每膠囊式Ⅰ化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg
實施例 C注射液可具有下列組成式Ⅰ化合物 3.0mg明膠 150.0mg苯酚 4.7mg注射液用水 ad1.0ml實施例 D將500mg式Ⅰ化合物懸浮在3.5ml Myglyol 812和0.08g芐醇中，再將懸浮液裝入帶有劑量閥的容器中，加壓下通過閥將5.0g氟利昂12裝入容器中。然后通過振蕩使氟利昂溶于Myglyol-芐醇混合物中。該噴霧器含有大約100個可以單獨給藥的單次劑量。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物及其鹽
其中R1代表氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵素或三氟甲基；R2代表氫、低級烷基、鹵素、低級烷氧基、三氟甲基或-OCH2COOR9；R3代表氫、低級烷基、鹵素、低級烷硫基、三氟甲基、低級烷氧基或三氟甲氧基；R2和R3一起代表亞丁基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或亞異丙二氧基；R4代表氫、低級烷基、三氟甲基、低級烷氧基、低級烷硫基、羥基低級烷基、羥基低級烷氧基、羥基低級烷氧基低級烷基、羥基低級烷氧基低級烷氧基、烷氧基低級烷基、烷氧基低級烷氧基、低級烷基亞磺?；⒌图壨榛酋；?、2-甲氧基-3-羥基丙氧基、2-羥基-3-苯基丙基、氨基低級烷基、低級烷基氨基低級烷基、二低級烷基氨基低級烷基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、芳基氨基、芳基、芳硫基、芳氧基、芳基低級烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級烷基、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基硫基、雜環(huán)基氧基、-CHO、-CH2OH或-CH2Cl；R5至R8代表氫、鹵素、三氟甲基、低級烷氧基、低級烷硫基或氰基；R6和R5或R7一起代表亞丁基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或亞異丙二氧基；X代表-O-或-S-；Y代表-CHO、C1-4烷基、-(CH2)1-4-E-R9，-(CH2)1-4-OC(O)(CH2)1-4CH3，-(CH2)1-4OC(O)Het，-(CH2)1-4NHC(O)R10，-(CH2)1-4OCH2CH(OH)CH2OH及其環(huán)狀縮酮，-(CH2)1-4NR9CH2CH(OH)CH2OH，-(CH2)1-4OCH2CH2SCH3，-(CH2)1-4OCH2CH2S(O)CH3，-(CH2)1-4O(CH2)1-4-ZH，-(CH2)1-4O(CH2)1-4OC(O)R10，-(CH2)1-4NR9(CH2)1-4ZH，-(CH2)1-4O(CH2)1-4OC(O)Het，-(CH2)0-3CH(OH)R10，-(CH2)0-3CH(OH)(CH2)1-4ZH，-(CH2)0-3CH(OH)CH2SCH3-(CH2)0-3CH(OH)CH2S(O)CH3，-(CH2)0-3CH(OH)OCH2CH2OH，-(CH2)0-3C(O)(CH2)1-4CH3，-(CH2)0-3C(O)(CH2)1-4ZR11，-(CH2)0-3C(O)CH2Hal，-(CH2)1-4Hal，-(CH2)1-4CN，-(CH2)0-3C(O)OR9，-OR12或-SR12；R9代表氫或C1-4烷基；R10代表C1-4烷基；R11代表氫、C1-4鏈烷?；螂s環(huán)基羰基；R12代表C1-4烷基或-(CH2)0-4芳基；Z代表-O-、-S-或-NR9-；Het代表雜環(huán)基；Hal代表鹵素；n代表0或1；
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-OR12或-SR12，且R1-R9、R12、X和n具有權(quán)利要求1中所述定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是CHO，C1-4-alkyl,-(CH2)1-4-Z-R9,-(CH2)1-4-OC(O)(CH2)1-4CH3,-(CH2)1-4OC(O)Het,-(CH2)1-4NHC(O)R10,-CH2OCH2CH(OH)CH2OH andcyclic ketals thereof,-CH2NR9CH2CH(OH)CH2OH,-CH2OCH2CH2SCH3,-CH2OCH2CH2S(O)CH3,-CH2O(CH2)1-4-ZH,-CH2O(CH2)1-4OC(O)R10,-CH2NR9(CH2)1-4ZH,-CH2O(CH2)1-4OC(O)Het,-CH2CH(OH)R10,-CH2)CH(OH)(CH2)1-4ZH,-CH2CH(OH)CH2SCH3,-CH2CH(OH)CH2S(O)CH3,-CH2CH(OH)OCH2CH2OH,-CH2C(O)(CH2)1-4CH3,-CH2C(O)(CH2)1-4ZR11,-C(O)CH2Hal,-CH2Hal,-CH2CN或-C(O)OR9和R1-R11,Het,Hal,X,Z和n具有權(quán)利要求1中所述定義
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一權(quán)利要求的化合物，其中n＝1且X＝0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任一權(quán)利要求的化合物，其中R1和R2表示氫，R3表示低級烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的化合物，其中R6表示低級烷氧基;R5和R7表示氫;R8表示鹵素。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的任一權(quán)利要求的化合物，其中R4是氫、2-嘧啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、對甲氧基苯基或嗎啉代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的任一權(quán)利要求的化合物，其中Y是-CHO，C1-4烷基，-(CH2)1-4-Z-R9，-(CH2)1-4NHC(O)R10，-CH2OCH2CH(OH)CH2OH及其環(huán)縮酮，-CH2NR9CH2CH(OH)CH2OH,-CH2OCH2CH2S(O)CH3,-CH2O(CH2)1-4-ZH,-CH2O(CH2)1-4OC(O)R10,-CH2O(CH2)1-4OC(O)Het或-CH2Hal.
9.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物4-叔丁基-N-[6-乙氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]苯磺酰胺;4-叔丁基-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲酰基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-羥甲基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-氯甲基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羥基乙氧基甲基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲?；奏?4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-羥甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[6-氯甲基-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羥基乙氧基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，噻吩-3-羧酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基甲氧基]乙脂;(RS)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基甲基)-2-嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，(R、S)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，3-二羥基丙氧基甲基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羥基乙基氨基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(3-羥丙氧基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，(RS)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，3-二羥基丙基氨基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，(RS)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，(RS)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，3-二羥基丙氧基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，吡啶-3-基乙酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基甲氧基]乙酯，吡啶-4-基乙酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基甲氧基]乙酯，呋喃-3-羧酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基甲氧基]乙酯，噻吩-3-羧酸2-[6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧定-4-基甲氧基]乙酯;6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-氯-5-苯氧基嘧啶-3-羧酸乙酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲基-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，(S)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基甲基)-2-嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，(R)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基甲基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，(S)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-6-(2，3-二羥基丙氧基甲基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，(R)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，3-二羥基丙氧基甲基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，(4S，5S)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(5-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，(2S，3S)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2，3，4-三羥基丁氧基甲基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2，2′-聯(lián)嘧啶基-4-甲醛，4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-羥甲基-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-氯甲基-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-羥乙氧基甲基)-2，2′-聯(lián)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲?；?6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-羥甲基-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-氯甲基-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-羥乙氧基甲基-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，(RS)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基甲基)-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，(RS)-4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2，3-二羥基丙氧基甲基)-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-氨基甲基-6-甲氧基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-磺酰胺，N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-甲?；?6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-磺酰胺，N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-羥甲基-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-磺酰胺，N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-氯甲基-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-磺酰胺，N-[5-(2-氯-5-甲氧基苯氧基)-2-(2-羥乙氧基甲基)-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-磺酰胺，4-叔丁基-N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯硫基)-2-甲基嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[2-甲酰基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯硫基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[2-羥甲基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯硫基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11的任一權(quán)利要求的化合物用作藥物。
13.制備權(quán)利要求1-11的任一權(quán)利要求的化合物的方法，該方法包括a)、使式Ⅱ化合物
(其中R1-R8，X和n具有權(quán)利要求1中所給的定義，Hal是鹵素)與式Ⅲ化合物(其中A是氧或硫、M是堿金屬)進行反應(yīng)得到式Ⅰ中Y是基團-OR12或-SR12的化合物b)、使式Ⅳ化合物
(其中R4-R8、R10，X和n具有權(quán)利要求1中所給的定義)與式Ⅴ化合物
(其中R1、R2和R3具有權(quán)利要求1中所給的定義，M代表陽離子)進行反應(yīng)得到式Ⅰ中的Y是基團R10和R1-R8，X和n定義如上的化合物，若需要，氧化得到的式Ⅰ中Y和/或R4是CH3的化合物得到式Ⅰ中Y和/或R4是CHO的化合物，若需要，將CHO轉(zhuǎn)化為上面定義的不同的基團Y和/或R4;c)、使式Ⅵ化合物
(其中R1、R2和R3具有權(quán)利要求1中所給的定義，Hal具有本權(quán)利要求前面所給的定義)與式Ⅶ化合物
(其中R4-R8、R12、n、A和X具有權(quán)利要求1中所給的定義)進行反應(yīng);以及若需要，將所得式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為鹽。
14.含有權(quán)利要求1-11的任一權(quán)利要求的化合物和常規(guī)藥物載體物質(zhì)的單位劑型的藥物制劑。
15.權(quán)利要求1-11的任一權(quán)利要求的化合物在制備治療與內(nèi)皮素活性有關(guān)的疾病特別是循環(huán)疾病如高血壓、局部缺血、血管痙攣和心絞痛的藥物上的用途。
全文摘要
新的式I化合物(其中R
文檔編號C07D239/47GK1095375SQ9312017
公開日1994年11月23日 申請日期1993年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月10日
發(fā)明者V·布盧, K·布力, J·M·卡薩爾, M·克羅策爾, G·赫思, B·M·勒弗勒, M·米勒, W·乃哈特, H·拉木茲 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司