專利名稱：吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物的制作方法
技術領域：
本文描述了 N-甲基甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)氨基)環(huán)己基) 甲磺酰胺，其類似物，其作為詹納斯激酶(Janus Kinase, JAK)抑制劑的用途，包含這些化合 物的藥物組合物，和這些化合物的制備方法。
背景技術：
蛋白激酶是催化蛋白質中特定殘基磷酸化的多種酶家族，主要分為酪氨酸和 絲氨酸/蘇氨酸激酶。由突變、過表達或不當調節(jié)(inappropriate regulation)、失調 (dys-regulation)或脫調節(jié)(de-regulation)以及生長因子或細胞因子的過量生產(chǎn)或不 足生產(chǎn)引起的不當激酶活性牽涉許多疾病，包括但不限于癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應、哮 喘和其他呼吸疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代謝病癥和神經(jīng)與神經(jīng)變性病癥如 阿爾茨海默病。不當?shù)募っ富钚砸l(fā)與涉及前述和相關疾病的細胞生長、細胞分化、存活、 凋亡、有絲分裂、細胞周期控制和細胞遷移率相關的多種生物學細胞應答。因此，蛋白激酶已成為作為治療性介入靶標的一類重要的酶。特別地，JAK家族的 細胞蛋白質酪氨酸激酶(JAK-l、JAK-2、JAK-3和Tyk_2)在細胞因子信號轉導中起中樞作用 (Kisseleva et al,Gene, 2002, 285,1 ；Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253)。與它 們的受體結合后，細胞因子活化JAK，JAK隨后磷酸化細胞因子受體，從而為信號轉導分子、 尤其是信號轉導及轉錄激活蛋白(signal transducer and activator of transcription， STAT)家族的成員創(chuàng)建對接位點，最終導致基因表達。已知大量細胞因子活化JAK家族。因此，仍然存在對有效抑制JAK酶(包括JAK-1、JAK-2、JAK-3和/或Tyk_2)的替 代性化合物的需要。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了式I的化合物
權利要求
1.式I的化合物或其藥學可接受的鹽
2.權利要求1所述的化合物，其中R1是甲基。
3.權利要求1所述的化合物，其中R1是乙基或環(huán)丁基。
4.權利要求1所述的化合物，其為N-甲基-1-{反式_4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基)氨基]環(huán)己基}甲磺酰胺，或其藥學可接受的鹽。
5.藥物組合物，其包含權利要求1所述的化合物或其藥學可接受的鹽和藥學可接受的 載體。
6.用于治療哺乳動物中變應性反應、變應性皮炎、特應性皮炎、濕疹或搔癢的方法，所 述方法包括對有需要的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1所述的化合物。
7.權利要求6所述的方法，其中所述治療有效量是從0.01mg/kg體重/天到100mg/kg體重/天。
8.權利要求6所述的方法，其中所述治療有效量是從0.lmg/kg體重/天到10mg/kg體重/天。
9.權利要求6所述的方法，其中所述哺乳動物包括伴侶動物。
10.權利要求9所述的方法，其中所述伴侶動物是狗。
11.權利要求6所述的方法，其中所述哺乳動物包括家畜。
12.權利要求6所述的方法，其中經(jīng)口、胃腸外或局部地施用權利要求1所述的化合物。
13.在哺乳動物中治療神經(jīng)變性疾病、角膜結膜炎、慢性呼吸疾病、自身免疫病、炎性腸 病、瘤形成和關節(jié)病癥的方法，所述方法包括對有需要的哺乳動物施用治療有效量的權利 要求1所述的化合物。
14.在哺乳動物中治療癌癥、白血病、狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括對有需 要的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1所述的化合物。
15.N-甲基-1-{反式_4-[甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)氨基]環(huán)己基}甲 磺酰胺馬來酸鹽的晶型A。
16.根據(jù)權利要求15的N甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基) 氨基]環(huán)己基}甲磺酰胺馬來酸鹽的晶型A，所述晶型A包含具有至少一個以2-θ度數(shù)表 述的在約6. 2、12. 6和15. 7處的特征峰的X-射線粉末衍射圖。
17.根據(jù)權利要求15的N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7Η-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基) 氨基]環(huán)己基}甲磺酰胺馬來酸鹽的晶型A，所述晶型A包含具有以2-Θ度數(shù)表述的在約 6. 2、12. 6、15. 7、18. 5、27和28. 38處的特征峰的X-射線粉末衍射圖。
18.根據(jù)權利要求15的N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基)氨基]環(huán)己基}甲磺酰胺馬來酸鹽的晶型A，所述晶型A包含具有以2-Θ度數(shù)表述的在 約 6.178,8.519,12. 601,13. 819,15. 478,15. 719,16.32,17. 997,18. 539,20. 298,20. 659、 21. 583,22. 642,23. 08,24. 86,25. 602,26. 582,27. 02,27. 721,28. 161,28. 38 處的特征峰的X-射線粉末衍射圖。
19.用于制備A型N-甲基-1-{反式_4-[甲基(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_基) 氨基]環(huán)己基}甲磺酰胺馬來酸鹽的方法，所述方法包括使N-甲基-1-{反式_4-[甲基 (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]環(huán)己基}甲磺酰胺與馬來酸反應。
全文摘要
本文描述了吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，其作為詹納斯激酶(JAK)抑制劑的用途，含有所述化合物的藥物組合物，和制備這些化合物的方法。
文檔編號C07D487/04GK102131812SQ200980132519
公開日2011年7月20日 申請日期2009年8月10日 優(yōu)先權日2008年8月20日
發(fā)明者史蒂文·格倫·凱夢玲, 唐納德·韋恩·曼恩, 安德里亞·喬伊·岡扎勒茲, 帕梅拉·喬·柏林斯基, 杰里·韋恩·鮑曼, 馬修·約瑟夫·比爾施梅爾, 馬克·約瑟夫·米特恩-弗里 申請人:輝瑞有限公司