專利名稱：吡唑并嘧啶類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡唑并嘧啶類化合物、含有它們的藥物組合物，及其它們在治療與緊張相關(guān)的疾病和其他疾病中的用途。這些化合物具有促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑活性。
在涉及肽和吡唑啉酮類化合物的美國專利4，605，642號和5，063，245號中分別提到了CRF拮抗劑。CRF拮抗劑的重要性在文獻(xiàn)中進(jìn)行了闡述，如美國專利5，063，245號中所討論的那樣，該文獻(xiàn)在此引為參考文獻(xiàn)。關(guān)于CRF拮抗劑所具有的各種活性的近期綜述見于M.J.Owens等人，Pharm.Rev.，Vol.43，pp425-473(1991)，該文獻(xiàn)在此也引為參考文獻(xiàn)。基于在這兩篇文獻(xiàn)及其他參考文獻(xiàn)中所描述的研究工作，認(rèn)為CRF拮抗劑可有效地治療各種疾病，包括與緊張相關(guān)的疾病，如緊張誘發(fā)的抑郁癥、焦慮和頭痛;腹腸部綜合征;炎癥疾病;免疫抑制;早老性癡呆癥;胃腸疾病;神經(jīng)性食欲缺乏;出血緊張;藥物和酒精脫癮癥狀;藥癮及生育力問題。
過去曾經(jīng)描述過某些取代的吡唑并嘧啶類化合物。例如，歐洲專利公開496，617號涉及腺苷激酶抑制劑，其中有1-呋喃核糖基吡唑并嘧啶類和1-(取代呋喃核糖基)吡唑并嘧啶類化合物。美國專利4，904，666號涉及具有1-四氫呋喃基或1-四氫吡喃基取代基的吡唑并嘧啶類化合物。Senga等人在J.Heterocyclic Chem.，19，1565(1982)中述及具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的某些吡唑并嘧啶類化合物。在美國專利2，965，643號和3，600，389號中提到了其他吡唑并嘧啶類化合物。
本發(fā)明涉及式Ⅰ的吡唑并嘧啶化合物及其可藥用酸加成鹽，
其中A是NR1R2、CR1R2R11、C(＝CR2R12)R1、NHCR1R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11、NHNR1R2、CR2R11NHR1、CR2R11OR1、CR2R11SR1或C(O)R2;
R1是氫、或C1-C6烷基，它可以含有一個或兩個雙鍵或叁鍵，或可以被一個或兩個取代基R6取代，所述取代基獨立地選自羥基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、
(C1-C6烷基)、
(C1-C4烷基)-(C1-C2烷基)、NH(C1-C4烷基)、氨基、N(C1-C2-烷基)(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、
(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)
(C1-C4烷基)、
(C1-C4烷基)、COOH、
(C1-C4烷基)、
(C1-C4烷基)、
(C1-C4烷基)-(C1-C2烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2NH-(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，其中所述C1-C6烷基可以具有一個或兩個雙鍵或叁鍵;
R2是C1-C12烷基、芳基或(C1-C10亞烷基)芳基，其中所述芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮雜吲哚基、噁唑基、或苯并噁唑基;3-至8-元環(huán)烷基或(C1-C6亞烷基)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基可以含有一個或兩個O、S或N-Z，其中Z是氫、C1-C4烷基、芐基、或C1-C4鏈烷?；?，其中每一上述基團(tuán)可以獨立地被一至三個下列基團(tuán)取代氯、氟、或(C1-C4)烷基，或被一個下列基團(tuán)取代羥基、溴、碘、C1-C6烷氧基、
(C1-C6烷基)、
(C1-C4烷基)-(C1-C2烷基)、S(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C2烷基)、N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)
(C1-C4烷基)、
(C1-C4烷基)、COOH、
(C1-C4烷基)、
(C1-C4烷基)、
(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2-(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，并且其中所述C1-C12烷基或C1-C10亞烷基可以含有一至三個雙鍵或叁鍵;或者NR1R2或CR1R2R11可以形成飽和的4-至8-元環(huán)，該環(huán)任意含有一個或兩個O、S或N-Z，其中Z是氫、C1-C4烷基、芐基或C1-C4鏈烷酰基;
R3是氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SH、S(C1-C4烷基)、SO(C1-C4烷基)、或SO2(C1-C4烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以含有一個或兩個雙鍵或叁鍵，并且可以被1至3個取代基R7取代，所述取代基獨立地選自羥基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、
、氟、氯或C1-C3烷硫基;
R4是氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)、SOn(C1-C6烷基)(其中n是0、1或2)、氰基、羥基、羧基或酰氨基，其中所述C1-C6烷基可以被一至三個下列基團(tuán)取代羥基、氨基、羧基、酰氨基、
(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、
(C1-C4烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基;
R5是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、四唑基，或3-至8-元環(huán)烷基或9-至12-元雙環(huán)烷基，該環(huán)烷基任意含有一個或兩個O、S或N-Z，其中Z是氫、C1-C4烷基、C1-C4鏈烷酰基、苯基或芐基，每一上述基團(tuán)可以獨立地被一至三個下列基團(tuán)取代氟、氯、溴、甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或三氟甲基、或被一個下列基團(tuán)取代羥基、碘、氰基、硝基、氨基、環(huán)丙基、NH-(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以含有一個雙鍵或叁鍵，并且可以被一個或兩個下列基團(tuán)取代氟、氯、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基;條件是R5不是未取代的苯基;
R11是氫、羥基、氟、氯、COO(C1-C2烷基)、氰基、或CO(C1-C2烷基);以及R12是氫或C1-C5烷基;條件如下(a)A不是直鏈C1-C12烷基;
(b)R5不是糖基;
(c)如果R3和R4是氫并且R5是氯苯基，則A不是NHCH(CH3)-(CH2)3-N(C2H5)2;
(d)如果R3和R4是氫并且A是NR1R2，其中R1是C3-C7環(huán)烷基，R2是C2-C5鏈烯基、苯基-(C1-C6亞烷基)或雜環(huán)-(C1-C6亞烷基)，其中雜環(huán)基是呋喃基、噻吩基或吡啶基，并且所述苯基可以被氟、氯、溴或碘取代，則R5不是四氫呋喃或四氫吡喃基;
(e)如果R3是甲氧基、甲硫基或甲磺?；?，R4是氫，R5是四氫呋喃基或四氫吡喃基時，則A不是NH(C1-C2烷基)、嗎啉基、肼基、或其中苯基可被一個甲基或兩個甲氧基取代的NHC2H4C6H5;
(f)如果R3是氫、C1-C6烷基、肼基、氯、溴、SH或S(C1-C4烷基)，R4是氫、R5是C3-C8環(huán)烷基，則A不是肼基、NH(C1-C2烷基)或N(C1-C6烷基)((C1-C12烷基);
(g)如果R3和R4是氫，A是NH(CH2)mCOOH，其中m是1-12，則R5不是被一個氟、氯、溴或碘取代的苯基;
(h)如果R3是氫、羥基、甲硫基、氯或NH-芐基，R4是氫，R5是氯苯基或溴苯基，則A不是NH(C1-C12烷基)、NH-烯丙基、或N(C1-C6烷基)-(C1-C12烷基)，其中所述C1-C12烷基可以被NC2H5或NH-芐基取代，而NH-芐基可以被一個或兩個溴、氯、氟、NC2H5苯基或嗎啉代丙基取代;
(i)如果R3和R4是氫，R5是硝基苯基，則A不是NHR2，其中R2是可被兩個羥基取代的C1-C12烷基，或R2是苯基或芐基;
(j)如果R3是氯或O(C1-C6烷基)，R4是氫，A是NR1R2，其中R1和R2獨立地是氫或C1-C6烷基時，則R5不是氯苯基;以及(k)如果R3是氫，A是芐基或苯乙基，R4是氟、氯、溴或碘，則R5不是5′-脫氧-呋喃核糖基或5′-氨基-5′-脫氧-呋喃核糖基。
優(yōu)選的本發(fā)明式Ⅰ化合物是其中R1是C1-C4烷基、(C2-C4亞烷基)O(C1-C4烷基)、或C2-C4羥基烷基的化合物;其中R2是C1-C5烷基、芐基、苯乙基、或被一個或兩個氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或叔丁基取代的芐基、或被一個三氟甲基取代的芐基，或R2是(2-噻吩基)甲基、(2-噻吩基)乙基、(2-呋喃基)甲基、2-(4-氯噻吩基甲基)、(2-苯并呋喃基)甲基、(2-苯并噻吩基)甲基、(2-噻吩基)甲基、或(2-苯并噻吩基)甲基的化合物;其中R1是C1-C4烷基、C2-C4羥基烷基或(C2-C4烷基)-O-(C1-C2烷基)的化合物;其中R3是氫、甲基、乙基、甲氧基、氟或氯的化合物;其中R4是甲硫基、甲磺?；⒓讈喕酋；?、甲基、乙基、或正丙基的化合物，以及其中R5是被兩個或三個取代基取代的苯基的化合物。
更具體的式Ⅰ化合物是其中A為NR1R2、NHCHR1R2或OCHR1R2的化合物，其中R1是C1-C6烷基，它可以被一個羥基、氟或C1-C2烷氧基取代并可以含有一個雙鍵或叁鍵，而R2是芐基或可含有一個雙鍵或叁鍵的C1-C5烷基，其中所述C1-C6烷基或所述芐基中的苯基可以被氟、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代;以及其中A為CR1R2R11的化合物，其中R1是可被一個C1-C6烷氧基或羥基取代的C1-C6烷基，R2是芐基或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基或所述芐基中的苯基可以被一個C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯或溴取代，R11是氫或氟。
更具體的式Ⅰ化合物包括其中R2是(C1-C4亞烷基)芳基的化合物，其中所述芳基是苯基、噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、苯并噻吩基、噻唑基、吡啶基或苯并噻唑基。
更具體的式Ⅰ化合物還包括其中R2是被一個乙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氟、氯或甲基對位取代的芐基的化合物。
其他更具體的式Ⅰ化合物包括其中R2通過亞甲基或亞乙基橋被連到喹啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、四氫吡喃基、環(huán)丙基、哌啶基或芐基-哌啶基上的化合物。
更具體的化合物(Ⅰ)還包括其中R1或R2是可被一個羥基、甲氧基、乙氧基、氯、氟、OC(O)CH3、OC(O)NHCH3或C(O)NH2取代的C1-C6烷基的化合物。
其他更具體的化合物(Ⅰ)包括其中R2是被兩個甲氧基或乙氧基，或一個COOC2H5、甲硫基或苯基取代的C1-C6烷基的化合物。
其他更具體的化合物(Ⅰ)包括其中A是NR1R2或CHR1R2的化合物，其中R1和R2與N或CH一起形成含有一個以上的氮、硫和/或一個氧的5-或6-元環(huán)，例如吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
其他更具體的化合物(Ⅰ)包括其中A是NHCHR1R2或OCHR1R2的化合物，其中CHR1R2是可含有一個氧或硫的5-或6-元環(huán)，例如四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基和環(huán)戊烷基。
最優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括3-｛(4-甲基-芐基)-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙-1-醇;
二乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
2-｛丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-乙醇;
二丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
丁基-乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
丁基-乙基-[6-甲基-3-甲磺?；?1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
丁基-環(huán)丙基甲基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
二-1-丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
二烯丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
丁基-乙基-[6-氯-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
丁基-乙基-[6-甲氧基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
丙基-乙基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;
4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶;
2-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺]-丁-1-醇;嘧啶-4-基]-(1-甲基丙基)胺;以及4-(1-甲氧基甲基丙氧基)-3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶;
本發(fā)明還涉及用于治療由促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子誘發(fā)或促進(jìn)的疾病的藥物組合物，包含治療所述疾病有效量的如上所定義的式Ⅰ化合物和可藥用載體，并涉及用于治療下述疾病的藥物組合物炎癥疾病如關(guān)節(jié)炎、哮喘和變態(tài)反應(yīng);焦慮;抑郁癥;疲勞綜合征;頭痛;疼痛;癌癥;過敏性腸部綜合征，包括節(jié)段性回腸炎、痙攣性結(jié)腸和過敏性結(jié)腸;免疫機能不良;人類免疫缺陷病毒(HIV)感染;神經(jīng)變性疾病如早老性癡呆癥;胃腸疾病;進(jìn)食障礙如神經(jīng)食欲缺乏;出血緊張;藥物和酒精脫癮癥狀;藥癮;緊張誘發(fā)的精神病發(fā)作;及生育力問題，該組合物包含治療所述疾病有效量的如上所定義的式Ⅰ化合物和可藥用載體。優(yōu)選的本發(fā)明組合物是含有如上所述的優(yōu)選的式Ⅰ化合物的組合物。
本發(fā)明還涉及用于治療由促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子誘發(fā)或促進(jìn)的疾病的方法，該方法包括對需要這種治療的受治療者給藥在這種治療中有效量的如上所定義的式Ⅰ化合物，并涉及治療下述疾病的方法炎癥疾病如關(guān)節(jié)炎、哮喘和變態(tài)反應(yīng);焦慮;抑郁癥;疲勞綜合征;頭痛、疼痛;癌癥;過敏性腸部綜合征，包括節(jié)段性回腸炎、痙攣性結(jié)腸和過敏性結(jié)腸;免疫機能不良;人類免疫缺陷病毒(HIV)感染;神經(jīng)變性疾病如早老性癡呆癥;胃腸疾病;進(jìn)食障礙如神經(jīng)性食欲缺乏;出血緊張;藥物和酒精脫癮癥狀;藥癮;緊張誘發(fā)的精神病發(fā)作;以及生育力問題，該方法包含對需要這種治療的受治療者給藥在這種治療中有效量的如上所定義的式Ⅰ化合物。優(yōu)選的本發(fā)明方法是給藥如上所述的優(yōu)選的式Ⅰ化合物的方法。
盡管R5包括在環(huán)中含有氧原子和在環(huán)上含有羥基和羥甲基取代基的環(huán)烷基和雙環(huán)烷基，但式Ⅰ化合物不包括糖基CnH2n-1On-1，如C5H9O4(呋喃核糖基)和C6H11O5(吡喃核糖基)，這些糖基具有直接或間接地連到糖基中的一個環(huán)或多個環(huán)上的兩個以上的羥基。
除非另有說明，每當(dāng)提及烷基時，它包括直鏈和支鏈烷基。
每當(dāng)本文中提及含有一至三個O、S或N-Z的3-至8-元環(huán)烷基或9-至12-元雙環(huán)烷基時，當(dāng)然氧和硫環(huán)原子彼此是不鄰接的。三元環(huán)烷基僅含有一個O、S或N-Z。具有O和N的六元環(huán)烷基的實例是嗎啉基。
每當(dāng)R2或R5是雜環(huán)基時，該基團(tuán)是通過碳原子連接的。
本文在R1、R2和R3的定義中每當(dāng)提及“可以含有一個或兩個雙鍵或叁鍵”的C1-C4烷基或C1-C6烷基時，當(dāng)然對于一個雙鍵或叁鍵烷基中應(yīng)存在至少兩個碳原子，對于兩個雙鍵和叁鍵烷基中應(yīng)存在至少四個碳原子。
每當(dāng)在例如R1和R2的定義中的烷氧基可以含有雙鍵或叁鍵時，當(dāng)然這種雙鍵或叁鍵不是直接連到氧原子上的。
其中A為NR1R2、NHCR1R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11或NHNR1R2，而R2為氫、C1-C6烷基或氯(從此以后為R9)的化合物可以通過式Ⅱ化合物與式AH(其中A如上面剛剛所定義的那樣)化合物反應(yīng)來制備，
其中D是Cl，R4、R5和R6如上面對于式Ⅰ的定義。反應(yīng)在溶劑中在堿存在下在約0℃至約150℃的溫度下進(jìn)行。適宜的溶劑是有機溶劑如乙腈、二甲亞砜、丙酮、C2-C15烷基醇、四氫呋喃、氯仿、苯、二甲苯或甲苯，優(yōu)選乙腈或二甲亞砜。
當(dāng)A為NR1R2、NHNR1R2或NHCR1R2R11時，使用過量的AH，可以使用其他堿如碳酸鉀或三-(C1-C6)烷基胺來代替。反應(yīng)在約75℃至150℃的溫度下進(jìn)行。當(dāng)反應(yīng)在堿如氫化鈉或C1-C4醇鉀存在下進(jìn)行時，使用等摩爾當(dāng)量的胺。當(dāng)A為OCR1R2R11或SCR1R2R11時，可以使用能使AH脫質(zhì)子的堿，如堿金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀，或有機金屬堿如二異丙基氨基化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉、二異丙基氨基化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰、C1-C4醇鈉或正丁基鋰。所用溶劑是無水四氫呋喃、二甲亞砜、二氯甲烷或甲苯，反應(yīng)溫度在約-78℃至反應(yīng)混合物的回流溫度之間，優(yōu)選0℃至80℃。
其中D為氯的式Ⅱ化合物的制備是通過使相應(yīng)的式Ⅲ4-羥基化合物(未示出)與摩爾過量的磷酰氯或亞硫酰氯在約60℃至140℃，適宜地在反應(yīng)混合物的回流溫度下反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行時，適宜的溶劑是鹵代烷烴，如二氯甲烷或氯仿。該反應(yīng)可以在堿如N，N-二乙基苯胺、三甲胺或碳酸鉀存在下進(jìn)行。
如上所定義的式Ⅲ化合物可以通過式Ⅳ化合物與式
(Ⅴ)化合物(其中R9如上所定義)的反應(yīng)來制備，
其中R4和R5如對式Ⅰ所定義。該反應(yīng)適宜在無溶劑存在下在約100℃至250℃的溫度下進(jìn)行。
式Ⅳ和Ⅴ化合物或者很容易得到，或者可以用常規(guī)方法制備。
按流程1所示，其中R3是除R9(下文為R10)以外的基團(tuán)的式Ⅰ化合物可以通過其中R3為氯的式Ⅰ化合物(流程1中式Ⅷ)與式R10H的親核試劑在有或沒有有機或無機堿的條件下的反應(yīng)來制備。適宜的堿包括鈉、氫化鈉和堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀，及較弱的堿如碳酸鉀或三乙胺。當(dāng)R10H是鏈烷醇、C1-C6烷硫醇、胺如NH(C1-C6烷基)或氟化四丁銨時，通常使用較弱的堿。適宜的溶劑是二甲亞砜、乙腈、C1-C5烷基醇、四氫呋喃、苯、甲苯或二氯甲烷。
流程1
使如上所定義的式Ⅳ化合物與過量的脲在回流溫度下反應(yīng)，生成式Ⅵ化合物。式Ⅶ化合物的形式是通過化合物Ⅵ與磷酰氯或亞硫酰氯的反應(yīng)完成的，該反應(yīng)是在約70℃至140℃且適宜在反應(yīng)混合物的回流溫度下，在任選存在堿如N，N-二乙基苯胺的條件下進(jìn)行的。在與上述對于化合物Ⅱ與AH反應(yīng)相同的反應(yīng)條件下，通過化合物Ⅶ與AH反應(yīng)形成式Ⅷ化合物。
如下面流程2所示，其中A為CR1R2R11或C(＝CR12R13)R2的式Ⅰ化合物的制備是通過相應(yīng)的式Ⅱ化合物(其中R4和R5如上所定義，R9是對式Ⅰ所定義的R3)與式CHR1R14R15化合物(其中R1如對式Ⅰ所定義，R14和R15各自獨立地為COO(C1-C2烷基)、CO(C1-C2烷基)或CN)反應(yīng)，生成式ⅠA化合物。該反應(yīng)是在堿存在下在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行的，所述堿如氫化鈉、C1-C5醇鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉或鋰、及二異丙基氨基化鈉或鋰，所述反應(yīng)惰性溶劑如二甲亞砜、乙腈、C2-C6烷基醇或N-甲基-吡咯烷酮，優(yōu)選二甲亞砜。該反應(yīng)優(yōu)選在約100℃至180℃的高溫下進(jìn)行。
流程2
式ⅠB化合物的制備可以在反應(yīng)惰性溶劑中在約-78℃至40℃，優(yōu)選約-20℃至25℃的溫度下，使其中R14和R15各為COOR(其中R是甲基或乙基)的式ⅠA化合物與氫化二異丁基鋁反應(yīng)。適宜的溶劑是甲苯、苯和四氫呋喃，優(yōu)選甲苯。
可以將式ⅠB化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式ⅠC化合物
這種轉(zhuǎn)化是在堿和反應(yīng)惰性溶劑存在下，在溫度為約0℃至50℃優(yōu)選在室溫下，使式ⅠB化合物與式R2L化合物反應(yīng)來實現(xiàn)的，其中R2如對式Ⅰ所定義，L是離去基團(tuán)如氯、溴、碘、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。適宜的溶劑包括二甲亞砜、C2-C6烷基醇，四氫呋喃、二氯甲烷和二噁烷。
式ⅠD和ⅠE化合物的制備可以在溶劑如二甲基甲酰胺、二甲亞砜和二噁烷中，在約50℃至200℃優(yōu)選約100℃至150℃的溫度下，使相應(yīng)的式ⅠC化合物與碘化鋰反應(yīng)。生成化合物ⅠE的反應(yīng)是在空氣存在下進(jìn)行的。
如果上面式ⅠE中的R2是式CHR2R12基團(tuán)，則用如轉(zhuǎn)化化合物ⅠC為ⅠD所用的相同的反應(yīng)條件，可以將式ⅠE化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式ⅠF化合物
其中A為CR1R2R11或C(＝CR2R12)R1的式Ⅰ化合物可以按流程3中所示方法制備。
式ⅩⅣ化合物的制備可以在乙酸酐存在下并任選在溶劑如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或甲苯存在下，使三烷氧基化合物R4C(OR)3(其中R是C1-C2烷基，R4如對式Ⅰ所定義)與式Ⅻ化合物(其中R2和R11可以被＝CR2R12替代)反應(yīng)。該反應(yīng)在約30℃至150℃，優(yōu)選80℃至120℃的溫度下進(jìn)行。在溶劑如C1-C4烷基醇或乙腈中在約60℃至120℃優(yōu)選回流溫度下，通過相應(yīng)的式ⅩⅣ化合物與式R5NHNH2的肼反應(yīng)(其中R5如對式Ⅰ所定義)，制得式ⅩⅤ化合物。
流程3
其中A為CR1R2R11的式Ⅰ化合物的獲得是在氯化銨存在下通過在約240℃的回流溫度下加熱，使相應(yīng)的式ⅩⅤ化合物與R9CONH2反應(yīng)，其中R9是氫、C1-C6烷基或氨基。此外，可以使用類似于上述由式Ⅲ化合物制備式Ⅱ化合物所用的反應(yīng)條件，由相應(yīng)的式ⅩⅤ化合物與R9C(OR)3(其中R是C1-C2烷基)制備式ⅩⅥ化合物。
式ⅩⅤ化合物可以與過量的脲在回流溫度下反應(yīng)生成ⅩⅦ化合物。用流程1中將化合物Ⅶ分別轉(zhuǎn)化為化合物Ⅷ和Ⅸ的相同方法，可以進(jìn)行化合物ⅩⅦ至化合物ⅩⅧ和ⅩⅨ的轉(zhuǎn)化。
按流程4所示，可以制備其中A為CR1R2R11、C(＝CR2R12)R1、CR2R11NHR1、CR2R11SR1或C(O)R2，而R3為對上面式Ⅱ所定義的R9的式Ⅰ化合物。
流程4
通過相應(yīng)的式Ⅱ化合物與氰化鉀在二甲亞砜中反應(yīng)制備的式ⅩⅩ化合物(其中R4、R5和R9如上所定義)與含有如上所定義的基團(tuán)R1的格利雅試劑反應(yīng)，生成式ⅩⅪ化合物。式Ⅶ化合物與含有如上所定義的基團(tuán)R2的格利雅試劑的另一反應(yīng)得到式ⅠC化合物。其中B為CR1R2R11或C(＝CR2R12)R1的相應(yīng)的式ⅠD化合物可以用常規(guī)方法制備。
正如技術(shù)人員所公知的那樣，其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4或R5含有磺?；?sulfoxy)或亞磺酰基的式Ⅰ化合物可以通過氧化相應(yīng)的硫化合物來獲得。
當(dāng)本發(fā)明化合物含有一個或多個手性中心時，當(dāng)然本發(fā)明包括這些化合物的外消旋混合物和各個非對映體及對映體。
可藥用的酸加成鹽是按常規(guī)方法制備的，即用一個化學(xué)當(dāng)量的可藥用酸處理式Ⅰ游離堿的溶液或懸浮液。常規(guī)的濃縮或結(jié)晶技術(shù)被用于這些鹽的分離。適宜酸的實例是乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氨基磺酸、磺酸如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸，及有關(guān)的酸。
可以按單次劑量或多次(例如最多達(dá)三次)劑量將本發(fā)明的式Ⅰ新化合物單獨給藥或與可藥用載體一起給藥。適宜的可藥用載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各種有機溶劑。通過式Ⅰ新化合物與可藥用載體結(jié)合形成的藥物組合物然后可以各種劑型很容易地給藥，如片劑、粉劑、錠劑、糖漿劑、注射液等。如果需要，這些藥物組合物可以含有其他成分如調(diào)味劑、結(jié)合劑、賦形劑等。因此，對于口服給藥，所使用的片劑可以含有各種賦形劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣，和各種崩解劑如淀粉，藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，以及結(jié)合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外對于片劑常常使用潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石。類似形式的固體組合物也可以用作軟和硬填充的明膠膠囊劑中的填充劑。對此優(yōu)選的物質(zhì)包括乳糖或奶糖及高分子量的聚乙二醇類。當(dāng)口服給藥需要含水懸浮液或酏劑時，其中必需的活性成分可以與各種甜味劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料混合，如果需要，可以使用乳化劑或懸浮劑以及稀釋劑，如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物。
對于腸胃外給藥，可以使用式Ⅰ新化合物在芝麻油或花生油、含水丙二醇溶液、或在無菌含水溶液中的溶液。如果需要，這些含水溶液應(yīng)當(dāng)被適當(dāng)?shù)木彌_，并先用足夠的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。這些特殊的含水溶液特別適用于靜脈內(nèi)、肌肉、皮下和腹膜內(nèi)給藥。所用的無菌含水介質(zhì)均可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法容易地得到。
此外，當(dāng)治療皮膚的炎癥疾病時，可以將本發(fā)明化合物進(jìn)行局部給藥，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的藥物實踐，可以通過霜劑、凝膠(jellies)、凝膠(gels)、糊劑及軟膏劑形式給藥。
正如醫(yī)生所公知的那樣，式Ⅰ化合物的有效劑量取決于預(yù)期的給藥途徑及其他因素如病人的年齡和體重。劑量還取決于所治療的疾病。通常日劑量為每千克待治療病人體重約0.1至50mg。對于炎癥疾病的治療所需劑量為約0.1至約100mg/kg，對于早老性癡呆癥以及胃腸疾病、神經(jīng)性食欲缺乏、出血緊張、藥物和酒精脫癮癥狀、生育力問題等的治療所需劑量為約0.1至約50mg/kg。
試驗式Ⅰ化合物的CRF拮抗劑活性的方法描述于Endocrinology，116，1653-1659(1985)及Peptides 10，179-188(1989)，這些文獻(xiàn)方法測定了試驗化合物對CRF受體的結(jié)合親和力。以IC50值表示的式Ⅰ化合物的結(jié)合親和力一般為約0.2毫微摩爾至約10微摩爾。
下列實施例說明了本發(fā)明。其中使用了下列縮寫ph＝苯基，Me＝甲基，t-Bu-＝叔丁基，Et＝乙基，Pr＝丙基。
實施例13-｛(4-甲基芐基)-〔6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基〕-氨基｝-丙醇將4-氯-3-甲硫基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(788mg，2mmol)和3-(對甲基芐基)氨基-1-丙醇(716mg，4mmol)在10ml乙腈中的混合物加熱回流4小時。將混合物冷卻，用水和稀鹽酸使反應(yīng)中止，并用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，分離、干燥并濃縮，得到953mg標(biāo)題化合物，為灰白色玻璃狀物。該物質(zhì)通過以氯仿作洗脫劑的硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物，為白色玻璃狀物。
1H NMR(CDCl3)1.79(m，2H)，2.38(s，3H)，2.52(s，3H)，2.54(s，3H)，3.56(t，2H)，3.86(t，2H)，5.12(s，2H)，7.20(s，4H)，7.51(s，2H)ppm.13C NMR(CDCl3)16.20，21.13，25.53，29.64，43.51，53.88，58.24，127.78，128.77，129.33，136.18，137.41，142.93，159.13，164.89ppm.IR(KBr)3350，2935，1540cm-1.元素分析計算值C24H24N5OSCl3C，53.69;H，4.50;N，13.04;實測值C，53.33，H，4.44，N，12.84.
實施例2用適當(dāng)?shù)陌泛?-氯-3-甲硫基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶作起始原料，并用實施例1的方法制備下列化合物。
表1
實施例3用適當(dāng)?shù)陌泛?-氯-3-甲硫基-1-(2，4-二氯-6-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶作起始原料，并用實施例1的方法制備下列化合物。
表2
實施例4用適當(dāng)?shù)陌泛?-氯-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶作起始原料，并用實施例1的方法制備下列化合物。
表3
實施例5用適當(dāng)?shù)陌泛瓦m當(dāng)?shù)?-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，并用實施例1的方法制備下列化合物3-｛芐基-[6-乙基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)1.25(t，3H)，1.82(m，2H)，2.52(s，3H)，2.76(q，2H)，3.58(t，2H)，3.87(t，2H)，5.15(s，2H)，7.25-7.4(m，5H)，7.50(s，2H)ppm.
3-｛(對氯芐基)-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)1.83(m，2H)，2.52(s，3H)，2.55(s，3H)，3.59(m，2H)，3.88(t，2H)，4.36(t，1H)，5.12(s，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.76(s，2H)ppm.
3-｛芐基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)1.80(m，2H)，2.50(s，3H)，2.52(s，3H)，3.55(t，2H)，3.88(t，2H)，5.15(s，2H)，7.25-7.45(m，5H)，7.75(s，2H)ppm.
3-｛芐基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇;
1H NMR(CDCl3)1.75-1.85(m，2H)，1.95(s，6H)，2.33(s，3H)，2.50(s，6H)，3.51(t，2H)，3.90(t，2H)，5.20(s，2H)，7.0(s，2H)，7.25-7.45(m，5H)ppm.
3-｛芐基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]氨基｝-丙醇;
1H NMR(CDCl3)1.84-2.0(m，2H)，2.41(s，3H)，2.51(s，3H)，3.55(t，2H)，3.91(t，2H)，4.99(s，2H)，7.3-7.5(m，5H)，7.47(s，2H)ppm.
3-｛(4-甲基芐基)-[6-甲基-3-丙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)0.78(t，3H)，1.65-1.90(m，4H)，2.38(s，3H)，2.54(s，3H)，2.77(t，2H)，3.57(t，2H)，3.89(t，2H)，4.93(s，2H)，7.18(q，4H)，7.50(s，2H)ppm.
3-｛(4-甲基芐基)-[6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)1.85(m，2H)，2.32(s，3H)，2.52(s，3H)，3.57(m，2H)，3.96(t，2H)，4.92(s，2H)，5.51(brs，1H)，7.1-7.2(m，4H)，7.50(s，2H)ppm.
3-｛(4-甲基芐基)-[6-甲基-3-乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)1.23(t，3H)，1.78(m，2H)，2.34(s，3H)，2.50(s，3H)，3.54(t，2H)，3.85(t，2H)，4.90(t，2H)，7.15(q，4H)，7.48(s，2H)ppm.
3-｛(4-甲基芐基)-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)1.82(m，2H)，1.90(s，6H)，2.3(s，3H)，2.35(s，3H)，2.41(s，3H)，2.55(s，3H)，3.55(t，2H)，3.93(t，2H)，4.95(s，2H)，6.94(s，2H)，7.18(q，4H)ppm.
3-｛芐基-[6-氯-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇;
1H NMR(CDCl3)1.85(m，2H)，2.54(s，3H)，3.62(t，2H)，3.85(t，2H)，5.17(s，2H)，7.25-7.4(m，5H)，7.50(s，2H)ppm.
3-｛芐基-[3-甲硫基-6-三氟甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)1.96(m，2H)，2.11(t，1H)，2.60(s，3H)，3.68(q，2H)，3.93(t，2H)，5.22(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.55(s，2H)ppm.
3-｛芐基-[3-甲硫基-1-(α-萘基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)2.60(s，3H)，3.8-4.0(m，4H)，5.25(s，2H)，7.25-7.70(m，10H)，7.9-8.05(m，2H)，8.30(s，1H)ppm.
2-｛丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4-二氯-6-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-乙醇1H NMR(CDCl3)1.0(t，3H)，1.45(m，2H)，1.77(m，2H)，3.8-4.0(m，6H)，5.62(brs，1H)，7.72(s，2H)ppm.
乙基-丁基-[6-氯-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-胺1H NMR(CDCl3)0.97(t，3H)，1.34(t，3H)，1.44(m，2H)，1.72(m，2H)，2.63(s，3H)，3.73(dd，2H)，3.83(q，2H)，7.47(s，2H)ppm.
丁基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-乙基-胺1H NMR(CDCl3)0.96(t，3H)，1.29(t，3H)，1.3-1.45(m，2H)，1.6-1.8(m，2H)，1.90(s，6H)，2.29(s，3H)，2.42(s，3H)，2.66(s，3H)，3.70(dd，2H)，3.77(q，2H)，6.92(s，2H)ppm.
仲丁基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺1H NMR(CDCl3)1.00(t，3H)，1.3(d，3H)，1.6-1.72(m，2H)，1.90(2 sets of s，6H)，2.30(s，3H)，2.49(s，3H)，2.62(s，3H)，4.4-4.5(m，1H)，4.9(d，1H)，6.9(s，2H)ppm.嘧啶-4-基](1-乙基-丙基)-胺鹽酸鹽1H NMR(CDCl3)1.08(t，6H)，1.83(m，4h)，1.90(s，6H)，2.35(s，3H)，2.60(s，3H)，2.75(s，3H)，4.0-4.15(m，1H)，6.97(s，2H)，10.1(d，1H)，14.9(s，1H)ppm.
2-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇鹽酸鹽1H NMR(CDCl3)1.07(t，3H)，1.8-2.0(m，2H)，1.89(s，3H)，1.91(s，3H)，2.33(s，3H)，2.76(s，3H)，2.84(s，3H)，3.69(brs，1H)，4.03(brs，1H)，5.05(brs，1H)，6.58(brs，1H)，6.98(s，2H).
實施例63-｛芐基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙-1-醇乙酸酯將3-｛芐基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇(80mg，0.148mmol)的1ml二氯甲烷溶液用乙酸酐(38mg，0.37mmol)和三乙胺(38mg，0.37mmol)處理，并在室溫下攪拌15小時?；旌衔镉盟蛶椎蜗Cl使之中止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸氫鈉水溶液中和并用鹽水洗滌，分離，干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為油狀物。將其通過以氯仿作洗脫劑的硅膠柱色譜法純化，得到57mg標(biāo)題化合物，為白色玻璃狀物。
1H NMR(CDCl3)2.0(s，3H)，2.03(m，2H)，2.45(s，3H)，2.60(s，3H)，3.74(t，2H)，4.10(t，2H)，5.1(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.50(s，2H)ppm.
實施例7通過實施例6的酰化反應(yīng)，由相應(yīng)的羥基衍生物制備下列化合物。
3-｛(4-甲基-芐基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙-1-醇 乙酸酯1H NMR(CDCl3)1.99(s，3H)，1.95-2.06(m，2H)，2.22(s，3H)，2.49(s，3H)，2.59(s，3H)，3.75(t，2H)，4.12(t，2H)，5.05(s，2H)，7.18(q，4H)，7.50(s，2H)ppm.
2-｛乙基-[3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基]-乙-1-醇 乙酸酯1H NMR(CDCl3)1.39(t，3H)，2.07(s，3H)，2.69(s，3H)，3.98(q，2H)，4.04(t，2H)，4.43(t，2H)，7.77(s，2H)，8.32(s，1H)ppm.
2-｛丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基]-乙-1-醇 乙酸酯
1H NMR(CDCl3)0.98(t，3H)，1.3-1.5(m，2H)，1.65-1.85(m，2H)，2.04(s，3H)，2.47(s，3H)，2.65(s，3H)，3.83(t，2H)，4.02(t，2H)，4.40(t，2H)，7.50(s，2H)ppm.
實施例84-｛N-(4-甲基-芐基)-N-(3-甲氧基)丙基｝氨基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶將3-｛(4-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇(96mg，0.15mmol)的1ml無水四氫呋喃(THF)溶液用氫化鈉(60%油懸浮液)(7mg，0.18mmol)處理，然后加入碘甲烷。將混合物在室溫下攪拌15小時，然后用水使之中止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥并濃縮，得到無色泡沫狀物，將其通過以氯仿作洗脫劑的硅膠柱色譜法純化，得到60mg標(biāo)題化合物，為白色玻璃狀物。
1H NMR(CDCl3)1.95(m，2H)，2.32(s，3H)，2.47(s，3H)，2.56(s，3H)，3.39(t，2H)，3.75(t，2H)，5.01(s，2H)，7.15(q，4H)，7.47(s，2H)ppm.
實施例9按照實施例8的方法，用相應(yīng)的羥基衍生物和烷基碘作起始原料制備下列化合物。
4-[芐基-(3-乙氧基丙基)]氨基-3-甲硫基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶1H NMR(CDCl3)1.12(t，3H)，1.97(m，2H)，2.47(s，3H)，2.56(s，3H)，3.37(q，2H)，3.48(t，2H)，3.80(t，2H)，5.07(s，2H)，7.23-7.40(m，5H)，7.49(s，2H)ppm.
4-[芐基-(3-甲氧基丙基)]氨基-3-甲硫基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
1H NMR(CDCl3)2.0(m，2H)，2.5(s，3H)，2.57(s，3H)，3.25(s，3H)，3.4(t，2H)，3.8(t，2H)，5.1(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.48(s，2H)ppm.
實施例103-｛芐基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙-1-醇 甲基氨基甲酯酸酯在室溫下將3-｛芐基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙-1-醇(100mg，0.191mmol)的2ml的無水THF溶液用6mg60%氫化鈉的油懸浮液和異氰酸甲酯(39mg，6.78mmol)處理，并在室溫下攪拌10小時?；旌衔镉盟狗磻?yīng)中止并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥并濃縮，得到110mg白色泡沫狀物。將其通過硅膠柱色譜法純化，得到79mg標(biāo)題化合物，為白色玻璃狀物。
1H NMR(CDCl3)2.03(m，2H)，2.51(s，3H)，2.59(s，3H)，2.77(d，3H)，3.79(t，2H)，4.12(t，2H)，4.50(brs，1H)，5.17(s，2H)，7.2-7.45(m，5H)，7.51(s，2H)ppm.
實施例11按照實施例10的方法，由相應(yīng)的羥基衍生物和異氰酸甲酯或異硫氰酸甲酯作起始原料，制備下列化合物。
3-｛(4-甲基-芐基)-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙-1-醇 甲基氨基甲酸酯1H NMR(CDCl3)2.02(m，2H)，2.36(s，3H)，2.49(s，3H)，2.59(s，3H)，2.77(d，3H)，3.76(t，2H)，4.12(t，2H)，4.55(brs，1H)，5.12(s，2H)，7.29(q，4H)，7.50(s，2H)ppm.
4-[(對甲基芐基)-3-(N-甲硫基氨基甲酰氧基丙基)]氨基-3-甲硫基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和4-[(對甲基芐基)-3-(N-甲基氨基甲酰硫基丙基)]氨基-3-甲硫基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶以2∶1的比例得到標(biāo)題化合物的混合物。
1H NMR(CDCl3)2.05-2.25(m，2H)，2.36(s，3H)，2.51(s，3H)，2.59(s，1/3×3H)，2.60(2/3×3H)，2.75(d，1/3×3H)，3.05(d，2/3×3H)，3.78(t，2H)，4.47(t，2/3×2H)，4.54(t，1/3×2H)，5.06(s，2H)，6.2(brs，2/3H)，6.5(brs，1/3H)，7.19(q，4H)，7.51(s，3H)ppm.
實施例123-｛芐基-[6-甲基-3-甲亞磺?；?1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇將3-｛芐基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇(42mg，0.077mmol)和間氯過苯甲酸(14mg，0.081mmol)的0.5ml二氯甲烷溶液在室溫下攪拌3小時?；旌衔镉盟惋柡土虼蛩徕c使之中止反應(yīng)，用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥并濃縮，將得到的油狀物通過以2%甲醇用氯仿溶液作洗脫劑的硅膠柱色譜法純化，得到46mg標(biāo)題化合物，為白色玻璃狀物。
1H NMR(CDCl3)1.88(m，2H)，2.54(s，3H)，2.73(s，3H)，3.5-3.7(m，4H)，4.3(m，1H)，5.15(ABq，JAB＝16Hz，2H)，7.2-7.4(m，5H)，8.47(ABq，2H)ppm.
實施例13通過實施例12的方法，以相應(yīng)的甲硫基衍生物作起始原料，制備下列化合物。
4-(正丁基-乙基)氨基-3-甲亞磺酰基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶1H NMR(CDCl3)0.98(t，3H)，1.35(t，3H)，1.46(m，2H)，1.71(m，2H)，2.48(s，3H)，3.08(s，3H)，3.65-4.10(m，4H)，7.52(ABq，JAB＝2Hz，2H)ppm.
4-二乙氨基-3-甲亞磺?；?6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶1H NMR(CDCl3)1.36(t，6H)，2.49(s，3H)，3.11(s，3H)，3.78(m，2H)，3.99(m，2H)，7.52(ABq，JAB＝1.7Hz，2H)ppm.
實施例14通過類似于實施例12的方法，以在二氯甲烷中的相應(yīng)的甲硫基衍生物和2.5當(dāng)量間氯過苯甲酸作起始原料，并在室溫下攪拌15小時，制備下列化合物。
3-｛芐基-[6-甲基-3-甲磺?；?1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)1.8(m，2H)，2.52(s，3H)，3.40(s，3H)，3.60(t，2H)，3.90(t，2H)，5.16(s，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.50(s，2H)ppm.
3-｛(4-甲基-芐基)-[6-甲基-3-甲磺酰基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙醇1H NMR(CDCl3)1.8(m，2H)，2.34(s，3H)，2.52(s，3H)，3.43(s，3H)，3.61(t，2H)，3.90(t，2H)，5.14(s，2H)，7.13(s，4H)，7.56(s，2H)ppm.
4-(N-丁基-N-乙基)氨基-6-甲基-3-甲磺?；?1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
1H NMR(CDCl3)0.95(t，3H)，1.30(t，3H)，1.37(m，2H)，1.69(m，2H)，2.47(s，3H)，3.42(s，3H)，3.85(t，2H)，3.93(q，2H)，7.53(s，2H)ppm.
4-N，N-二乙氨基-6-甲基-3-甲磺?；?1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶1H NMR(CDCl3)1.29(t，3H)，2.45(s，3H)，3.40(s，3H)，3.91(q，2H)，7.50(s，1H)ppm.
2-｛N-丁基-N-[6-甲基-3-甲磺?；?1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-乙醇1H NMR(CDCl3)0.95(t，3H)，1.30-1.50(m，2H)，1.50-1.70(m，2H)，2.66(s，3H)，2.76(t，2H)，3.16(t，2H)，3.44(s，3H)，3.9-4.0(m，1H)，4.79(t，2H)，7.55(s，2H)ppm.
實施例15乙基-丁基-[6-甲氧基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]胺向1ml甲醇中加入鈉(25mg)，攪拌混合物直到所有的鈉完全溶解。所得溶液用乙基-丁基-[6-氯-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]胺(100mg，0.21mmol)處理并加熱回流3小時?；旌衔镉盟怪兄狗磻?yīng)并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥并濃縮，得到油狀殘余物。通過硅膠柱色譜法純化該油狀殘余物，得到73mg標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)0.96(t，3H)，1.35(t，3H)，1.42(m，2H)，1.71(m，2H)，2.63(s，3H)，3.74(dd，2H)，3.86(q，2H)，3.91(s，3H)，7.46(s，2H)ppm.
實施例162-丁基-2-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-丙二酸二甲酯將60%氫化鈉的油懸浮液(0.240g，6mmol)在5ml二甲亞砜(DMSO)中的懸浮液用丁基丙二酸二甲酯(0.948g，6mmol)處理。攪拌10分鐘后，加入4-氯-3-甲硫基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.182g，3mmol)，將所得混合物在100℃下加熱1小時?；旌衔镉盟怪兄狗磻?yīng)并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥并濃縮，得到油狀粗產(chǎn)物，將其用2-丙醇稀釋并濃縮至干，得到黃色固體。該固體通過硅膠柱色譜法純化，用60∶40氯仿∶己烷至80∶20氯仿∶己烷作洗脫劑，得到1.349g黃色固體產(chǎn)物，將其用甲醇研制，得到669克黃色固體。
m.p.146-152℃;1H NMR(CDCl3)0.81(t，3H)，1.10-1.40(m，4H)，2.54-2.63(m，2H)，2.65(s，3H)，2.66(s，3H)，3.84(s，6H)，7.52(s，2H)ppm.
實施例172-丁基-2-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-丙二酸二乙酯用實施例16的方法，以丁基丙二酸二乙酯為起始原料制備標(biāo)題化合物。
m.p.148-150℃;1H NMR(CDCl3)0.80(t，3H)，1.1-1.4(m，10H)，2.45-2.65(m，2H)，2.63(s，3H)，2.64(s，3H)，4.29(q，4H)，7.50(s，2H)ppm.
實施例182-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]己酸甲酯將2-丁基-2-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-丙二酸二甲酯(311mg，0.57mmol)的4ml甲苯溶液用1.5M氫化二異丁基鋁(DIBAL)(0.84ml，1.254mmol)處理，并在室溫下攪拌1小時。再加入0.3ml DIBAL，將所得混合物再攪拌15分鐘?；旌衔镉眉状际怪兄狗磻?yīng)并攪拌1小時，經(jīng)硅藻土過濾。將濾液濃縮至干。殘余物用水和氯仿溶解。將有機層干燥并濃縮，得到290mg粗產(chǎn)物，將其通過以氯仿作洗脫劑的硅膠色譜法純化，得到164mg黃色固體標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)0.87(t，3H)，1.2-1.5(m，4H)，1.96-2.10(m，1H)，2.1-2.3(m，1H)，2.68(s，3H)，2.69(s，3H)，3.71(s，3H)，4.22(t，1H)，7.50(s，2H)ppm.
實施例192-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基-己酸乙酯用實施例18的方法，以2-丁基-2-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-丙二酸二乙酯為起始原料，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)0.88(t，3H)，1.20(t，3H)，1.2-1.5(m，4H)，2.0-2.1(m，1H)，2.1-2.3(m，1H)，2.67(s，3H)，2.69(s，3H)，4.19(q，2H)，4.39(t，1H)，7.50(s，2H)ppm.
實施例202-乙基-2-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-己酸甲酯將2-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-己酸甲酯(217mg，0.445mmol)的1ml DMSO溶液用60%氫化鈉的油懸浮液(46mg，1.15mmol)處理。在室溫下攪拌20分鐘后，加入碘乙烷(0.2ml)，將混合物在室溫下攪拌15小時。用鹽水使混合物中止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌兩次，分離，干燥并濃縮，得到233mg粗產(chǎn)物，將其通過以二氯甲烷作洗脫劑的硅膠柱色譜法純化，得到146mg標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
1H NMR(CDCl3)0.74(t，3H)，0.83(t，3H)，1.2-1.4(m，2H)，2.1-2.55(m，4H)，2.64(s，3H)，2.70(s，3H，3.74(s，3H)，7.51(s，2H)ppm.
實施例214-(1-乙基-戊基)-6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和3-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-庚-3-醇將2-乙基-2-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-己酸甲酯(89mg，0.173mmol)的2ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液用碘化鋰處理，并加熱回流5小時。再加入碘化鋰(433mg)，并將混合物再加熱1小時。該混合物用酸中和并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌、干燥并濃縮，得到79mg粗產(chǎn)物，它含有兩個主要成分，這兩個成分通過柱色譜法將其分離得到兩個級分。其中一個級分是純組分3-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-庚-3-醇，另一級分含有重量比為55∶45的標(biāo)題化合物的混合物。3-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-庚-3-醇的1H NMR(CDCl3)0.68(t，3H)，0.79(t，3H)，0.8(m，1H)，1.1-1.5(m，3H)，2.0-2.2(m，2H)，2.2-2.5(m，2H)，2.67(s，3H)，2.72(s，3H)，5.79(s，1H)，7.51(s，2H)ppm.1H NMR(CDCl3)(標(biāo)題化合物的混合物)1.4-2.4(m，10H)，1.6-1.8(m，0.55×2H)，1.8-2.0(m，0.55×2H)，2.0-2.2(m，0.45×2H)，2.2-2.4(m，0.45×2H)，2.665(s，0.55×3H)，2.672(s，0.45×3H)，2.686(s，0.55×3H)，2.718(0.45×2H)，3.34(m，0.55H)，5.79(s，0.45H)，7.49(s，0.55×2H)，7.51(s，0.45×2H)ppm.
實施例22A.2-(2-乙基-丁?；?-3-乙氧基-丁-2-烯腈將4-乙基-3-氧代-己腈(1.013g，7.28mmol)、乙酸酐(1.5ml)和原乙酸三乙酯(1.240g，7.64mmol)的混合物加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物溶于乙酸乙酯和水中。分離鹽水和乙酸乙酯層。將有機層干燥并濃縮，得到1.262g無水油狀物，將其直接用于下一反應(yīng)。
1H NMR(CDCl3)0.8-1.0(m，6H)，1.44(t，3H)，1.4-1.8(m，4H)，2.61(s，3H)，3.03(m，1H)，4.28(q，2H)ppm.
B.1-[5-氨基-3-甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙基-丁基-1-酮將2-(2-乙基-丁?；?-3-乙氧基-丁-2-烯腈(407mg，1.94mmol)和三甲基苯基肼(280mg，1.86mmol)在5ml甲醇中的混合物加熱回流5小時?；旌衔镉盟怪兄狗磻?yīng)并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥并濃縮，得到584mg棕色油狀物。將其通過以1∶1己烷∶氯仿作洗脫劑的硅膠柱色譜法純化，得到222mg黃色固體。
1H NMR(CDCl3)0.8-1.0(兩個t，6H)，1.4-1.9(m，4H)，2.04(s，6H)，2.22(s，3H)，2.32(s，3H)，2.54(s，3H)，2.85-3.05(m，1H)，5.71(brs，2H)，6.97(s，2H)ppm.
C.4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶將1-[5-氨基-3-甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙基-丁-1-酮(598mg，1.91mmol)、乙酰胺(2.311g，39.1mmol)和氯化銨(2.057g，38.5mmol)的混合物加熱回流5小時。再加入2.029g乙酰胺，并將混合物再加熱16小時(TLC表明剩下一部分起始原料)。再加入2.049g乙酰胺，并將混合物再加熱6小時，GC-MS表明反應(yīng)已完成?；旌衔镉盟怪兄狗磻?yīng)并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥，濃縮至干，得到棕色油狀物。該棕色油狀物通過硅膠柱色譜法純化，得到221mg標(biāo)題化合物，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)0.86(t，6H)，1.70-1.85(m，2H)，1.91(s，6H)，1.90-2.05(m，2H)，2.34(s，3H)，2.70(s，3H)，2.74(s，3H)3.15-3.30(m，1H)，6.98(s，2H)ppm.
實施例234-(1-甲氧基甲基-丙氧基)-3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶將1-甲氧基-2-丁醇(208mg，1.99mmol)和氫化鈉(53mg，1.33mmol)在無水THF(1ml)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。混合物用4-氯-3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(200mg，0.665mmol)處理，并在室溫下攪拌2小時。混合物用水使之中止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥并濃縮，得到油狀物，將其通過以氯仿作洗脫劑的硅膠柱色譜法純化，得到185mg標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
1H NMR(CDCl3)1.02(9t，3H)，1.7-1.9(m，2H)，1.90(s，3H)，1.91(s，3H)，2.30(s，3H)，2.53(s，3H)，2.62(s，3H)，3.41(s，3H)(，3.5-3.89(m，2H)，5.64(m，1H)，6.94(s，2H)ppm.
實施例24A.2-(2-乙基-己酰基)-3-甲氧基-丁-2-烯腈用實施22A的方法，以4-乙基-3-氧代-辛腈、乙酯酐和原乙酸三甲酯為起始原料制備標(biāo)題化合物，得到棕色油狀物，將其通過硅膠色譜法純化，得到淺棕色油狀物，為兩種異構(gòu)體的混合物。
1H NMR(CDCl3)0.8-0.95(m，6H)，1.1-1.8(m，8H)，2.62(2個，s，3H)，3.0-3.2(m，1H)，4.0(兩個s)ppm.
B.1-(5-氨基-3-甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙基-己-1-酮用實施例22B的方法，以2-(2-乙基-己?；?-3-甲氧基-丁-2-烯腈和三甲基苯基肼為起始原料制備標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)0.85-1.0(m，6H)，1.20-1.40(m，4H)，1.40-1.70(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，2.026(s，3H)，2.033(s，3H)，2.32(s，3H)，2.51(s，3H)，2.98-3.05(m，1H)，5.67(s，2H)，6.96(s，2H)ppm.
C.4-(1-乙基-戊基)-6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶用實施例22C的方法，以1-[5-氨基-3-甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-乙基-己-1-酮和乙酰胺為起始原料制備標(biāo)題化合物，得到澄清油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)0.86(t，6H)，1.2-1.4(m，4H)，1.7-1.9(m，2H)，1.9-2.0(m，2H)，1.91(s，3H)，1.93(s，3H)，2.35(s，3H)，2.70(s，3H)，2.74(s，3H)，3.24-3.35(m，1H)，6.99(s，2H)ppm.
下列制備例說明了在上面實施例中所用的起始原料的制備。
制備例A5-氨基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺將雙(甲硫基)亞甲基氰基乙酰胺(7.800g，50mmol)和2，4，6-三氯苯基肼(10.575g，50mmol)在250ml甲醇中的混合物加熱回流2.5小時。將混合物冷卻并加入水。生成沉淀并過濾，得到14.323g(81.5%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(CDCl3)2.6(s，3H)，5.5(brs，2H)，7.5(s，2H)ppm。將少部分固體用氯仿重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶;m.p.198-199℃。
元素分析計算值C11H9Cl3N4OSC，37.57;H，2.58;N，15.93;實測值C，37.54;H，2.51;N，15.73.
制備例B1.5-氨基-3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺按照制備例A的方法，用2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼作起始原料，制備標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)2.58(s，3H)，5.25(brs，2H)，7.72(s，2H)ppm.
2.5-氨基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺按照制備例A的方法，用2，4，6-三甲基苯肼作起始原料，制備標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)1.98(s，6H)，2.25(s，3H)，2.5(s，3H)，5.2(brs，2H)，7.9(s，2H)ppm.
3.5-氨基-3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-腈按照制備例A的方法，用雙(甲硫基)亞甲基丙二腈和2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼作起始原料，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，4.5(s，2H)，7.75(s，2H)ppm.
4.5-氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-腈按照制備例A的方法，用乙氧基亞甲基丙二腈和2，4，6-三氯苯肼作起始原料，制備標(biāo)題化合物，為橙色固體，m.p.208.5-209.5℃。
1H NMR(CDCl3)4.5(brs，2H)，7.5(s，2H)，7.7(s，1H)ppm.
制備例C5-氨基-3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺將5-氨基-3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-腈(2.7g，7.35mmol)，30%過氧化氫(10ml)、氫氧化銨(90ml)、甲醇(70ml)和水(15ml)的混合物在壓力反應(yīng)器中攪拌10小時。將混合物過濾并用水洗滌，得到灰白色固體。濾液用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥并濃縮以回收另一部分產(chǎn)物，為灰白色固體。將兩部分灰白色固體合并，得到1，400g所需的標(biāo)題化合物，該化合物與制備例B的第一個標(biāo)題化合物相同。
制備例D5-氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺在45分鐘的時間內(nèi)向冷濃硫酸(10ml)中分批加入5-氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-腈(4，000g，13.9mmol)。加完后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。在攪拌下將混合物倒入冰中，在冰浴中將溶液用15% NaOH中和。生成沉淀并過濾，得到3.57g黃色固體。
1H NMR(CDCl3)5.3(brs，2H)，5.6(brs，2H)，7.5(s，2H)，7.7(s，1H)ppm.
制備例E2-氰基-3-(N′-2，4，6-三氯苯基肼基)-丁-2-烯酸酰胺將2-氰基-3-乙氧基-丁-2-烯酸酰胺(616mg，4mmol)和三氯苯肼(730mg，4mmol)在15ml乙醇和3ml氯仿中的混合物加熱回流6小時，得到754mg標(biāo)題化合物，為白色固體，m.p.204-206℃.1H NMR(DMSO-d6)2.35(s，3H)，6.95(brs，2H)，7.6(s，2H)，7.95(s，1H)，11.7(s，1H)ppm.
制備例F2-氰基-3-(N′-2，4，6-三氯苯基肼基)-戊-2-烯酸酰胺按照類似于制備例E的方法，以2-氰基-3-甲氧基-戊-2-烯酸酰胺作起始原料，制備標(biāo)題化合物，為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)1.2(t，3H)，3.0(q，2H)，4.0(s，3H)，5.5(brs，1H)，6.0(brs，1H)ppm.
制備例G3，6-二甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇將2-氰基-3-(N′-2，4，6-三氯苯基肼基)-丁-2-烯酸酰胺(0.620g，2.02mmol)和乙酰胺(1g，16.95mmol)的混合物加熱回流15小時。將混合物冷卻，用水稀釋并用氯仿萃取。分離有機層，干燥并濃縮，得到0.325g(47%)標(biāo)題化合物，為棕色固體。
1H NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.7(s，3H)，7.5(s，2H)ppm.
制備例H3-乙基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇按照類似于制備例G的方法，制備標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，為棕色固體，未經(jīng)純化將其直接用于下一步驟。
制備例I2-氰基-3-(N′-2，4，6-三氯苯基肼基)-己-2-烯酸酰胺按照類似于制備例E的方法，以2-氰基-3-甲氧基-己-2-烯酸為起始原料，制備標(biāo)題化合物，為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)1.07(t，3H)，1.71(m，2H)，2.87(dd，2H)，6.19(s，1H)，7.29(s，2H)，11.50(s，1H)ppm.
制備例J5-氨基-3-正丙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺將2-氰基-3-(N′-2，4，6-三氯苯基肼基)-己-2-烯酸酰胺(1.920g，5.552mmol)和乙酰胺(3.262g，55.20mmol)的溶液加熱回流3小時。將反應(yīng)混合物冷卻并用20ml水處理。生成沉淀并過濾，得到2.024g米色固體。將該固體溶于乙酸乙酯和水中。分離有機層，干燥并濃縮，得到1.685g標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)1.02(t，3H)，1.82(m，2H)，2.75(t，2H)，5.4(brs，1H)，5.55(brs，1H)，7.5(s，2H)ppm.
制備例K3-正丙基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇將制備例J的標(biāo)題化合物(1.617g，4.85mmol)和乙酰胺(3.203g，5.42mmol)加熱回流5小時。液相色譜(tlc)表明起始原料全部被消耗。將混合物冷卻并用水使之中止反應(yīng)。生成沉淀并過濾，得到米色固體。將該固體溶于氯仿和水中。分離有機層，干燥并濃縮，得到1.617g棕色油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)0.95(t，3H)，1.84(m，2H)，2.44(s，3H)，2.95(t，2H)，7.48(s，2H)，11.15(brs，1H)ppm.
制備例L5-氨基-1-萘基-3-甲硫基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照制備例A的方法，用雙(甲硫基)亞甲基氰基乙?；泛洼岭伦髌鹗荚?，制備標(biāo)題化合物，為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)2.6(s，3H)，4.0(s，1H)，5.3(brs，1H)，5.45(brs，1H)，7.45-7.6(m，5H)，7.9-8.05(m，2H)ppm.
制備例M3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇將2-氰基-3-乙氧基-丁-2-烯酸酰胺(573mg，3.72mmol)、2，4，6-三甲基苯肼鹽酸鹽(695mg，3.72mmol)、三乙胺(377mg，3.73mmol)在5ml甲醇中的混合物加熱回流15小時。將反應(yīng)混合物冷卻并用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥并濃縮，得到434mg棕色固體，將其直接用于下一反應(yīng)。用乙酰胺(1.600g，27mmol)處理棕色固體并加熱回流15小時。將反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮，得到400mg暗紅色固體，將其通過以氯仿作洗脫劑的硅膠柱色譜法純化，得到110mg標(biāo)題化合物，為棕黃色固體。
1H NMR(CDCl3)2.0(s，3H)，2.3(s，3H)，2.45(s，3H)，2.65(s，3H)，7.0(s，2H)ppm.
制備例N6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇將5-氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)-3-甲硫基吡唑-4-甲酰胺(7.032g，20mmol)和乙酰胺(8.850g，150mmol)的混合物加熱回流15小時。將混合物冷卻并用水和少量甲醇使之中止反應(yīng)。生成沉淀并過濾，得到4.343g(58%)標(biāo)題化合物，為棕色固體。
1H NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.65(s，3H)，7.5(s，2H)，12.2(brs，1H)ppm.
制備例O6-甲基-3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇按照類似于制備例N的方法，制備標(biāo)題化合物，為黃色固體，產(chǎn)率66%。
1H NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.65(s，3H)，7.75(s，2H)，11.5(brs，1H)ppm.
制備例P6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇將5-氨基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-4-甲酰胺(340mg，1.17mmol)和乙酰胺(691mg，11.7mmol)的混合物加熱回流9小時。將反應(yīng)混合物用水使之中止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥并濃縮，得到棕色固體標(biāo)題化合物，產(chǎn)率74%。
1H NMR(CDCl3)2.0(s，6H)，2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，2.6(s，3H)，7.0(s，2H)，11.7(brs，1H)ppm.
制備例Q按照制備例P的方法，用5-氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺作起始原料，制備6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇，為棕黃色固體，產(chǎn)率91%。
1H NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，7.5(s，2H)，8.3(s，1H)ppm.
按照制備例P的方法，用5-氨基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和甲酰胺作起始原料，制備3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇，為黃色固體，產(chǎn)率75%。
1H NMR(CDCl3)2.65(s，3H)，7.55 and 7.60(2個s，2H)，7.8(s，0.5H)，8.15 and 8.25(2個s，1H)，12.0(brs，0.5H)ppm.
按照制備例P的方法，用5-氨基-3-甲硫基-1-(2，4-二氯-6-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和甲酰胺作起始原料，制備3-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇，為白色固體，產(chǎn)率83%。
1H NMR(CDCl3)2.6(s，3H)，7.72(s，2H)，8.0(s，1H)，12.1(brs，1H)ppm.
按照制備例P的方法，用5-氨基-3-甲硫基-1-(α-萘基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和甲酰胺作起始原料，制備3-甲硫基-1-(α-萘基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇，為棕色固體，產(chǎn)率64%。
1H NMR(CDCl3)2.7(s，3H)，7.2-7.7(m，5H)，7.7-8.1(m，3H)ppm.
按照制備例P的方法，用5-氨基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和三氟乙酰胺作起始原料，制備3-甲硫基-6-三氟甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇，為白色固體，m.p.220-229℃，產(chǎn)率61%。
1H NMR(CDCl3)2.6(s，3H)，7.5(s，2H)ppm.
制備例R4-氯-6-乙基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶將5-氨基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.0g，2.84mmol)和丙酰胺(2.100g，28.77mmol)的混合物在200℃加熱15小時?；旌衔镉盟怪兄狗磻?yīng)并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥并濃縮，得到600mg粗產(chǎn)物，其中含有所需產(chǎn)物以及未鑒定的化合物。將此粗產(chǎn)物用1.5ml磷酰氯處理并加熱回流3小時，將反應(yīng)混合物冷卻并倒入冰水中攪拌。生成沉淀并過濾，得到712mg標(biāo)題化合物，為棕色固體。
1H NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，2.7(s，3H)，3.0(q，2H)，7.5(s，2H)ppm.
制備例S4-氯-3-甲硫基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶將3-甲硫基-6-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(3.700g，9.85mmol)和磷酰氯(18.115g，11ml)的混合物加熱回流4小時。將混合物冷卻并倒入冰水中攪拌10分鐘。生成沉淀并過濾，得到棕色固體。將此棕色固體用真空泵抽，得到3.718g產(chǎn)物(96%產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)2.65(s，3H)，2.7(s，3H)，7.5(s，2H)ppm.
制備例T按照制備例S的方法，用適當(dāng)?shù)?H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇作起始原料，得到表5中的相應(yīng)的4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
表權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物及其可藥用酸加成鹽，
其中A是NR1R2、CR1R2R11或C(=CR2R12)R1、NHCR1R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11、NHNR1R2、CR2R11NHR1、CR2R11OR1、CR2R11SR1或C(O)R2；R1是氫、或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基可以被一個或兩個取代基R6取代，所述取代基獨立地選自羥基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、
(C1-C6烷基)、
(C1-C4烷基)-(C1-C2烷基)、氨基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、
(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)
(C1-C4烷基)、
(C1-C4烷基)、COOH、
(C1-C4烷基)、
(C1-C4烷基)、
(C1-C4烷基)-(C1-C2烷基)、SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH-(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，其中所述C1-C6烷基可以具有一個或兩個雙鍵或叁鍵；R2是C1-C12烷基、芳基或(C1-C10亞烷基)芳基，其中所述芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮雜吲哚基、噁唑基、或苯并噁唑基；3-至8-元環(huán)烷基或(C1-C6亞烷基)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基可以含有一個或兩個O、S或N-Z，其中Z是氫、C1-C4烷基、芐基、或C1-C4鏈烷?；?，其中R2可以獨立地被一至三個下列基團(tuán)取代氯、氟、或(C1-C4)烷基，或被一個下列基團(tuán)取代羥基、溴、碘、C1-C6烷氧基、
、S(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C2烷基)、N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)、
、SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2-(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，并且其中所述C1-C12烷基或C1-C10亞烷基可以含有一至三個雙鍵或叁鍵；或者NR1R2或CR1R2R11可以形成4-至8-元環(huán)，該環(huán)任意含有一個或兩個雙鍵或一個或兩個O、S或N-Z，其中Z是氫、C1-C4烷基、芐基或C1-C4鏈烷?；籖3是氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SH、S(C1-C4烷基)、SO(C1-C4烷基)、或SO2(C1-C4烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以含有一個或兩個雙鍵或叁鍵，并且可以被1至3個取代基R7取代，所述取代基獨立地選自羥基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、
、氟、氯或C1-C3烷硫基；R4是氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)、SOn(C1-C6烷基)(其中n是0、1或2)、氰基、羥基、羧基或酰氨基，其中所述C1-C6烷基可以被一至三個下列基團(tuán)取代羥基、氨基、羧基、酰氨基、
、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、
(C1-C4烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基；R5是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、四唑基，或3-至8-元環(huán)烷基或9-至12-元雙環(huán)烷基，該環(huán)烷基任意含有一個或兩個O、S或N-Z，其中Z是氫、C1-C4烷基、C1-C4鏈烷?；⒈交蚱S基，每一上述基團(tuán)可以獨立地被一至三個下列基團(tuán)取代氟、氯、溴、甲?；?、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或三氟甲基，或被一個下列基團(tuán)取代羥基、碘、氰基、硝基、氨基、環(huán)丙基、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以具有一個雙鍵或叁鍵，并且可以被一個或兩個下列基團(tuán)取代氟、氯、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙?；?；條件是R5不是未取代的苯基；R11是氫、羥基、氟、氯、COO(C1-C2烷基)、氰基、或CO(C1-C2烷基)；以及R12是氫或C1-C5烷基；條件如下(a)A不是直鏈C1-C12烷基；(b)R5不是糖基；(c)如果R3和R4是氫并且R5是氯苯基時，則A不是NHCH(CH3)-(CH2)3-N(C2H5)2；(d)如果R3和R4是氫并且A是NR1R2，其中R1是C3-C7環(huán)烷基，R2是C2-C6鏈烯基、苯基-(C1-C6亞烷基)或雜環(huán)-(C1-C6亞烷基)，其中雜環(huán)基是呋喃基、噻吩基或吡啶基，并且所述苯基可以被氟、氯、溴或碘取代，則R5不是四氫呋喃基或四氫吡喃基；(e)如果R3是甲氧基、甲硫基或甲磺?；?，R4是氫，R5是四氫呋喃基或四氫吡喃基，則A不是NH(C1-C2烷基)、嗎啉基、肼基、或可被一個甲基或兩個甲氧基取代的NHC2H4C6H5；(f)如果R3是氫、C1-C6烷基、肼基、氯、溴、SH或S(C1-C4烷基)，R4是氫、R5是C3-C8環(huán)烷基，則A不是肼基、NH(C1-C2烷基)或N(C1-C6烷基)(C1-C12烷基)；(g)如果R3和R4是氫，A是NH(CH2)mCOOH，其中m是1-12，則R5不是被一個氟、氯、溴或碘取代的苯基；(h)如果R3是氫、羥基、甲硫基、氯或NH-芐基，R4是氫，R5是氯苯基或溴苯基，則A不是NH(C1-C12烷基)、NH-烯丙基、或N(C1-C6烷基)-(C1-C12烷基)，其中所述C1-C12烷基可以被NC2H5或NH-芐基取代，而NH-芐基可以被一個或兩個溴、氯、氟、NC2H5苯基或嗎啉代丙基取代；(i)如果R3和R4是氫，R5是硝基苯基，則A不是NHR2，其中R2是可被兩個羥基取代的C1-C12烷基，或R2是苯基或芐基；(j)如果R3是氯或O(C1-C6烷基)，R4是氫，A是NR1R2，其中R1和R2獨立地是氫或C1-C6烷基，則R5不是氯苯基；以及(k)如果R3是氫，A是芐基或苯乙基，R4是氟、氯、溴或碘，則R5不是5′-脫氧-呋喃核糖基或5′-氨基-5′-脫氧-呋喃核糖基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是C1-C4烷基、(C2-C4亞烷基)O(C1-C4烷基)、或C2-C4羥基烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是C1-C5烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是(C1-C4亞烷基)芳基，其中所述芳基是苯基、噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、苯并噻吩基、噻唑基、吡啶基或苯并噻唑基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是苯甲基、苯乙基、對氟苯甲基、對氯苯甲基、對硝基苯甲基、對甲基苯甲基、對甲氧基苯甲基、對三氟甲基苯甲基、對叔丁基苯甲基、對乙基苯甲基、(2-噻吩基)甲基、(2-噻吩基)乙基、(2-呋喃基)甲基、2-(4-氯噻吩基)甲基、(2-苯并呋喃基)甲基、(2-苯并噻吩基)甲基、(2-噻唑基)甲基、或(2-苯并噻唑基)甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項的化合物，其中R3是甲基、乙基、甲氧基、氟或氯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項的化合物，其中R4是甲硫基、甲亞磺?；?、甲磺?；?、氫、甲基、乙基或正丙基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項的化合物，其中R5是被兩至三個取代基取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述取代基獨立地是氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、三氟甲基、可被一個羥基、C1-C4烷氧基或氟取代的并且可以含有一個雙鍵或叁鍵的C1-C6烷基、-(C1-C4亞烷基)O(C1-C2烷基)、C1-C3羥基烷基、羥基、甲?；?、COO(C1-C2烷基)、-(C1-C2亞烷基)-氨基、或-C(O)(C1-C4烷基)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是3-｛(4-甲基-芐基)-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-丙-1-醇;二乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;2-｛丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基｝-乙醇;二丁基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;丁基-乙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;丁基-乙基-[6-甲基-3-甲磺?；?1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;丁基-環(huán)丙基甲基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;二-1-丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;二烯丙基-[6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;丁基-乙基-[6-氯-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;丁基-乙基-[6-甲氧基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;丙基-乙基-[3，6-二甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺;以及4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶;
11.一種治療下述疾病的藥物組合物(a)由促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子誘發(fā)或促進(jìn)的疾病或(b)炎癥疾病如關(guān)節(jié)炎、哮喘和變態(tài)反應(yīng);焦慮;抑郁癥;疲勞綜合癥;頭痛;疼痛;癌癥;過敏性腸部綜合征，包括節(jié)段性回腸炎、痙攣性結(jié)腸和過敏性結(jié)腸;免疫機能不良;人類免疫缺陷病毒(HIV)感染;神經(jīng)變性疾病如早老性癡呆癥;胃腸疾病;進(jìn)食障礙如神經(jīng)性食欲缺乏，出血緊張;藥物和酒精脫癮癥狀;藥癮;緊張誘發(fā)的精神病發(fā)作;及生育力問題，該藥物組合物包含治療所述疾病有效量的權(quán)利要求1所定義的式Ⅰ化合物，以及可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有下式的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑，其中A、R
文檔編號C07D487/04GK1094048SQ93120128
公開日1994年10月26日 申請日期1993年12月16日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月17日
發(fā)明者梁玉憑 申請人:美國輝瑞有限公司