專利名稱：：吡啶并[2,3-d]嘧啶以及它們作為激酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-S同的衍生物。這些化合物是激酶抑制劑，包括顯示了針對(duì)細(xì)胞(包括針對(duì)腫瘤細(xì)胞)的抗增殖活性的化合物，且用于治療包括癌癥在內(nèi)的疾病。
背景技術(shù)：
：激酶是重要的細(xì)胞酶，其起到諸如調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和細(xì)胞增殖的基本的細(xì)胞功能，且似乎在許多疾病狀態(tài)中起到?jīng)Q定性的作用，這些疾病狀態(tài)諸如以不受控制的細(xì)胞增殖和細(xì)胞分化為特征的疾病狀態(tài)。這些疾病狀態(tài)包括多種細(xì)胞類型以及諸如癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄的疾病。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的增大的活性或暫時(shí)異常的活化已經(jīng)顯示出造成人體腫瘤的發(fā)展(SherrC.J.,Science1996;274:1672-1677)。的確，人體腫瘤發(fā)展通常與Cdk蛋白質(zhì)本身或它們的調(diào)節(jié)子的變化有關(guān)(Cordon-CardoC.,Am丄Pathol.l995;147:545-560;KarpJ.E.和BroderS.,Nat.Med.1995;1:309-320;HallM等人，Adv.CancerRes.1996;68:67-108)。諸如p16和p27的Cdk的天然存在的蛋白質(zhì)抑制劑已經(jīng)顯示出使肺癌細(xì)胞系的體外生長(zhǎng)受到抑制(KambA.,Curr.Top.Microbiol.Immunol.1988.227:139-148)。酪氨酸激酶對(duì)導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和細(xì)胞遷移的生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的傳播來說是重要的。酪氨酸激酶包括細(xì)胞表面生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(RTK)，諸如FGFr和PDGFr以及非受體酪氨酸激酶，包括c-Src和Lck。已經(jīng)證明對(duì)這些酶的抑制產(chǎn)生了抗腫瘤活性和抗血管生成活性(Hamby等人，Pharmacol.Ther,1999;82(2-3):]69-193)。調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活的分子機(jī)理和信號(hào)傳導(dǎo)途徑作為抗癌藥物開發(fā)的潛在靶正在受到相當(dāng)多的關(guān)注。近來，已經(jīng)顯著加大了旨在靶向MARK途徑的努力，該MARK途徑整合了由寬陣列的RTK和G蛋白偶聯(lián)受體激發(fā)的增殖信號(hào)。MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)包括已知為Ras的G蛋白質(zhì)，其在由三個(gè)激酶Raf、MEKl/2和ERKl/2組成的核心模塊(coremodule)的上游起作用。在此信號(hào)級(jí)聯(lián)中，Raf(絲氨酸/蘇氨酸激酶)磷g吏化且因而使MEKl/2活化，這最終又導(dǎo)致ERKl/2的活化。對(duì)Raf在Ras信號(hào)傳導(dǎo)中的作用的理解因下述事實(shí)而變得復(fù)雜哺乳動(dòng)物體內(nèi)的Raf被由三個(gè)基因(A-raf、B-raf和C-raf(raf-1))組成的基因家族編碼，其編碼了高度保守的68到74kD蛋白質(zhì)(Daum等人，TrendsBiochem.Sd.1994,19:474-480)，所述蛋白質(zhì)共享高度保守的氨基末端的調(diào)節(jié)區(qū)和羧基末端的催化結(jié)構(gòu)域。Raf蛋白質(zhì)通常是胞質(zhì)的，但是被小的G-蛋白R(shí)as收集到質(zhì)膜，且這成為由生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和荷爾蒙活化Raf的必要步驟。在膜處的Raf活化經(jīng)高度復(fù)雜的過程而發(fā)生，所述過程包括構(gòu)象變化、結(jié)合到其他蛋白質(zhì)、結(jié)合到脂質(zhì)以及一些殘基的磷酸化和去磷酸化。Raf激酶、尤其是B-Raf,因其作為癌癥相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的潛在測(cè)試點(diǎn)的重要性，所以一直被認(rèn)為是藥物開發(fā)和治療介入的有吸引力的靶(Tuveson等人，CancerCell,2003,4:95-98;Stmmberg和Seeber,Onkologie,2005,28:101-107;Beeram等人，J,Clin.O腦l.2005,23:6771-6790)。在發(fā)現(xiàn)人體腫瘤內(nèi)大量的B-Raf的活化突變之后，MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活的重要性近來已經(jīng)增大?；罨疪af突變已經(jīng)在黑素瘤、曱狀腺癌、結(jié)腸癌以及其他癌癥中得到確認(rèn)(Davies等人，Nature,2002,417:949-954;Cohen等人,J.Natl.CancerInst"2003,95:625-627;Mercer和Pritchard,BiochimBiophysActa,2003,1653:25-40;Oliveira等人，Oncogene,2003,22:9192-9196;Pollock等人，Nat.Genet.2003,33:19-20;Domingo等人,GenesChromosomesCancer2004,39:138-142;Shih禾口Kurman,Am丄Pathol.,2004,164:1511-1518)。因此，除了在控制具有Ras突變或活化的生長(zhǎng)因子受體的腫瘤中的作用之外，Raf激酶的抑制劑對(duì)攜帶B-Raf致癌基因的腫瘤具有治療潛能(Sharma等人，CancerRes.2005,65:2412-2421)。27已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多試劑千擾Raf激酶，包括反義寡核苷酸和小分子。這些抑制劑防止Raf蛋白質(zhì)表達(dá)，阻斷Ras/Raf相互作用或阻礙其激酶活性。siRNA對(duì)B-raf活性下調(diào)導(dǎo)致了1205Lu細(xì)胞的致瘤可能性降低(Shanna等人，CancerResearch,2005,65:2412-2421)，并且激酶抑制劑BAY43-9006(索拉非尼，Sorafenib)B-raf活性下調(diào)使黑素瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)得以抑制(Panka等人，CancerResearch.,2006,66:1611-9)。目前正在進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的Raf抑制劑顯示出具有非常耐受的安全特征的抗癌效果的有前景的跡象。臨床上的最新進(jìn)展是Raf抑制劑BAY43-9006(索拉非尼，Sorafemb),它已經(jīng)進(jìn)行用于治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的II期臨床試驗(yàn)(Ratain等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.(ASCO會(huì)議摘要)，2004,23:摘要4501)且最近進(jìn)入了in期臨床試驗(yàn)。促分裂原活化蛋白(MAP)激酶家族是脯氨酸定向絲氨酸/蘇氨酸激酶，其通過雙重磷酸化作用活化它們的底物。該激酶通過多種信號(hào)活化，所述信號(hào)包括營(yíng)養(yǎng)和滲透應(yīng)激、uv光、生長(zhǎng)因子、內(nèi)毒素和炎性細(xì)胞因子。一組MAP激酶是p38激酶組，其包括不同的同種型(如，p38a、p39ss、p38或p388)。p38激酶起到磷酸化并活化轉(zhuǎn)錄因子以及其他激酶的作用，并且被物理和化學(xué)應(yīng)激、促炎細(xì)胞因子和細(xì)菌脂多糖活化。更重要的是，p38磷酸化的產(chǎn)物已經(jīng)顯示出介導(dǎo)炎性細(xì)胞因子(包括TNF、IL-l和環(huán)氧化酶-2)的產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子與許多疾病狀態(tài)和病況有牽連。例如，TNF-a是主要由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。其過度的且不受調(diào)節(jié)的產(chǎn)生被認(rèn)為是在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病因中起成因性作用。更近期，抑制TNF的產(chǎn)生已經(jīng)顯示出在治療炎癥、炎性腸病、多發(fā)性硬化癥和哮喘方面具有廣泛的應(yīng)用。TNF也與病毒感染、偽狂犬病和鼻氣管炎(rhinotracheitis)及其他疾病有牽連，所述病毒諸如HIV、流感病毒以及皰滲病毒，皰滲病毒包括單純皰滲病毒l型(HSV-1)、單純皰滲病毒2型(HSV-2)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、水痘-帶狀皰滲病毒(VZV)、EB(EpsteinBarr)病毒、人皰滲病毒6型(HHV-6)、人皰滲病毒7型(HHV-7)、人皰滲病毒8型(HHV-8)。活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，且在包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)燒和骨吸收減少的許多病理生理學(xué)響應(yīng)方面起作用。另外，p38與中風(fēng)、阿爾茨海默病、骨關(guān)節(jié)炎、肺損傷、敗血性休克、血管生成、皮炎、銀屑病和異位性皮炎有牽連，參見，如J.Exp.Opin.Ther.Patents.(2000)10(1)。通過抑制p38激酶來抑制上述細(xì)胞因子可以有利于控制、減輕和/或緩解這些疾病狀態(tài)中的一種或多種。盡管已經(jīng)取得了進(jìn)展，但是對(duì)用于治療多種疾病的低分子量的激酶抑制劑化合物的研究還在繼續(xù)，這些疾病包括癌癥、腫瘤和其他增殖性病癥或疾病，包括再狹窄、血管生成、糖尿病視網(wǎng)膜病變、銀屑病、手術(shù)粘連、黃斑變性和動(dòng)脈粥樣硬化，或上述其他病癥或疾病。因而，非常需要提供具有激酶抑制性的組合物、藥物和/或藥劑，激酶抑制性包括針對(duì)諸如腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞的抗增殖活性。這種組合物、藥物和/或藥劑不僅可以具有這樣的活性，而且還可以表現(xiàn)出可耐受的、可接受的或與其他抗增殖劑相比降低的副作用。而且，對(duì)用這種組合物、藥物和/或藥劑進(jìn)行治療有響應(yīng)的腫瘤或其他疾病的范圍可以是廣的。這種組合物、藥物和/或藥劑的活性成分可以作為單一制劑，和/或在聯(lián)合療法中適合于所提到的適應(yīng)癥，所述活性成分在聯(lián)合療法中與其他治療劑、放射，手術(shù)/外科手術(shù)過程、熱治療或所提到的適應(yīng)癥中已知的任何其他治療結(jié)合。已知以特定方式取代的特定類型的吡啶并[2,3-d]嘧啶具有藥學(xué)上有用的特性。尤其是，已知吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-S同的特定衍生物具有抗增殖活性。然而，這些化合物在結(jié)構(gòu)上并不類似于本發(fā)明的化合物。WO96/34867公開了2-取代的和2,8-二取代的6-芳基-吡啶并[2,3-d]嘧啶_7-酮和其7-亞氨基衍生物，它們顯示出抑制酪氨酸激酶且在腫瘤模型中具有某些活性(還參見US5,620,981和US5,733,914)。WO01/55147公開了具有類似活性的5,6-二取代的2,7-二氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶。WO01/70741公開了取代的2-氨基-5-(烷基，芳基)-吡咬并[2,3-01]嘧啶-7-酮，其顯示出具有Cdk抑制劑活性。WO02/18380公開了8-未取代的和8-取代的2-氨基-6-芳基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，其顯示出抑制蛋白激酶，包括p38。WO02/18380和WO03/088972公開了2,4,8-三取代的吡啶并[2,3-d]嘧。定-7-酮，其顯示出抑制激酶且因而能夠抑制各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生。WO02/064594公開了8-未取代的和8-取代的2-氨基-6-(氨基，氧)-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮和其7-亞氨基衍生物，它們顯示出抑制蛋白激酶，包括p38。WO03/062236公開了2-(吡啶-2-基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(在5、6和/或8位被任選地取代)，其顯示出是Cdk4的有效抑制劑。WO03/066630公開了6-(單環(huán)基)-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮(在2、4和/或5位被任選地取代)，其顯示出是Cdk的抑制劑以及在缺血性中風(fēng)模型中顯示出活性。WO2004/063195公開2-氨基-8-甲基-6-苯基-口比咬并[2,3-d]嘧。定-7-酮的衍生物，其顯示出抑制Bcr-Abl激酶。特別地，PCT公布WO03/062236公開了作為Cdk4(以及Cdk6)的有效且選擇性的抑制劑的2-(吡咬-2-基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧夂-7-酮和2-(吡啶-2-基)氨基-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(在5、6和/或8位被任選地取代)，且將某些這種化合物與WO98/33798和WO01/70741中公開的它們的C2-苯基氨基類似物進(jìn)行了比較。WO03/062236中公開并要求保護(hù)的一類馬庫什結(jié)構(gòu)包括，所建議的8位氮的取代基以及其他取代基，從屬類上描述的取代基是"d到Cs烷氧基"。美國(guó)專利申請(qǐng)2005/0182078涉及2-(吡啶-3-基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，但并未提供在吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮核的8位上的烷氧基取代基。發(fā)明概述我們發(fā)明了一類8取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，其包括表現(xiàn)出令人驚奇的特性的化合物，這些特性包括作為諸如C-Raf和B-Raf、或p38的許多蛋白激酶的抑制劑的活性，和針對(duì)諸如腫瘤細(xì)胞等細(xì)胞的抗增殖活性。吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的這類衍生物提供了研制與激酶失調(diào)或細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病(諸如癌癥或炎性病癥)的新而有效的療法的機(jī)會(huì)。本發(fā)明的化合物是吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的特定的衍生物，這將在下面更詳細(xì)討論。與前面描述的某些吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮類似，本發(fā)明的化合物適于針對(duì)治療包括癌癥、增殖性、變性、炎性以及其他病癥和疾病在內(nèi)的多種病癥和疾病的進(jìn)一步的臨床前或臨床的研究和開發(fā)。本發(fā)明提供了尤其用于削弱諸如癌癥和包括本文列出的疾病和病癥在內(nèi)的其他疾病和病癥的疾病的有效的療法和治療劑。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及具有由下面提供的式(I)所代表的結(jié)構(gòu)的8-氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮或其互變異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式，它們用作激酶抑制劑，因而用于治療增殖性病癥或疾病，諸如癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄以及其他病癥或疾病。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體以及諸如治療有效量的量的這些激酶抑制劑，其例如改善諸如上面提到的那些病癥或疾病的增殖性病癥或疾病的影響。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及包括這種藥物組合物和說明書的藥物包裝，說明書表明所述藥物組合物可以用于治療罹患諸如癌癥的增殖性病癥或疾病的患者。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包括將治療有效量的本文公開的藥物組合物施用至或接觸受治療者、細(xì)胞、組織、器官或有機(jī)體的方法。這些方法包括，但不限于，預(yù)防和/或治療增殖性病癥或疾病，諸如癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄，或者預(yù)防和/或治療炎性病癥或疾病。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在制備用于治療諸如癌癥的增殖性病癥或疾病的藥物中的用途?；蚣膊〉乃幬镏械挠猛?。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及合成本發(fā)明化合物的方法，并涉及這些化合物的中間體。因此，本發(fā)明提供了具有由通式(I)代表的結(jié)構(gòu)的化合物或其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式，或其任何藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(i)其中r1選自氫、-Cw烷基、-(^2-6-烯基，-<:2_6-炔基、-c^-環(huán)烷基和-c3_6-環(huán)烯基；V選自鍵、-O陽、畫N(R")-、-C(=X)-、-S(0)n-、-C(=X)-0-、-C(=X)-N(R'')-、-C(=X)-S-、-C(=X)-N(R")-N(R11)、國(guó)N(R]1)-C(=X)-、-N(R")-C(=X)-N(R11)-以及-N(R1])-S(0)n-，且n=1或2;尺2選自氫、-烷基、-烯基、-炔基、-環(huán)烷基、-環(huán)烯基、-雜環(huán)烷基、-雜環(huán)烯基、-芳基和-雜芳基；或R1和R2連同它們所連接的V和N原子一起形成雜環(huán)；r3選自氫、-Cw烷基、-C2-6-烯基、-(^2-6-炔基、-C3-6-環(huán)烷基、-(33-6-環(huán)烯基以及卣素；W選自鍵、-C(=0)-、-O^a-N^11)-;R"選自氫、鹵素、-烷基、-烯基、-炔基、-環(huán)烷基、-環(huán)烯基、-雜環(huán)烷基、-雜環(huán)烯基、-芳基和-雜芳基；rs選自氫、-烷基、-烯基、-炔基、-環(huán)烷基、-環(huán)烯基、-(C-連接-雜環(huán)烷基)、-(C-連接-雜環(huán)烯基)、-芳基和-雜芳基；X獨(dú)立地選自=0、=S、=NR12、=N-OR13、-N-NCR11)^-N-N^11)(R力和=N-N(R12)2;R")獨(dú)立地選自-Cw烷基、《2.6-烯基、-(:2-6-炔基、《3-6-環(huán)烷基和《3—6-環(huán)烯基；ru獨(dú)立地選自氫和rw;R^獨(dú)立地選自-烷基、-烯基、-炔基、-環(huán)烷基、-環(huán)烯基、-雜環(huán)烷基、-雜環(huán)烯基、-芳基和-雜芳基；R's獨(dú)立地選自氫和R^;其中R2、R4、R5,RK)和R'2可以任選地被取代。在某些實(shí)施方案中，W選自氫、-烷基、-烯基、-炔基、-環(huán)烷基、-環(huán)烯基、-雜環(huán)烷基、-雜環(huán)烯基、-芳基和-雜芳基。在其他的實(shí)施方案中，W是鹵素。在某些實(shí)施方案中，RS選自-烷基、-烯基、-炔基、-環(huán)烷基、-環(huán)烯基、-(C-連接-雜環(huán)烷基)、-(C-連接-雜環(huán)烯基)、-芳基和-雜芳基。在其他的實(shí)施方案中，W是氫。在其他某些實(shí)施方案中，當(dāng)-V-W為一體時(shí)，其不包括吡啶-2-基，如W不是取代的或未取代的吡啶-2-基。在某些其他實(shí)施方案中，-￥-112不包括p比咬基，如R2不是取代的或未取代的吡啶基。在另外的某些實(shí)施方案中，當(dāng)-0-RS為一體時(shí)，其不是C廣8-烷氧基或共含有2到8個(gè)碳原子的0連接的聚醚。在某些這種實(shí)施方案中，W不是烷基或烷氧基取代的烷基。在更具體的這種實(shí)施方案中，當(dāng)-V-l^為一體時(shí)，其不包括吡啶-2-基，如W不是取代的或未取代的吡啶-2-基，且當(dāng)-0-RS為一體時(shí)，其不是Crs-烷氧基或共含有2到8個(gè)碳原子的O連接的聚醚，或者R5不是烷基或烷氧基取代的烷基。在可選擇的這種實(shí)施方案中，當(dāng)-V-W為一體時(shí)，其并不包括吡啶基，如112不是取代的或未取代的吡啶基，且當(dāng)-O-RS為一體時(shí)，其不是C,-8-烷氧基或共含有2到8個(gè)碳原子的O連接的聚醚，或者R5不是烷基或烷氧基取代的烷基。在某些實(shí)施方案中，f是取代的或未取代的苯環(huán)。在其他實(shí)施方案中，R"是取代的或未取代的5元雜芳環(huán)，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、p塞唑基、咪唑基等。在其他實(shí)施方案中，112是取代的或未取代的雜環(huán)，如哌啶、哌。秦或嗎啉。在其他實(shí)施方案中，W是取代的或未取代的碳環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在其他實(shí)施方案中，112是取代的或未取代的烷基，如芳垸基、雜芳烷基、羥烷基、烷氧基烷基等。在其他實(shí)施方案中，W是?；?，如烷基C二(O)、烯基C^O)或環(huán)烷基C=(0)。在某些實(shí)施方案中，W是取代的或未取代的3-吡咬基、4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪(pyridazyl)。在某些實(shí)施方案中，排除WO03/062236(在此以引用方式并入)中公開的化合物，如以個(gè)別化合物公開的或由通式(VI)代表的化合物'o(VI)其中X"、X"和X^在每種情況下獨(dú)立地選自氫、面素、C廣C6烷基、C廣C6卣代烷基、C廣Q烷氧基、C廣Cs烷氧基烷基、CN、N02、OR5a、NR5aR6a、C02R5a、COR5a、S(0)aR5a、CONR5aR6a、NR5aCOR6a、NR5aS02R6a、S02NR5aR6a和P(0)(OR5a)(OR6a);條件是X"、xh和X化中的至少一個(gè)必須為氫；na=0-2;Rh在每種情況下獨(dú)立地是氬、卣素、d-Qs烷基、d-Cs卣代烷基、d-C6輕烷基或CrC7環(huán)烷基；R^和R^獨(dú)立地選自氬、卣素、C廣Cs烷基、CVC7環(huán)烷基、C廣Cs烷氧基、d-C8烷氧基烷基、C廣C8卣代烷基、d-8羥烷基、CrCs烯基、C2-C8炔基、腈、硝基、OR5a、SR5a、NR5aR6a、N(0)R5aR6a、P(0)(OR5a)(OR6a)、(CR5aR6a)maNR7aR8a、COR5a、(CR4aR5a)maC(0)R7a、C02R5a、CONR5aR6a、C(0)NR5aS02R6a、NR5aS02R6a、C(0)NR5aOR6a、S(0)liaR55a、S02NR5aR6a、P(0)(OR5a)(OR6a)、(CR5aR6a)maP(0)(OR7a)(ORSa)、(CR5aR6a)ma-芳基、34(CR5aR6a)ma-雜芳基、-Ta(CH2)maQaR5a、-C(0)Ta(CH2)maQaR5a、NR5aC(0)Ta(CH2)maQaR5a和陽CR5^CR6aC(0)R7a;或R"和R"可以形成含有3-7個(gè)環(huán)成員、優(yōu)選5-6個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)基團(tuán)，其中至多4個(gè)環(huán)成員可以任選地用獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子取代，且其中碳環(huán)基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代，該基團(tuán)獨(dú)立地選自卣素、羥基、羥烷基、腈、低級(jí)d-Cs烷基、低級(jí)d-Cs烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羥基乙酰胺、三氟曱基烷基、氨基和單烷基氨基或二烷基氨基、(CH2),C(0)NRSaR^和0(CH2)maC(0)OR5a，然而，條件是在碳環(huán)上存在至少一個(gè)碳原子，且如果存在兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)氧原子，則環(huán)氧原子彼此不相鄰；丁a是0、S、NR氣N(0)R氣NR7aR8aWa或CR7aR，Qa是O、S、NR7a、N(0)R7a、NR7aR8aWa、C02、0(012)1113-雜芳基、0(CH2)maS(0)naR8a、(CH2)-雜芳基或含有3-7個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)基團(tuán)，其中至多4個(gè)環(huán)成員任選地是獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，然而，條件是在碳環(huán)上存在至少一個(gè)碳原子，且如果存在兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)氧原子，則環(huán)氧原子彼此不相鄰，其中碳環(huán)基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的，該基團(tuán)獨(dú)立地選自卣素、羥基、羥烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羥基乙酰胺、三氟曱基烷基、氨基以及單烷基氨基或二烷基氨基；Wa是選自由氯化物、溴化物、三氟乙酸鹽和三乙銨組成的組的陰離子；ma=0畫6;R紐與Xla、Xh和X^中的一個(gè)可以形成含有至多三個(gè)獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子的芳香環(huán)，且任選地被至多4個(gè)基團(tuán)取代，該基團(tuán)獨(dú)立地選自卣素、羥基、羥烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟曱基烷基氨基烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基、N-羥基乙酰氨基、芳基、雜芳基、羧基烷基、腈、NR7aS02R8a、C(0)NR7aR8a、NR7aC(0)R8a、C(0)OR7a、C(0)NR7aS02R8a、(CH2)maS(0)naR7a、(012)咖-雜芳基、0(CH2)ma-雜芳基、(CH2)maC(0)NR7aR8a、0(CH2)maC(0)OR7a、(CH2)maS02NR7aR8>C(0)NR7a;R3a是d-Q烷氧基；R&和R&獨(dú)立地是氫、d-C8烷基、C2-Cs烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基；或當(dāng)R5a和R6a連接到同一個(gè)氮原子時(shí)，R5a和R6a與它們所連接的氮一起形成了含有3-8個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，其中至多4個(gè)環(huán)成員可以任選地被獨(dú)立地選自氧、硫、S(O)、S(0)2和氮的雜原子取代，然而，條件是在雜環(huán)上存在至少一個(gè)碳原子，且如果存在兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)氧原子，則環(huán)氧原子彼此不相鄰，其中雜環(huán)基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的，該基團(tuán)獨(dú)立地選自卣素、羥基、羥烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟曱基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、單烷基氨基或二烷基氨基、N-羥基乙酰氨基、芳基、雜芳基、羧基烷基、NR^S02RSa、C(0)NR、R氣NR7aC(0)R8a、C(0)OR7a、C(0)NR7aS02R8a、(CH2US(0)uaR7a、,2)脳-雜芳基、0(CH2)ma-雜芳基、(CH2)maC(0)NR7aR8a、0(CH2)maC(0)OR7a和(CH2)S02NR7aR8a;R7a和R8a獨(dú)立地是氫、d-Q烷基、02《8蜂基、C2-C8炔基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基；或當(dāng)R7a和R8a連接到同一個(gè)氮原子時(shí),R7a和R8a連同它們所連接的氮一起可形成含有3-8個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，其中至多4個(gè)環(huán)成員可以任選地是獨(dú)立地選自氧、硫、S(O)、S(0)2和氮的雜原子，然而，條件是在雜環(huán)上存在至少一個(gè)碳原子，且如果存在兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)氧原子，環(huán)氧原子彼此不相鄰，其中雜環(huán)基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代的，該基團(tuán)獨(dú)立地選自卣素、羥基、羥烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟曱基烷基氨基烷基、氨基、腈、單烷基氨基或二烷基氨基、N-羥基乙酰氨基、芳基、雜芳基、羧基烷基；在式VI的某些實(shí)施方案中，C廣Cs烷氧基(如，在R化中)指具有1-8個(gè)碳原子且通過氧連接的直鏈或支鏈烷基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、4又丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。在某些實(shí)施方案中，C廣C8烷氧基(如，在R化中)包括聚醚，如攜帶具有一次或多次被氧原子斷開的1-8個(gè)碳原子的烷基鏈的烷氧基，諸如甲氧基曱氧基、甲氧基乙氧基、丁氧基乙氧基、曱氧基乙氧基乙氧基以及類似基團(tuán)。通過下面的詳細(xì)描述以及權(quán)利要求，本發(fā)明的其他特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)將是明顯的。發(fā)明詳述定義術(shù)語"烷基"指具有1到約20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，包括具有1到約7個(gè)碳原子的基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，烷基取代基可以是低級(jí)烷基取代基。術(shù)語"低級(jí)烷基"指具有1到6個(gè)碳原子、且在某些實(shí)施方案中具有1到4個(gè)碳原子的烷基。烷基的示例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和己基。術(shù)語"烯基"指具有2到約20個(gè)碳原子的基團(tuán)，其中至少一個(gè)碳-碳鍵是雙鍵，而其他鍵可以是單鍵或另外的雙鍵。術(shù)語"炔基"在本文指具有2到約20個(gè)碳原子的基團(tuán)，其中至少一個(gè)碳-碳鍵是三鍵，而其他鍵可以是單鍵、雙鍵或另外的三鍵。烯基的示例包括乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-曱基小丙烯基、2-曱基-2-丙烯基以及類似基團(tuán)。炔基的示例包括乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基等等。正如本文使用的，術(shù)語"環(huán)烷基"意在指成為任何穩(wěn)定的單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)的一部分的環(huán)，其中所述環(huán)具有3到約12個(gè)碳原子，但是不含雜原子，且所述環(huán)是完全飽和的，并且術(shù)語"環(huán)烯基"意在指成為任何穩(wěn)定的單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)的一部分的環(huán)，其中所述環(huán)具有3到約12個(gè)碳原子，但是不含雜原子，且所述環(huán)是至少部分不飽和的(但是將任何芳環(huán)排除在外)。環(huán)烷基的示例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、二環(huán)烷基或螺環(huán)化合物，所述二環(huán)烷基包括二環(huán)辛烷(諸如[2.2.2]二環(huán)辛烷或[3.3.0]二環(huán)辛烷)、二環(huán)壬烷(諸如[4.3.0]二環(huán)壬烷)和二環(huán)癸烷(諸如[4.4.0]二環(huán)癸烷(萘烷))。環(huán)烯基的示例包括，但不限于，環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。為了清楚，如果取代基是如上所述的其中一個(gè)環(huán)是至少部分不飽和的多環(huán)系統(tǒng)，那么如果經(jīng)由至少部分不飽和的環(huán)發(fā)生取代，這種取代基將會(huì)被稱為"環(huán)烯基"，而如果經(jīng)由完全飽和的環(huán)發(fā)生取代，則稱為"環(huán)烷基"。當(dāng)術(shù)語"Cx-y-"與本文定義的基團(tuán)結(jié)合使用時(shí)，其意在表明存在于相應(yīng)基團(tuán)中的碳原子的范圍，不包括取代基。例如，術(shù)語"C,—6-烷基"指具有一個(gè)碳原子(即，甲基)和6個(gè)碳原子(例如，正己基)之間的烷基；術(shù)語"C3-6-環(huán)烷基"包括氰基環(huán)己烷，其是取代的Qr環(huán)烷基，而不是Cr環(huán)烷基，因?yàn)槿〈举|(zhì)上并不是環(huán)烷基。正如本文使用的，術(shù)語"雜環(huán)烷基"和"雜環(huán)烯基"意在指成為任何穩(wěn)定的單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)的一部分的環(huán)，其中所述環(huán)具有3到約12個(gè)原子，且所述環(huán)由碳原子和至少一個(gè)雜原子，尤其是至少一個(gè)獨(dú)立地選自由N、0和S組成的組的雜原子組成，且雜環(huán)烷基指完全飽和的這樣的環(huán)，以及雜環(huán)烯基指至少部分飽和的環(huán)(但將任何芳環(huán)或雜芳環(huán)排除在外)。為了清楚，如果取代基是如上所述的其中一個(gè)環(huán)含有至少一個(gè)雜原子的多環(huán)系統(tǒng)，那么如果經(jīng)由含有雜原子的環(huán)發(fā)生取代，所述取代基將會(huì)被稱為"雜環(huán)烷基/雜環(huán)烯基"。雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基可以經(jīng)由碳環(huán)原子(分別是"C-連接-雜環(huán)烷基"和"C-連接-雜環(huán)烯基")，或經(jīng)由氮環(huán)原子(分別是"N-連接-雜環(huán)烷基"和"N-連接雜環(huán)烯基，，)連接到其他基團(tuán)。諸如氮和硫的雜原子可以任選地分別被氧化以形成N-氧化物或亞砜和砜。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)上的氮可以被季銨化。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)雜環(huán)上的S和O原子的總數(shù)目超過1時(shí)，那么這些雜原子彼此并不相鄰。在具體的實(shí)施方案中，雜環(huán)上的S原子的總數(shù)目不大于1。未取代的雜環(huán)烷基的示例包括，但不限于，吡咯烷基、四氬吹喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌。秦基、哌啶基、十氫喹啉基(當(dāng)經(jīng)由哌咬基部分連接時(shí))或咪唑烷基。雜環(huán)烯基的示例包括，但不限于，吡咯啉基、2//,6//-1,5,2-二漆漆基、二氬呋喃并(furo)[2,3-b]四氫呋喃基、咪唑啉基、。引哚烯基(indolenyl)(當(dāng)經(jīng)由5元環(huán)連接時(shí))、二氫吲哚基(當(dāng)經(jīng)由5元環(huán)連接時(shí))、八氫異喹啉基(當(dāng)經(jīng)由哌吱基部分連接時(shí))、四氫異喹啉基(當(dāng)經(jīng)由哌啶基部分連4妄時(shí))或四氫唾啉基(當(dāng)經(jīng)由《艮啶基部分連4妻時(shí))。在當(dāng)經(jīng)由含有雜原子的環(huán)連接的每種情況下，還包括含有例如任何一種上述雜環(huán)的稠環(huán)化合物和螺旋化合物。還包括取代的雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基，其中本文描述的取代基的一個(gè)或多個(gè)可以在雜環(huán)的任何雜原子或碳原子處發(fā)生取代，其中這種取代產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。取代雜環(huán)烷基的示例包括，但不限于，2-吡咯烷酮基、4-哌啶酮基或4-烷基-哌溱基。取代雜環(huán)烯基的示例包括，但不限于，馬來酰亞氨基(maleinimido)或1,4-二氫吡啶基。術(shù)語"芳基"意在指成為任何穩(wěn)定的單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)的一部分的環(huán)或環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)或環(huán)系統(tǒng)具有3到約20個(gè)碳原子，但不含雜原子，所述環(huán)或環(huán)系統(tǒng)由通過"2n+2兀電子規(guī)則"定義的芳香部分組成。為了清楚，如果取代基是如上所述的其中一個(gè)環(huán)或環(huán)系統(tǒng)由本文定義的芳香部分組成的多環(huán)系統(tǒng)，那么如果經(jīng)由芳香部分發(fā)生取代，則所述取代基將會(huì)被稱為"芳基"。這包括稠合到例如酮或芳基的苯基和苯環(huán)，例如稠合到其他苯環(huán)以形成例如蒽、菲或萘環(huán)系統(tǒng)，或者稠合到一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基部分以形成例如茚滿基、萄基或四氬萘基(萘滿)，或稠合到雜環(huán)烷基環(huán)(在每種情況中的條件是這種稠合系統(tǒng)作為取代基經(jīng)由芳香部分被連接)。正如本文使用的，術(shù)語"雜芳基"指成為任何穩(wěn)定的單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)的一部分的環(huán)或環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)或環(huán)系統(tǒng)具有3到約20個(gè)碳原子，所述環(huán)或環(huán)系統(tǒng)由通過"2n+2兀電子規(guī)則"定義的芳香部分組成且含有碳原子和一個(gè)或多個(gè)氮、硫和/或氧雜原子。為了清楚，如果取代基是如上所述的其中一個(gè)環(huán)或環(huán)系統(tǒng)由本文定義的含有雜原子的芳香部分組成的多環(huán)系統(tǒng)，那么如果經(jīng)由含有雜原子的芳香部分發(fā)生取代，則所述取代基將會(huì)被稱為"雜芳基"。在某些實(shí)施方案中，雜芳基上的N、S和O原子的總數(shù)目在1和約4個(gè)之間。在某些實(shí)施方案中，芳香雜芳基上的S和O原子的總數(shù)目不超過l。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)上的氮可以被季銨化或氧化成N-氧化物。雜芳基部分的每一個(gè)環(huán)可以含有3到約12個(gè)成員。雜芳基的示例包括，但不限于，1H-吲唑基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、6H-l,2,5-噻二溱基、吖咬基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并p塞吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并異漆唾基、苯并咪唑基(benzimidazalonyl)、。f唑基、4aH-?？ㄟ蚧-?？ㄟ?、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、2H,6H二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、1H-吲唑基、吲嗪基、巧l咪基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基(isoindolinyl)、異吲哚基、異全啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘咬基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基M啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩溱基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phe麗athihiyl)、吩噁口秦基、2,3-二氮雜萘基、蝶啶基(pteridinyl)、蝶啶基、噪呤基、吡喃基、p比漆基、"比哇烷基、吡唑啉基、p比哇基、(pyridazyl)、口達(dá)喚基、p比咬并噁峻、p比咬并咪唑、口比咬并遂唑、外匕咬基(pyridinyl)、吡啶基、氧代-吡啶基、嘧啶基、p比略基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喚嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、?？ㄟ?H-l,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、],3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、三嗪基、1，2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三哇基、1,3,4-三唑基、四唑基、卩占噸基。優(yōu)選的雜環(huán)包括，但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、羥吲咮基、苯并噁唑啉基或吲咮滿二酮基(isatinoyl)以及其取代的形式。術(shù)語雜芳基還包括稠合雜芳基，其含有例如稠合到環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的以上的雜芳基(條件是在每種情況中這種稠合系統(tǒng)作為取代基經(jīng)由含有至少一個(gè)雜原子的芳香部分被連接)、或芳基或其他雜芳基。烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基和雜芳基以及在子結(jié)構(gòu)中包含至少一個(gè)氫的任何其他子結(jié)構(gòu)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。"取代的"意在表明在使用"取代的"表達(dá)中所標(biāo)明40的原子或基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫被從標(biāo)明的基團(tuán)中選擇的基團(tuán)取代，條件是所標(biāo)明的原子是正常的化合價(jià)，或者被取代的基團(tuán)的合適的原子的化合價(jià)未被超過，并且取代產(chǎn)生了穩(wěn)定的化合物。如本文定義的，術(shù)語"任選地取代"意在指給定的化合物或化合物的子結(jié)構(gòu)是未取代的或用一個(gè)或多個(gè)本文定義的取代基按以上定義取代。當(dāng)取代基是酮基或氧代基團(tuán)(即，=0)、硫代或亞氨基或類似基團(tuán)時(shí)，那么該原子上的兩個(gè)氫被取代。酮基/氧代取代基并不是芳香部分的直接取代基。示例性取代基包括，如烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、?；⒎减；?、雜芳?；?、羧基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、烷氧基羰基、卣素、(硫代)酯、氰基、磷?；被?、亞氨基、(硫代)酰氨基、巰基、烷基硫、酰基硫、磺酰基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亞磺酰氨基、硝基、疊氮基、卣代烷基(包括全氟烷基(諸如三氟甲基))、卣代烷氧基、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、烷基磺?；?、烷基磺酰基氨基、芳基磺?；被⒘柞；?、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、烷基羧基、烷基羧基酰胺、氧代、羥基、巰基、氨基(任選地，如被烷基、芳基或雜芳基單取代或二取代)、亞氨基、羧酰胺、氨基甲酰(任選地，如被烷基、芳基或雜芳基單取代或二取代)、脒基、氨基磺?；?、酰氨基、芳?；被?、(硫代)脲基、芳基(硫代)脲基、烷基(硫代)脲基、環(huán)烷基(硫代)脲基、芳氧基、芳烷氧基或-0(CH2)n-OH、-0(CH2),，-NH2、-0(CH2)nCOOH、-(CH2)nCOOH、-C(0)0(CH2)nR、-(CH2)nN(H)C(0)OR或-N(R)S(0)2R，其中n是1-4且R獨(dú)立地選自氫、-烷基、-烯基、-炔基、-環(huán)烷基、-環(huán)烯基、-(C-連接-雜環(huán)烷基)、-(C-連接-雜環(huán)烯基)、-芳基和-雜芳基，且允許多種取代度。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解，諸如雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基等的取代基，或諸如-OH、-NHR等的官能團(tuán)本身可以在適當(dāng)時(shí)被取代。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還將會(huì)理解，取代的部分本身也可以在適當(dāng)時(shí)被取代。取代的芳基的示例包括對(duì)曱苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、3-曱基-l-曱氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-曱基-l-乙酰氨基苯基、2-甲基氨基苯基、3-甲基-l-氨基苯基、2-氨基-l-曱基苯基、2,4-二曱基-1-氨基苯基、4-羥苯基、3-甲基-l-羥苯基、l-萘基、2-萘基、3-氨基-]-萘基、2-甲基氨基萘基、6-氨基萘基、4，6-二甲氧基萘基以及類似基團(tuán)。諸如胺或含氮雜環(huán)的含氮子結(jié)構(gòu)通過形成季胺或N-氧化物也可以^皮取代。在烷基鏈兩端被取代的二價(jià)烷基也可以被稱為"亞烷基"基團(tuán)，如亞曱基(-CH2-)或亞乙基(-CH2-CH2-)。術(shù)語"亞烯基"和"亞炔基"分別指相應(yīng)具有至少一個(gè)雙鍵和三鍵的二價(jià)基團(tuán)，正如上面對(duì)亞烷基所描述的。這些基團(tuán)可以帶或可以不帶支鏈。亞烯基的示例包括亞乙烯基、l-亞丙烯基、2-亞丙烯基、l-亞丁烯基、2-亞丁烯基、3-亞丁烯基、2-曱基-l-亞丙烯基、2-曱基-2-亞丙烯基以及類似基團(tuán)。亞炔基的示例包括亞乙炔基、l-亞丙炔基、2-亞丙炔基等等。此外，該術(shù)語意在包括未取代的和取代的亞烯基和亞炔基。取代的亞烯基和亞炔基指被如上所述的取代基取代的具有一個(gè)或多個(gè)氮取代基的亞烯基和亞炔基部分。如果亞烷基、亞烯基、亞炔基或類似基團(tuán)的兩端連接到相同部分，那么將會(huì)產(chǎn)生環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述部分的兩個(gè)氬被亞烷基、亞烯基、亞炔基或類似基團(tuán)的兩端取代，因而產(chǎn)生環(huán)結(jié)構(gòu)，如在萘滿、大環(huán)或螺旋化合物中。由烷氧基/芳氧基取代的烷基/芳基可以被稱為"醚"，如二甲醚或苯甲醚。術(shù)語"?；?指由通式《(=0)-(環(huán))烷基表示的基團(tuán)。術(shù)語"芳?；?指由通式-QHD)-芳基表示的基團(tuán)。術(shù)語"酰胺"和"酰氨基"在本領(lǐng)域公認(rèn)為氨基取代的羰基且包括可以由通式-C—0)NR2表示的部分。酰胺的優(yōu)選實(shí)施方案將不包括可能不穩(wěn)定的酰亞胺。術(shù)語"烷氧基"/"芳氧基"指具有連接到其上的氧的烷基/芳基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基以及類似基團(tuán)，且代表性的芳氧基是苯氧基。術(shù)語"低級(jí)烷氧基"指連接到氧原子的低級(jí)烷基。術(shù)語"聚醚"指通過氧原子連接且被氧原子分開的兩個(gè)或更多個(gè)烷基。代表性的聚醚是-0-(CH2)2-0-CH3。術(shù)語"卣素"或"卣代"指氟、氯、溴和碘取代基。正如本文使用的，術(shù)語"立體異構(gòu)體"和"互變異構(gòu)體"包括本發(fā)明化合物的所有可能的立體異構(gòu)形式和互變異構(gòu)形式。當(dāng)本發(fā)明的化合物包含一個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，所有可能的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式都被包括在內(nèi)。本發(fā)明意在包括本化合物上出現(xiàn)的原子的所有同位素。同位素是具有相同的原子序數(shù)、但具有不同質(zhì)量數(shù)的原子。通過一般的示例且沒有限制，氫的同位素是氚和氘。碳的同位素包括^c和"c。正如本文使用的，術(shù)語"代謝產(chǎn)物"指通過新陳代謝或通過代謝過程產(chǎn)生的任何物質(zhì)。正如本文^f吏用的，新陳代謝指細(xì)胞、組織、系統(tǒng)、身體、化學(xué)/生物化學(xué)/藥理學(xué)反應(yīng)。正如本文使用的，術(shù)語"ICso"指可測(cè)量的活性、表型或響應(yīng)，如細(xì)胞(諸如腫瘤細(xì)胞)的生長(zhǎng)或增殖被抑制50%時(shí)的濃度。ICsQ值可以通過合適的劑量_響應(yīng)曲線估計(jì)，如通過眼睛或通過使用合適的曲線擬合或統(tǒng)計(jì)軟件來估計(jì)。更準(zhǔn)確地說，可以使用非線性回歸分析來確定lCs()值。正如本文使用的，"個(gè)體"意指多細(xì)胞生物體，如動(dòng)物，諸如哺乳動(dòng)物，包含靈長(zhǎng)類。除了諸如人類的靈長(zhǎng)類之外，可以根據(jù)利用了本發(fā)明的一種或多種化合物的方法治療各種其他動(dòng)物。例如，哺乳動(dòng)物包括，但不限于，母牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、豚鼠、大鼠或可以使用其他牛、羊、馬、犬、貓、嚙齒類或小鼠物種。正如本文^f吏用的，"增殖性病癥"或"增殖性疾病"包括影響細(xì)胞生長(zhǎng)、分化或增殖過程的病癥或疾病。正如本文使用的，"細(xì)胞生長(zhǎng)、分化或增殖過程"是一種過程，通過該過程細(xì)胞的數(shù)量、大小或含量增大，通過該過程細(xì)胞發(fā)展成不同于其他細(xì)胞的特定的一組特征，或通過該過程細(xì)胞更靠近或更遠(yuǎn)離特定的位置或刺激。細(xì)胞生長(zhǎng)、分化或增殖過程包括氨基酸輸送和降解以及細(xì)胞的其他代謝過程。細(xì)胞增殖性病癥可以表征為異常調(diào)節(jié)的細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化或遷移。細(xì)胞增殖性病癥包括致瘤性疾病或病癥。正如本文使用的，"致瘤性疾病或病癥，，包括表征為異常調(diào)節(jié)的細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、粘連或遷移的疾病或病癥，這可能導(dǎo)致產(chǎn)生腫瘤或產(chǎn)生腫瘤的傾向。正如本文使用的，"腫瘤"包括良性或惡性組織塊。細(xì)胞生長(zhǎng)或增殖性病癥的示例包括，但不限于，腫瘤、癌癥、自身免疫性疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神經(jīng)變性病癥和心血管疾病。正如本文使用的，術(shù)語"抗癌劑"或"抗增殖劑"分別指具有抗癌特性和抗增殖特性的化合物。這些化合物包括，但不限于，六甲蜜胺、白消安、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、雙氯乙基甲胺、美法侖、硫替派、克拉屈濱、氟脲嘧啶、氟尿苷、吉西他濱、硫鳥噪呤、噴司他丁、曱氨蝶呤、6-頸基嘌呤、阿糖胞苷、卡氯芥、洛莫司汀、鏈脲霉素、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、吡鉑、LA-12、異丙鉑、四鉑、洛鉑、JM216、JM335、賽特鉑、氟達(dá)拉濱、氨魯米特、氟他胺、戈舍瑞林、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮、醋酸環(huán)丙氯地孕酮、他莫昔芬、阿那曲唑、比卡魯胺、地塞米松、己烯雌酚、強(qiáng)的松、博來霉素、更生霉素、道諾霉素、多柔比星(doximbicin)、伊達(dá)比星、米托蒽醌、洛索蒽醌、絲裂霉素-c、普卡霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、拓樸替康、伊立替康、9-氨基喜樹堿(9-aminocamptothecan)、9-硝基喜樹堿、GS-211、JM118、依托泊甙、替尼泊甙、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、甲芐肼、天門冬酰胺酶、培門冬酶、奧曲肽、雌莫司汀和羥基脲。所述術(shù)語還包括，但不限于，非小分子治療劑，諸如抗體，如WO01/87337和WO01/97338中描述的1D09C3和其他抗-HLA-DR抗體，正如描述在美國(guó)專利5,736,137、5,776,456、5,843,437中的利妥昔單抗(Rituxan)、4D5、Mab225、C225、達(dá)利珠單抗(賽尼派)、Antegren,CDP870、CMB-401、MDX-33、MDX-220、MDX-477、CEA畫CIDE、A醒、Vitaxin、3622W94、Therex、5GU、IDEC-131、HU-901、麥羅塔(Mylotarg)、Zamyl(SMARTM195)、MDX-210、Humicade、LymphoCIDE、ABX隱EGF、17畫1A、曲妥珠單抗(Herceptin⑧，rhuMAb)、依帕珠單抗、西妥昔單抗(Erbitux)、帕妥珠單抗(Omnitarg⑧，2C4)、R3、CDP860、貝伐單抗(Avastin)、托西莫單抗(Bexxar)、伊莫單抗(Ibritumomabtiuxetan)(Zevalin)、Ml95、Id0、HulD10(Remitogen⑧,阿泊珠單抗)、Danton/DN1924、"HD"抗體(諸如H:D4或HD8)、CAMPATH-1和CAMPATH-1H或它們的其他變體、片段、共軛物、衍生物和修飾，或具有改進(jìn)或優(yōu)化特性的其他等同的組合物，以及蛋白質(zhì)或肽，如TrendsinBiotechnology(生物技術(shù)的趨勢(shì))(2003),21(12),第556-562頁中描述的那些。正如本文使用的，"炎性病癥"或"炎性疾病"包括由發(fā)炎過程造成或伴有發(fā)炎過程的疾病或病癥。這包括，但不限于如下疾病或病癥諸如關(guān)節(jié)炎，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、未分化脊柱關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和少年期關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以及其他關(guān)節(jié)炎疾患；肺部病癥或肺發(fā)炎，包括成人呼吸窘迫綜合征、肺結(jié)節(jié)病、哞喘、硅肺病和慢性肺部炎性疾??；病毒和細(xì)菌感染，包括敗血癥、敗血性休克、革蘭氏陰性敗血癥、瘧疾、腦膜炎、感染或惡性腫瘤的繼發(fā)性惡病質(zhì)、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的繼發(fā)性惡病質(zhì)、AIDS、ARC(與AIDS有關(guān)的綜合癥)、肺炎和皰滲病毒；骨吸收疾病，諸如骨質(zhì)疏松癥，內(nèi)毒素休克、毒素休克綜合征、再灌注損傷、自身免疫性疾病包括移植物抗宿主反應(yīng)和同種異體移植物排斥，心血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、血栓癥、充血性心力衰竭、以及心臟再灌注損傷、腎再灌注損傷、肝臟疾病和腎炎、以及因感染導(dǎo)致的肌痛；阿爾茨海默氏疾病、流感、多發(fā)性硬化癥、癌癥、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、與皮膚有關(guān)的疾患，諸如銀屑病、濕疹、灼傷、皮炎、瘢痕疙瘩形成以及疤痕組織形成；胃腸疾患，諸如炎性腸病、克羅恩疾病、胃炎、腸易激綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎；眼部疾病，諸如視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎、眼睛畏光以及對(duì)眼組織的急性損傷；血管生成，包括瘤形成；轉(zhuǎn)移；眼科疾患；諸如角膜移植排斥、眼部新血管形成、視網(wǎng)膜新血管形成，包括損傷或感染后的新血管形成，糖尿病視網(wǎng)膜病變、晶狀體后纖維增生癥和新生血管性青光眼；潰瘍性疾病，諸如胃潰瘍；病態(tài)的但非惡性的疾患，諸如血管瘤，包括嬰幼兒血管瘤、鼻咽纖維血管瘤和缺血性骨壞死；糖尿病性腎病和糖尿病性心肌??；以及諸如子宮內(nèi)膜異位的女性生殖系統(tǒng)病癥。正如本文使用的，"藥學(xué)上可接受的鹽"指所公開的化合物的衍生物，其中母體化合物通過形成其酸式鹽或堿式鹽而被改性。藥學(xué)上可接受的鹽的示例包括，但不限于，諸如胺的堿性殘基的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽；諸如羧酸的酸性殘基的堿金屬鹽或有機(jī)鹽；以及類似鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括如，由無毒性無機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)的無毒性的鹽或季銨鹽。例如，這種常規(guī)的無毒性的鹽包括由無機(jī)酸衍生的鹽，所述無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸以及類似的酸；以及由有機(jī)酸制備的鹽，所述有機(jī)酸諸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、樸酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酸基苯曱酸、富馬酸、曱苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙基磺酸以及類似的酸。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)的化學(xué)方法，由含有堿性部分或酸性部分的母體化合物合成。一般而言，這種鹽可以通過使游離酸或游離堿形式的該類化合物在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中與化學(xué)計(jì)算量的合適的堿或酸反應(yīng)來制備；一般而言，優(yōu)選不含水的介質(zhì)，像醚、EtOAc、乙醇、異丙醇或乙腈。合適的鹽的目錄見于Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓藥物科學(xué))，第18版，MackPublishingCompany,Easton,PA,1990,第1445頁，其公開內(nèi)容在此通過引用方式并入。保留了本文所包含的化合物的期望的生物活性以及呈現(xiàn)了極少或沒有不希望的或毒理作用的任何鹽都預(yù)期包括在本丈。藥學(xué)上可接受的鹽包括從藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸或無機(jī)酸和堿衍生得到的鹽。非藥學(xué)上可接受的酸和堿也用于本文，例如，用于合成和/或純化所關(guān)注的化合物。因而，所有的"鹽"也被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。合適的鹽的非限制性的示例包括從無機(jī)酸衍生得到的鹽，所述無機(jī)酸諸如，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、二碳酸、碳酸；以及與有機(jī)酸形成的鹽諸如，如甲酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、丙二酸、抗壞血酸、檸檬酸、苯曱酸、丹寧酸、棕櫚酸、海藻酸、聚谷氨酸、對(duì)甲基苯磺酸、甲磺酸，萘磺酸、萘二磺酸、a-酮戊二酸、|3-甘油磷酸和聚半乳糖醛酸。合適的鹽包括從諸如鋰、鉀和鈉的堿金屬，從諸如鈣和鎂的堿土金屬，以及從藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的其他酸衍生得到的鹽。其他合適的鹽包括從諸如鋅、鉍、鋇或鋁的金屬陽離子，或用從胺形成的陽離子衍生得到的鹽，所述胺諸如氨水、N,N-二芐基乙-二胺、D-葡萄糖胺、四乙銨或乙二胺。而且，合適的鹽包括從酸和堿的組合衍生得到的鹽，諸如，如丹寧酸鋅鹽。在本文采用的短語"藥學(xué)上可接受的"指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適于與人體和動(dòng)物的組織接觸使用，而無過度的毒性、刺激、過#文反應(yīng)，或其他問題或并發(fā)癥，并伴有合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。正如本文使用的，術(shù)語"前藥"指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成藥學(xué)活性的母體藥物(諸如本文定義的化合物)的物質(zhì)。術(shù)語"前藥"包括任何共價(jià)鍵合的載體，該栽體在所述前藥施用至動(dòng)物時(shí)釋放本發(fā)明的活性母體藥物。因?yàn)橐阎八幵鰪?qiáng)了藥物的許多所需的特性(如溶解度、生物利用度、制造、輸送、藥代動(dòng)力學(xué)等)，所以本發(fā)明的化合物可以以前藥的形式輸送。例如，前藥例如可以是通過口服施用而可生物利用的，即使母體藥物不可以。因而，本發(fā)明意在覆蓋目前要求保護(hù)的化合物的前藥，輸送該前藥的方法以及包含該前藥的組合物。通過如下方式修飾存在于化合物上的官能團(tuán)制備本發(fā)明的前藥所述修飾以常規(guī)操作或者在體內(nèi)被裂解為母體化合物。前藥包括其中羥基、氨基、巰基被鍵合到任何基團(tuán)上的本發(fā)明的化合物，當(dāng)本發(fā)明的前藥一皮施用至哺乳動(dòng)物受治療者時(shí)，其裂解以分別形成游離的羥基、游離的氨基或游離的蔬基。前藥的示例包括，但不限于，本發(fā)明化合物上的醇和胺官能團(tuán)的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。一般來說，前藥是藥物本身的衍生物，其在施用藥物之后轉(zhuǎn)化或新陳代謝成生理活性的物質(zhì)。此轉(zhuǎn)化可以是自發(fā)的(諸如生理環(huán)境中的水解)或可以是酶催化的。前藥包括可以被氧化、還原、胺化、脫氨基、羥基化、脫羥基、水解、酯化、烷基化、脫烷基、酰化、脫酰基、磷酸化和/或脫去磷酸以生成活性化合物的化合物。前述示例引自通常專注于前藥的許多科學(xué)文獻(xiàn)，例如Gangwar等人,"Prodrug,molecularstructureandpercutaneousdelivery(前藥、分子結(jié)構(gòu)禾口纟至皮$餘送)"，Des.Biopharm.Prop.ProdrugsAnalogs,[Symp.]會(huì)i義日冉]1976,409-21.(1977);Nathwani禾口Wood,"Penicillins:acurrentreviewoftheirclinicalpharmacologyandtherapeuticuse(青霉素其臨床藥理學(xué)和治療應(yīng)用現(xiàn)狀的綜述)",Drugs45(6):866隱94(1993);Sinhababu和Thakker，"Prodrugsofanticanceragents(^t癌齊'J的前藥)"，Adv.DrugDeliveryRev.19(2):241-273(1996);Stella等人，"Prodrugs.Dotheyhaveadvantagesinclinicalpractice(前藥。它們?cè)谂R床實(shí)踐中有優(yōu)勢(shì)嗎？)",Drugs29(5):455-73(1985);Tan等人"Developmentandoptimizationofanti-HIVnucleosideanalogsandprodrugs:Areviewoftheircellularpharmacology,structure-activityrelationshipsandpharmacokinetics(4元HIV才亥苦類4以4勿禾口前藥的發(fā)展和優(yōu)化它們的細(xì)胞藥理學(xué)、構(gòu)效關(guān)系和藥代動(dòng)力學(xué)的綜述)"，Adv.DrugDeliveryRev.39(1-3):117-151(1999);DesignofProdrugs(前藥設(shè)計(jì))(BundgaardH.等人編輯)1985ElsevierSciencePublishersB.V.(生物醫(yī)學(xué)組)，第1章；DesignofProdrugs:Bioreversiblederivativesforvariousfunctionalgroupsandchemicalentities(前藥的i殳計(jì)用于不同官能團(tuán)和4匕學(xué)實(shí)體的生物可逆的衍生物)(HansBundgaard);"w"t/gawY/爭(zhēng)乂Int.J.ofPharmaceutics22(1984)45-56(Elsevier);Z,t/g""ni爭(zhēng)入Int.丄ofPharmaceutics"(1986)19-28(Elsevier);Bimt/gaa/^爭(zhēng)人J.Med.Chem.32"9卵」2503-2507Chem.Abstracts93,137935y(6Mm4wwY/爭(zhēng)入)；Chem.Abstracts95，138493f(^/"dgaara爭(zhēng)乂)；Chem.Abstracts95，138592n(BwwdgfiwniChem.Abstracts110,57664p(v4/w/:"ger爭(zhēng)乂)；Chem.Abstracts115,64029s爭(zhēng)人)；Chem.Abstracts115,189582y(T/omew爭(zhēng)乂)；Chem.Abstracts117,14347q(麵t/g婦'J爭(zhēng)乂)；Chem.Abstracts117,55790x(Jem'e"爭(zhēng)乂)；以及Chem.Abstracts123,17593b(T7w肌vew爭(zhēng)乂)。術(shù)語"施用(administrated)"、"施用(administration)"或"施用(administrating)"化合物應(yīng)理解成意指通過使需要治療的個(gè)體與本發(fā)明的任何化合物接觸，或以其他方式使所述個(gè)體暴露于所述化合物而向所述個(gè)體提供所述化合物，所述個(gè)體包括動(dòng)物。術(shù)語"體外的"指在人工條件下，在身體外部的生物實(shí)體、生物過程或生物反應(yīng)。例如，體外的細(xì)胞生長(zhǎng)應(yīng)理解成在身體外部的環(huán)境中，如在試管、培養(yǎng)板或微量滴定板中生長(zhǎng)的細(xì)胞。術(shù)語"治療有效量"意指將引起正在由研究者、科學(xué)家、藥理學(xué)家、藥劑師、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所探求的細(xì)胞、組織、系統(tǒng)、身體、動(dòng)物、個(gè)體、患者或人類的生物、生理、藥理、治療或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的主題化合物的量，所述響應(yīng)如，減輕了諸如增殖性病癥或疾病(例如癌癥或腫瘤)的病癥或疾病的影響/癥狀，或者殺死增殖細(xì)胞(諸如腫瘤細(xì)胞)或抑制其生長(zhǎng)。治療有效量可以通過標(biāo)準(zhǔn)過程，包括在下面"劑量"部分中描述的那些過程來確定。術(shù)語"進(jìn)一步被治療"、"進(jìn)一步施用(furtheradminister)，，或"進(jìn)一步施用(furtheradministered)，，意指不同的治療劑或化合物可以被一起施用，交替地施用或間歇地施用。這種進(jìn)一步施用可以是時(shí)間上或空間上分隔的，如在不同的時(shí)刻，在不同天或經(jīng)由不同的施用方式或途徑。本發(fā)明的化合物變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式，其中R2、R4、R5、RW和RU的任何一個(gè)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子用取代基R"獨(dú)立地取代，W獨(dú)立地選自列表Y-R"和R15;且R"獨(dú)立地選自-R13、-OR13、-SR13、-N(R13)2、-N(R13)N(R13)2、-N=C(R")2以及-N二NR";且R"獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、-1、-CN、-NO"。=Z;且Y獨(dú)立地選自鍵、-C(=Z)-、-O-、-0-C(=Z)-、-N(R")-、-N(R")-C(=Z)-、-N(R13)-N(R13)-C(=Z)-、-N(R13)-S(0)n-、-S-以及-S(O)n-,且11=1或2;條件是如果Y是鍵，那么R"不是氫；且Z獨(dú)立地選自二O、=S、=NR12、=N-OR13以及二N-N(R11)2。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及具有由式(I)代表的結(jié)構(gòu)的化合物或其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式，其中R2、R4、R5、R"'和R"的任何一個(gè)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子用取代基R、蟲立地取代，且R、蟲立地選自R6,其中R6的一個(gè)或多個(gè)氫原子^f皮獨(dú)立地選自列表Y-RM和R15的取代基取代。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及具有由式(I)代表的結(jié)構(gòu)的化合物或其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式，其中Ri是氫，并且其中R2、R3、R4、R5、V、W和X是如上文所定義。本發(fā)明的另一方面涉及具有由式(I)代表的結(jié)構(gòu)的化合物或其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式，其中V是鍵。在某些實(shí)施方案中，W選自-芳基和-雜芳基，且用0、1、2、3、4或5個(gè)取代基rS取代，其中rs獨(dú)立地選自W和r7，且其中r1、r3、r4、R5、W和X是如上文所定義。在某些實(shí)施方案中，f是用一個(gè)取代基118在3或4位(即間位或?qū)ξ?取代的-苯基。在某些實(shí)施方案中，RS獨(dú)立地選自-0-d-r烷基、-S-d—3-烷基、-C卜r烷基-OH、-S02-NH2以及-N-連接-雜環(huán)烷基。在某些可選的實(shí)施方案中，RS選自-雜芳基、-CN和鹵素，如氯或氟。在某些實(shí)施方案中，R8獨(dú)立地選自-(CH2)n-N-連接-雜環(huán)烷基以及-(CH2)n-雜芳基，且n選自0、1、2、3、4或5，包括N-連接-雜環(huán)烷基選自嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷，以及-雜芳基選自吡咯、吡唑和三唑的實(shí)施方案。在具體的這種實(shí)施方案中，烷基、N-連接-雜環(huán)烷基或-雜芳基被1或2個(gè)取代基取代。在更具體的實(shí)施方案中，n是0或1。在某些實(shí)施方案中，f是用W在4位(即對(duì)位)取代的-苯基，包括其中R^被一個(gè)RS取代的實(shí)施方案。在具體的這種實(shí)施方案中，RS獨(dú)立地選自-0-d—3-烷基、-S-d.r烷基、-Q.3-烷基-OH、-S02-NH2、-CN、鹵素(如氯或氟)、-(CH2)n-N-連接-雜環(huán)烷基以及-(CH2)n-雜芳基，且n選自0、1、2、3、4或5，包括N-連接-雜環(huán)烷基選自嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷，以及-雜芳基選自吡咯、吡唑和三唑的實(shí)施方案。在具體的這種實(shí)施方案中，烷基、N-連接-雜環(huán)烷基或-雜芳基被1或2個(gè)取代基取代。在更具體的實(shí)施方案中，n是0或l，包括其中RS是選自嗎啉基和哌溱基且任選被1或2個(gè)取代基取代的-(CH2)n-N-連接-雜環(huán)烷基的實(shí)施方案。在某些實(shí)施方案中，R"被兩個(gè)取代基RS取代，包括f是-苯基的實(shí)施方案。在某些這樣的實(shí)施方案中，f是兩個(gè)取代基W在3和4位(即間位和對(duì)位)取代的-苯基。在某些這樣的實(shí)施方案中，4位(即對(duì)位)上的Rs是選自嗎啉基和哌溱基的且任選被1或2個(gè)取代基取代的-(CH2)n-N-連接-雜環(huán)烷基，其中n是0或]。在特定的這種實(shí)施方案中，3位(即間位)上的RS選自-CN、卣素(如，氯或氟)、-O-C,-r烷基和-Cw-烷基-OH。在某些實(shí)施方案中，f是被0、1、2或3個(gè)取代基RS取代的五元雜芳基，其中RS獨(dú)立地選自R"和R7(兩者都如上文所定義)，且其中R1、R3、R4、R5、W和X是如上文所定義。在某些這樣的實(shí)施方案中，112是吡咯基，如吡咯-3-基。在特定的實(shí)施方案中，R"是N-烷基-吡咯-3-基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，W是由選自以下列表的取代基在5位(即鄰近吡咯環(huán)氮)取代的N-烷基-吡咯-3-基-C(-Z)-OR13、-C(=Z)-N(R13)2和-C—Z)-N(R")N(R13)2(且Z和R'3都是如上文所定義)。在特定的這種實(shí)施方案中，R2是由選自以下列表的取代基在5位(即鄰近吡咯環(huán)氮)取代的N-烷基-吡咯-3-基-C(O)-OR13和-C(=0)-N(R13)2。在某些實(shí)施方案中，W是被0、1、2或3個(gè)取代基RS取代的-p比啶基，其中RS獨(dú)立地選自W和R7(兩者都是如上文所定義)，且其中R1、R3、R4、R5、W和X是如上文所定義。在某些實(shí)施方案中，W是用一個(gè)取代基118在4位上取代的-吡啶-2-基，R8獨(dú)立地選自-0-d—r烷基、-S-Ci-3-烷基、-Cw-烷基-OH、-S02-NH^。-N-連接-雜環(huán)烷基，包括RS是具有0、1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自R「'和f的取代基的哌漆基?；プ儺悩?gòu)體或立體異構(gòu)體形式，其中W是氫，且其中R1、R2、R4、R5、V、W和X是如上文所定義。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及具有由式(I)代表的結(jié)構(gòu)的化合物或其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式，其中W是4泉。在某些實(shí)施方案中，R"選自-芳基和-雜芳基，且用0、1、2、3、4或5個(gè)取代基W取代，其中R"蟲立地選自W和R7，且其中R1、R2、R3、R5、V和X是如上文所定義。在某些實(shí)施方案中，R"是用0、1、2、3、4或5個(gè)取代基R9取代的-苯基。在某些實(shí)施方案中，R"是用一個(gè)取代基W在2或3位(即鄰位或間位)取代的-苯基，包括其中R8選自-曱基、-O-Me、-CF3、N(R13)2、-NH-C(=X)-R13和面素的實(shí)施方案。在某些其他的實(shí)施方案中，R"是用兩個(gè)取代基R"在2,5位或2,6位取代的-苯基，包括其中所述兩個(gè)取代基R"是獨(dú)立地選自-曱基、-O-Me、-CF3、N(R13)2、-NH-C—X)-R"和鹵素的實(shí)施方案，如其中R"是用兩個(gè)-C1取代基在2,6位取代的-苯基(即其中W是2,6-二氯苯基)。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及具有由式(I)代表的結(jié)構(gòu)的化合物或其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式，其中W選自H和d-r烷基，諸如甲基，且W-R4選自H、d.r烷基和-C(二0)-d-3-烷基，且其中R1、R2、R5、V和X是如上文所定義。在某些實(shí)施方案中，W-W選自-H、-曱基和(3(=0)(:^。在特定的實(shí)施方案中，R^和W-W都是氫。在可選擇的實(shí)施方案中，RS選自支鏈C4-Qr烷基或C5-C7-環(huán)烷基。在特定的這種實(shí)施方案中，115選自叔丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，包括其中W和W-W都是氫的實(shí)施方案。在本發(fā)明的一個(gè)可選擇的方面，W-R"是鹵素，包括溴，且其中R1、R2、R3、R5、V和X如上文所定義?；プ儺悩?gòu)體或立體異構(gòu)體形式，其中當(dāng)-W-R"為一體時(shí)選自-H、-F、-Cl、-Br、-1、-曱基、-CF3、-乙基、-丙基、誦丁基、-NH2、-OCH3、-OCH2CH3、O-環(huán)丙基、O國(guó)環(huán)丁基、-CH=CH2、-C三CH、-CH2OH、-CH2OCH3、-環(huán)丙基、-環(huán)丁基、-吖氮丙咬基、-氮雜環(huán)丁烷基(azetindinyl)、-CN、-C(=0)H、-C(=0)CH3、-C02H、-C(=0)NH2、-C(=0)C(=0)H、-N02、-CH=NOH、-S(=0)CH3、-S(=0)2CH3、-S(=0)NH2、-S(=0)2NH2、-S(=0)2NH(CH2CH3)以及-S^O)2NH(CH2CH2CH3),其中所述基團(tuán)的1或2個(gè)氫任選地被獨(dú)立地選自下列列表中的取代基取代-F、-Cl、誦Br、-1、-曱基、-CF3、-乙基、-環(huán)丙基、-環(huán)丁基、-NH2、-N畫e、-NHEt、-NMe2、-N(Me)Et、-NH(CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH3)、畫CN、-N02、隱OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH3、-C(=0)CH3、-C02H、C02Me、C02Et、-C(=0)NH2、-C(=0)NMe2、-C(=0)NMeEt、-C(=0)NHMe、-C(=0)NHEt、-C(=0)NH(CH2CH3)、-C(=0)NH(CH2CH2CH3)、-S(=0)CH3、-S(=0)2CH3,其中X是O，且其中r1、r2、r5和V如上文所定義；然而，條件是當(dāng)所述-W-R"為一體時(shí)，其中的碳原子總數(shù)不超過4個(gè)碳原子。在這方面的某些實(shí)施方案中，W選自H和d.3-烷基，諸如甲基，且W-R"選自H，任選地取代的-曱基、-乙基、-丙基和任選地取代的-C(=0)CH3,且其中R1、R2、R5、V和X如上文所定義。在某些實(shí)施方案中，W-R4選自-H、-甲基和-(3(=0)0^。在特定的實(shí)施方案中，R3和W-R4都是氫。在可選擇的實(shí)施方案中，RS選自支鏈C4-C6-烷基或QrC7-環(huán)烷基。在特定的這種實(shí)施方案中，RS選自叔丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，包括其中W和W-R"都是氫的實(shí)施方案。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及具有由式(1)代表的結(jié)構(gòu)的化合物或其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式，該化合物不是前述段落(或在其中列出的實(shí)施方案)中定義的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、V、W和X是如本文定義的其他方式。的確，根據(jù)本發(fā)明，本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員將熟知，本發(fā)明的化合物對(duì)特定的激酶類或激酶的特異性可以通過修飾連接到吡啶并嘧啶酮骨架上的取代基而改變(參見，如在"發(fā)明背景"中引用的專利申請(qǐng)或Mclnnes等人合勺"StrategiesfortheDesignofPotentandSelectiveKinaseInhibitors(用于設(shè)計(jì)有效的和選4奪性的激酶抑制劑的策略)"CurrentPharmaceuticalDesign,第11巻，第14期，2005年5月，第1845-1863頁(19))。例如，正如在上文的某些實(shí)施方案中描述的，通過使W和W-R"具有小基團(tuán)或氫，可以增強(qiáng)對(duì)CDK的特異性。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及具有由式(I)代表的結(jié)構(gòu)的化合物或其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式，其中X是二O，且其中R1、R2、R3、R4、R5、V和W是如上文所定義。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及具有由式(I)代表的結(jié)構(gòu)的化合物或其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式，其中RS選自在每種情況下用0、I、2或3個(gè)取代基R"取代的R"和苯基，其中R"獨(dú)立地選自W和R7,且其中R1、R2、R3、R4、V、W和X是如上文所定義。在某些實(shí)施方案中，RS是用0、1或2個(gè)取代基R"取代的-Cw-烷基或-Q—4-烷基，包括其中RS是-甲基、-丁基或-叔丁基的實(shí)施方案。在某些其他的實(shí)施方案中，W是用0、1或2個(gè)取代基R"取代的-d-5-環(huán)烷基，包括其中RS是-環(huán)戊基的實(shí)施方案。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，本文公開的化合物的可變區(qū)的各個(gè)可能殘基的所有具體的組合，即R1、R2、R3、W和V、W以及X，都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有190到1000之間，特別地在270到800之間，更特別地在370到600之間，且更加特別地在400到550之間的分子量。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有以下特征的一個(gè)或多個(gè)(i)不超過5個(gè)氫鍵供體，(li)不超過10個(gè)氫鍵受體，以及(iii)不超過10個(gè)可旋轉(zhuǎn)的鍵(排除到端原子的鍵)。在某些實(shí)施方案中，式(I)的化合物符合Lipinski的"五規(guī)則，，(Lipinski,Adv.DrugDel.Rev.1997;23:3)，具有小于500的分子量，不超過5個(gè)氫鍵供體，不超過10個(gè)氫鍵受體以及-2到5之間的cLogP值。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是B-Raf活性的抑制劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物抑制B-Raf活性，且其ICso值小于lpM，這種IC5。值是根據(jù)下面顯示的實(shí)施例中描述的B-Raf抑制測(cè)定來確定。在某些實(shí)施方案中，IC5o值小于0.5pM，小于0.2pM，小于O.UiM或小于O.OlpM。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是p38活性的抑制劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物抑制p38活性，且其IC5o值小于lpM。在某些實(shí)施方案中，IC5。值小于0.5pM，小于0.2^iM,小于O.lpM或小于在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有大于90%、大于95%、大于98%或大于99%的純度。這種化合物可以一種或多種晶體形式存在，所述晶體包括兩種或更多種多晶形式，并且可以干燥固體或以包含確定量溶劑的溶劑化物存在，溶劑化物，所述溶劑化物包括包含確定量水的水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是計(jì)劃內(nèi)的且有意而為之的合成化學(xué)方案的產(chǎn)物，即通過在反應(yīng)容器內(nèi)進(jìn)行的特定且有計(jì)劃的化學(xué)過程產(chǎn)生，而不是通過降解、新陳代謝或發(fā)酵，也不是作為其他化合物合成中的雜質(zhì)或副產(chǎn)物而產(chǎn)生。例如，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物被純化或分離以具有至少80%、優(yōu)選至少90%、更優(yōu)選至少95%，諸如至少97%、至少98%或甚至至少99%的純度。正如本文使用的，純度可以指絕對(duì)純度或相對(duì)純度。絕對(duì)純度指在一個(gè)或多個(gè)純化步驟之前或之后，作為合成化學(xué)方案的產(chǎn)物獲得的本發(fā)明的化合物的量。相對(duì)純度指本發(fā)明的化合物相對(duì)于如可以存在于合成化學(xué)方案的產(chǎn)物中的一種或多種雜質(zhì)的量，雜質(zhì)諸如副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物(如，代謝產(chǎn)物、氧化或水解的產(chǎn)物等)和/或降解以形成本發(fā)明的化合物的化合物(如，前體或前藥)。因而，絕對(duì)純度指化合物相對(duì)于所有其他化合物的量，而相對(duì)純度通常不受添加不相關(guān)化合物的影響，所述不相關(guān)化合物諸如賦形劑、穩(wěn)定劑或用于聯(lián)合施用的其他藥劑。純度可以基于一種化合物相對(duì)于其他化合物的重量、體積或摩爾比來評(píng)估。純度可以通過多種分析技術(shù)來測(cè)量，分析技術(shù)包括元素豐度、UV-可見光光譜法、HPLC、GC-MS、NMR、質(zhì)譜和薄層色譜法，優(yōu)選通過HPLC、GC-MS或NMR來測(cè)量。本發(fā)明的又一個(gè)方面涉及上述化合物的前藥。具體實(shí)施例方式在具體的方面，本發(fā)明涉及由式(Ia)代表的結(jié)構(gòu)的化合物或其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>其中l(wèi)和m獨(dú)立i也選自0、1、2、3、4和5;以及115是用0、1、2或3個(gè)取代基RW取代的d-6-烷基，其中118和119是如上文所定義。在某些實(shí)施方案中，1是1或2，且在特定的實(shí)施方案中，l是l,在兩種情況下都包括其中RS獨(dú)立地選自任選取代的-0-d-3-烷基、任選取代的-S-Cur烷基、任選取代的-Ci-r烷基-OH、-S02-NH2和任選取代的-N-連接-雜環(huán)烷基的實(shí)施方案，包括其中1是1且RS在苯環(huán)的3-位或4-位的實(shí)施方案。這樣的實(shí)施方案包括，但不限于，由式(Ia)代表的化合物，其中RS是在苯環(huán)3-位上的-OMe、-0-012-(:112-畫62或-(3^-0仏或其中R8是在苯環(huán)4-位上的4-甲基-哌溱。在其他某些實(shí)施方案中，1是1或2，且RS獨(dú)立地選自-0-d.3-烷基、-S-Cw-烷基、-d-r烷基-OH、-S02-NH2、CN、卣素(如，氯或氟)、-(CH2)n-N-連接-雜環(huán)烷基和-(CH2)n-雜芳基，且n選自0、1、2、3、4或5，包括當(dāng)N-連接-雜環(huán)烷基選自嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷，且-雜芳基選自吡咯、吡唑和三唑的實(shí)施方案。在具體的這種實(shí)施方案中，烷基、N-連接-雜環(huán)烷基或-雜芳基被1或2個(gè)取代基取代。在更特別的實(shí)施方案中，n是0或1，包括其中R8是選自嗎啉基和哌。秦基且任選地被1或2個(gè)取代基取代的-(CH2)n-N-連接-雜環(huán)烷基的實(shí)施方案。在特別的其他實(shí)施方案中，1是2且R8在3和4位(即，在間位和對(duì)位)上。在某些這種實(shí)施方案中，4位(即，在對(duì)位)上的RS是選自嗎啉基和哌。秦基且任選地被1或2個(gè)取代基取代的-(CH2)n-N-連接-雜環(huán)烷基，其中n是0或l。在特別的這種實(shí)施方案中，3位(即，在間位)上的R8選自-CN、卣素(如，氯或氟)、-O-d-:r烷基和-Cw-烷基-OH。在某些實(shí)施方案中，m是l或2，包括其中119是獨(dú)立地選自任選取代的-d—6-烷基、任選取代的-<:2.6-烯基、任選取代的-C2—6-炔基、任選取代的-O-d-6-烷基、-CF3、-N(R13)2、-NH-C(=X)-R13、^02和鹵素的實(shí)施方案，包括其中m是2，且119在苯環(huán)的2,5-或2,6-位的實(shí)施方案。這種實(shí)施方案包括，但不限于，由式(Ia)代表的化合物，其中兩個(gè)W都獨(dú)立地選自甲基、-O-Me、-CF3、-N(R13)2、-NH-C(=X)-R13和卣素，如其中兩個(gè)R9是苯環(huán)的2,6-位上的-Cl取代基。進(jìn)一步的這種實(shí)施方案包括，但不限于，由式(la)代表的化合物，其中兩個(gè)R9都獨(dú)立地選自在苯環(huán)的2和6-位上取代的-Cl或-F,或其中2位上的W是氯而5位上的rS是-NH-C—X)-R^(且X和R"是如上文所定義)。在某些其他實(shí)施方案中，m是l且RS在苯環(huán)的2-或3-位(即，鄰位或間位)。這種實(shí)施方案包括，但不限于，由式(Ia)代表的化合物，其中R9選自甲基、-O-Me、-CF3、-N(R13)2、-NH-C(=X)-R13和囟素，如其中W是苯環(huán)的2-位上的-Cl或-F，或其中R"是3位上的-NH-C(=X)-R13(且X和R13是如上文所定義)。在某些實(shí)施方案中，RS是用0或1個(gè)取代基RW取代的-d—4-烷基，包括其中RS是甲基的實(shí)施方案。在式I的某些實(shí)施方案中，化合物選自6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-羥甲基苯基氨基)-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(3-甲基噻吩基氨基)-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-曱氧基-2-(3-甲氧基苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-曱氧基-2-(3-氨磺酰苯基氨基)-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-羥甲基苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-氨磺酰苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-曱氧基苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-曱氧基-2-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(5-苯甲酰氨基-2-氯-苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基>苯基氨基)-吡啶并[2，3-d〗嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-(2-羥乙基磺酰)苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酉同、6-(2，6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-甲基磺酰苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧吱-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-((4-甲氧基羰基-3-曱基吡咯-3-基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(吡啶-4-基氨基)-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-曱氧基-2-(3-羥甲基苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,4-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(2-二曱基氨基乙氧基)-苯基氨基)-。比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(2-羥乙基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(3，4-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,4-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基氨基"比啶并[2,3^]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(3-(吡咯烷-l-基)甲基苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(5-氨基-2-氯苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-口比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-5々比啶-4-基羰基氨基)苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d〗嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-2-(2-氟-5-(羥曱基)苯基氨基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]口密^定-7-酮、6-(3-苯甲酰氨基苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(5-苯甲酰氨基-2-氯-苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(3-氨磺酰苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-5-(p比啶-3-基羰基氨基)苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-5-(二甲基乙酰氨基)苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧。定-7-酮、6-(5-苯甲酰氨基-2-氯-苯基)-8-曱氧基-2-(2-曱氧基乙基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-(4-氨基丁氧基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-他啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-5-((3-三氟曱基)苯曱酰氨基)苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嗜^定-7-酮、6-(2-氯-5-(3-氯苯曱酰氨基)苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]口密^定-7-酮、6-(2-氯-5-(4-氯苯甲酰氨基)苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7畫酮、6-(2,6-二甲基苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]n密。定-7-酮、8-(4-氨基丁氧基)-6-(2,6-二氯笨基)-2-(3-氨磺酰笨基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-(4-氨基丁氧基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-甲氧基苯基氨基)-"比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-二曱基甲氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-。比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(3-羥甲基苯基氨基)-8-甲氧基-6-苯基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(3-羥甲基苯基氨基)-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧"定-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-((2-曱基-5-羥甲基笨基)-氨基)-8-曱氧基"比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-曱氧基-2-(4-曱基哌啶基-氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-甲氧基乙基氨基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮、6-(2-氯苯基)-8-環(huán)丙基曱氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(4-(2-二曱基氨基乙氧基)-6-(2-曱氧基苯基)-苯基氨基)-8-甲氧基-外匕啶并[2,3-dl嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟笨基)-8-乙氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-p比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-環(huán)丙基甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、以及2-(5-羧基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-(3-氨基丙基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-笨基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-(5-氨基戊基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7畫酮、8-(3-乙酰氨基丙基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、8-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-p比啶并[2,3-d]口密"定-7隱酮、6-(2-氯-5-乙酰氨基苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2，3-司嘧啶-7-酮、6-(2,5-二曱氧基苯基)-8-甲氧基-2-笨基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-曱氧基-2-苯基氨基-6-苯基氨基羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(3-乙酰氨基苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯苯基)-8-(1，1-二甲基)乙氧基-2-苯基氨基"比啶并[2,3-司嘧啶-7-酮、2-(3-氨基磺酰苯基)-氨基-6-(3,4-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧咬畫7畫酮、6-(2-氯苯基)-8-(l-曱基乙基)氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-(4-氨基丁基)氧基-6-(2,6-二氯笨基)-2-笨基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-二曱基氨基乙基)氨基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-曱氧基乙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6畫(2,6-二甲基笨基)-8-曱氧基-2-(3-甲氧基笨基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧。定-7-酮、8-(2-氨基乙基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-曱氧基苯基)氨基-p比啶并[2,3-d〗嘧咬-7-酮、8-(3-氨基丙基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-甲氧基苯基)氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2，6-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-(3-氨磺酰苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-羥乙基)氧基-2-(3-曱氧基苯基)氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-甲基氨基乙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-p比啶并[2,3-d]n密。定-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-(S)-2,3-二羥丙基)氧基-2-(3-曱氧基笨基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-(R)-2,3-二羥丙基)氧基-2-(3-曱氧基苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2，6-二氯苯基)-8-(2-二曱基氨基乙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-敗啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-二曱基氨基丙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-外匕啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二曱基苯基)-8-曱氧基-2-(5-(甲氧基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-環(huán)丙基羰基氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-吡啶并[2,3^]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-二乙基氨基乙基)氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-羥乙基)氨基羰基-1-曱基-吡咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二甲基苯基)-2-(5-(2-羥乙基)氨基羰基-l-甲基-p比咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二甲基笨基)-2-(5-(2-二乙基氨基乙基)氨基羰基-l-曱基-他咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(異噁唑-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-01]嘧啶-7-酮、2-(4-氰基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二甲基苯基)-8-曱氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(吡唑-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(2-羥乙基)氧基苯基)氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(l-噻-3,4-二唑-2-基)-氨基-p比啶并[2,3-d〗嘧咬-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(2-p比咯烷基乙基)氧基苯基)氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(2-(3-(8)-羥基吡咯烷基)乙基)氧基苯基)氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(2,3-二羥丙基)氧基苯基)氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基-l-甲基-敗咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-(2-吡咯烷基丙基)氨基羰基-l-甲基-p比咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-丁-2-烯酰氨基-6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2畫(4-氰基曱基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧。定-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7誦酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基_1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-嗎啉代曱基苯基)-氨基"比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-吡咯烷基甲基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-2-羥乙基氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-(S)-2,3-二羥丙基)氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(l,2,4-三唑-l-基)曱基苯基)-氨基-外匕啶并[2，3-d]。密-定-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-吡咯烷基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧咬畫7畫酮、6-(5-苯甲酰氨基-2-氯-苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(4-(4-曱基哌噪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-6-(5-(3-三氟甲基苯甲酰)氨基-2-氯-苯基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-(R)-2，3-二羥丙基)氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-((2-(S)-2-氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(4-(2-氧代吡咯烷基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-曱基磺酰氨基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-(2-(2-(8)-2-氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基)氨基羰基-1-甲基-他咯-3-基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3^]嘧啶-7-酮、2-環(huán)丙基氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-吡啶-3-基氨基-吡啶并[2,3-^嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(4-(2-吡咯烷基乙基氨基羰基甲基)笨基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(N-(2-羥乙基)-N-甲基-氨基)羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-(尺)-2,3-二羥乙基氨基)羰基-卜曱基-吡咯-3-基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-(8)-2,3-二羥乙基氨基)羰基-1-曱基-吡咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-甲基磺酰氨基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-甲基磺酰氨基曱基苯基)-氨基-他啶并65[2，3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(4-嗎啉基苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-乙基氨基磺酰苯基)-氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-二乙基氨基磺酰苯基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(4-(p比唑-l-基曱基)笨基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(曱基氨基磺酰甲基)苯基)-氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-(2-羥乙基)氨基磺酰苯基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-嗎啉代磺酰苯基)-氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d〗嘧^定-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-乙氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(環(huán)丙基曱基)氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-口比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-曱氧基-2-(3-四唑-5-基笨基)-氨基-吡啶并[2，3-d]嘧咬-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-曱基氨基羰基苯基)-氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(。比啶-3-基甲基)氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(3-氯-4-三氟甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-(l,2,4-三唑-l-基甲基)苯基)-氨基-。比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(嘧啶-4-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶隱7畫酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧口定-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-嗎啉代羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(4-N-(2-羥乙基)-N-甲基-氨基羰基-三唑-2-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(5-N-(2-羥乙基)-N-甲基-氨基羰基-噻吩-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-^嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-N-(2-(2,2-二甲基丙酰)氧基乙基)-N-曱基-氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-N-(2-(苯曱酰氧基乙基)-N-曱基-氨基羰基-1-曱基-吡咯-3-基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-(4-甲基哌嗪基)羰基-噻吩-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-嗎啉代苯基)-8-(四氫p比喃-4-基甲基)氧基-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-羥甲基苯基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶陽7陽酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-苯基甲基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-吡啶-3-基甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-吡啶-4-基甲基氨基-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-(3)-2,3-二羥丙基)氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(3-(11)-吡咯烷-3-基甲基)氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-甲基苯基)-氨基-8-甲氧基-"比啶并[2,3-01]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(5-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基苯基)-氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-(R)-2,3-二羥丙基)氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-2-苯基氨基-8-(p比啶-3-基甲基)氧基-p比啶并[2,3-d〗嘧咬-7畫酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-1^-(2-曱氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(3-(S戶比咯烷-3-基甲基)氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2，6-二氯苯基)-2-(3-((2-羥乙基氨基)磺酰甲基)苯基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(3-曱基磺酰苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-羥丙基)噻吩基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]n密。定-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-N-(2-(吡啶-3-基羰基氧基)乙基-N-甲基-氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-羥丙基)磺酰苯基)-氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(3-曱基亞氨基磺酰苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-甲氧基羰基苯基)-氨基-8-曱氧基-p比啶并[2,3-d]嘧。定-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氣基-2-(5-(4-甲基哌嗪基)羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-S同、6-(2-氯-6-氟苯基)-2-苯基氨基-8-(四氫吡喃-4-基曱基)氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-2-苯基氨基-8-(他啶-3-基甲基)氧基-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7畫酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-(l-甲基乙基)哌嗪基甲基笨基)-氨基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-二乙基氨基甲基苯基)-氨基-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(4-(4-羥基-l-氮雜-環(huán)丁基)甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(2-(S)-羥曱基-p比咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(5-N-(2-曱氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-乙氧基-2-(5-^(2-曱氧基乙基)-N-曱基-氨基羰基-1-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-環(huán)丁基甲基氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-環(huán)戊基曱基氧基-2-(4-嗎啉基苯基)-氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-;酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-苯基氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(4-(l,3,4-三唑-l-基)曱基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶69并[2,3-d]n密。定-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-環(huán)丙基曱基氧基-2-(5^-(2-曱氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-&(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-I-甲基』比咯-3-基)-氨基-8-(四氫吡喃-4-基甲基)氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(4-(2-羥乙基氨基)甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-他啶并[2,3-dp密"定-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-2-(4-(3-(R)-羥基他咯烷基甲基)笨基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-(S)-羥基他咯烷基甲基)笨基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-(3-(S)-羥基吡咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-甲氧基-他咬并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-(3-(R)-羥基p比咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-(3,3-二氟p比咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-曱氧基-"比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-哌嗪基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-哌嗪基羰基-1-甲基-他咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-8-(四氫p比喃-4-基曱基)氧基-他啶并[2,3-d]嘧。定陽7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-(1-甲基乙基)哌嗪基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-(4-(2-甲氧基)乙基)哌嗪基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-^嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(4-乙基哌嗪基)苯基)-氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(2-氟苯基)氨基-8-曱氣基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(4-溴苯基)氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(4-乙酰笨基)氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-N-(2-羥乙基)-N-甲基-氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-^(2-曱氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-1-甲基-外匕咯-3-基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-曱氧基乙基)氧基-2-(4-哌嗪基苯基)-氨基-"比啶并P,3-d]。密p定-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3,3-二氟p比咯烷基曱基)苯基)-氨基-8-曱氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(5-嗎啉代羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-曱氧基-2-(4-哌嗪基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶誦7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(3-氯-4-哌。秦基苯基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]。密^定-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-曱基磺酰)哌嗪基苯基)-氨基-。比啶并[2,3-d]口密n定-7-酮、2-(4-(l-氮雜環(huán)丁基)甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(四氫敗喃-4-基曱基)氧基-2-(4-哌溱基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-(1-甲基乙基)哌嗪基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-丙基哌嗪基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-曱氧基乙基)氧基-2-(4-(4-(1-甲基乙基)哌嗪基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(四氫吡喃-4-基甲基)氧基-2-(4-(4-(1-曱基乙基)哌。秦基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(4-(4-丙基哌溱基)笨基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(5-哌嗪基羰基-1-甲基-晚咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、2-(4-(曱氧基亞氨基)甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(4-(羥基亞氨基)甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-氨基-8-曱氧基-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(3-(S)小曱基-吡咯烷-3-基)曱氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-曱氧基-2-(3-氰基-4-哌嗪基笨基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧吱-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-曱氧基-2-(3-曱氧基-4-哌溱基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(四氫吡喃-4-基曱基)氧基-2-(3-曱氧基-4-哌漆基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-曱氧基乙基)氧基-2-(4-哌喚基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-丙基哌嗪基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-曱氧基-2-(3-羥曱基-4-哌。秦基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-2-(3-羥苯基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(5-N-(2-(吡啶-3-基羰基氧基)乙基-N-甲基-氨基羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-S同、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-甲基-l,4-二氮雜環(huán)庚基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟笨基)-8-甲氧基-2-(4-(哌啶-4-基)笨基)-氨基-吡啶并[2,3-d]6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-曱基磺酰哌嗪基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-(哌嗪基羰基)-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-(四氫吡喃-4-基甲基)氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環(huán)戊基氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環(huán)戊基氧基-2-(4-嗎啉代苯基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-哌嗪基-苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(4-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-羥甲基-4-哌嗪基-苯基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7隱酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-(S)-2,3-二羥丙基)氧基-2-(4-嗎啉代苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-(4-甲基哌嗪基)羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、2-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-(吡啶-3-基)甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-(1,1-二甲基乙氧基)-2-(4-(4-甲基哌。秦基)苯基)氨基-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、8-環(huán)戊基氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)氨基)-他啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮、8-環(huán)戊基氧基-2-(4-(2-二曱基氨基乙氧基)笨基)氨基"比啶并[2,3-d]嘧^定-7-酮、8-環(huán)己基氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)苯基)氨基)-他啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮、8-環(huán)己基氧基-2-(4-(2-二曱基氨基乙氧基)苯基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、8-環(huán)戊基氧基-2-(4-哌。秦基苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-(l,l-二甲基乙氧基)-2-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯苯基)-8-羥基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，以及6-(2-氯-6-氟苯基)-8-羥基-2-(4-(4-甲基哌口秦基)苯基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，其中所述化合物具有如下面的表l所公開的結(jié)構(gòu)。在上面給出的化學(xué)名稱和表l中所示的相應(yīng)結(jié)構(gòu)之間不一致的情形下，認(rèn)為結(jié)構(gòu)是正確的，且相應(yīng)地修改名稱。制劑、劑量和應(yīng)用本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含上述化合物或其前藥和藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體的藥物組合物，包括含有治療有效量的所述化合物或前藥的藥物組合物。制劑可以配制并施用本發(fā)明的組合物以治療有需要的個(gè)體，這是通過使活性成分在個(gè)體身體內(nèi)與活性成分作用位點(diǎn)(諸如細(xì)胞)產(chǎn)生接觸的任何方法?？梢酝ㄟ^可用于與藥物結(jié)合使用的任何常規(guī)的方法，以單獨(dú)的治療活性成分或治療活性成分的組合來施用該本發(fā)明組合物。它們可以單獨(dú)施用，但通常與根據(jù)所選的施用途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐選擇的藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體一起施用。也可以使用包含小于治療有效量的上述的任何化合物或其前藥的藥物組合物，諸如當(dāng)與諸如抗癌劑的另一種藥物組合物組合使用，使得該組合是治療上有效的，或可以用于預(yù)防性治療時(shí)。根據(jù)本發(fā)明使用的藥物組合物可以以常規(guī)的方式，使用一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或栽體來配制?？梢耘渲票景l(fā)明的藥物組合物用于多種施用途徑，包括全身性施用和局部施用或局域施用。技術(shù)和制劑通?？梢砸娪赗emington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓藥學(xué))，MeadePublishingCo.,Easton,PA。正如下面所詳細(xì)描述，本發(fā)明的藥物組合物可以被專門配制用于以固體或液體形式施用，包括適用于下述方式的施用(1)口服施用，如灌服劑(drench)(水或非水溶液或懸浮液)、片劑、膠嚢、大丸劑、粉劑、顆粒劑、用于施用至舌的糊劑；(2)腸胃外施用，作為例如無菌溶液或懸浮液通過皮下肌內(nèi)注射或靜脈內(nèi)注射；(3)局部施用，作為例如施用至皮膚的乳劑、軟膏或噴霧劑；或(4)陰道內(nèi)或直腸內(nèi)，例如作為陰道栓劑、乳劑或泡沫劑。在某些實(shí)施方案中，藥物制劑可以是無熱原的，即基本上不會(huì)升高患者的體溫。潤(rùn)濕劑、乳化劑和潤(rùn)滑劑，諸如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、辨，;故劑、包衣劑、^"p木劑、調(diào)p未劑和加香劑、防腐劑和抗氧化劑也可以存在于組合物中。藥學(xué)上可接受的抗氣化劑的示例包括(l)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氬鈉、偏亞硫酸氬鈉、亞硫酸鈉以及類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、a-生育酚以及類似物；以及(3)金屬鰲合劑，諸如杵檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸以及類似物。本發(fā)明的制劑包括適合于口服施用、鼻施用、局部施用(包括口腔和舌下)、直腸施用、陰道施用和/或腸胃外施用的那些制劑。制劑可方便地以單位劑量形式提供且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域中所公知的任何方法來制備?？梢耘c載體材料結(jié)合以制備單劑量形式的活性成分的量將會(huì)根據(jù)待治療的宿主以及具體施用模式來改變。可以與載體材料結(jié)合以制備單劑量形式的活性成分的量通常將是產(chǎn)生療效的抑制劑的量。通常而言，以百分比計(jì)，該活性成份的量的范圍將會(huì)是約1%到約99%,優(yōu)選約5%到約70%，最優(yōu)選約10%到約30%。一種或多種附加成分結(jié)合的步驟。一般而言，通過使本發(fā)明的化合物與液體載體、或細(xì)碎固體載體或兩者均勻且緊密地結(jié)合、然后必要時(shí)使產(chǎn)物成形來制備制劑。對(duì)全身性施用來說，優(yōu)選注射，包括肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下(分別是i.m.、i.v.、i.p.和s.c.)。正如本文使用的，短語"全身性施用(systemicadministration)"、"全身性施用(administeredsystemically)"、"外周施用(peripheraladministration)"和"夕卜周施用(administeredperipherally)"意4旨直接施用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的化合物、藥物或其他材料的施用，其使得化合物、藥物或其他材料進(jìn)入患者全身且因而經(jīng)受代謝和其他類似的過程，所述施用如皮下施用。對(duì)注射來說，本發(fā)明的藥物組合物可以在液體溶液中，優(yōu)選在諸如Hank溶液或Ringer溶液的生理上相容的緩沖液中配制。此外，藥物組合物可以配制成固體形式，并且在即將使用前再溶解或懸浮。還包括凍干形式?？梢耘渲瞥蛇m于口服施用的本發(fā)明的藥物組合物可以是膠囊、扁膠囊劑、香囊(sachet)、丸劑、片劑、錠劑(使用調(diào)味的基質(zhì)，通常是蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠)、粉劑、顆粒劑的形式，或是于水或非水液體中的溶液或懸浮液，或是水包油或油包水的液體乳液，或是酏劑或糖漿，或是軟錠劑(使用惰性基質(zhì)，諸如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯樹膠)和/或是漱口劑以及類似制劑，每一種都包含預(yù)先確定量的本發(fā)明的化合物作為活性成分。本發(fā)明的化合物還可以作為大丸劑、藥糖劑或糊劑施用。在制備用于口服(P.O.)施用的固體劑型(膠嚢、片劑、丸劑、糖衣藥丸、粉劑、顆粒劑以及類似劑型)的本發(fā)明的藥物組合物時(shí)，作為活性成分的本發(fā)明的化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的栽體(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)和/或下面中的任何一種混合(1)填充劑或補(bǔ)充劑，諸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合劑，諸如，如羧曱基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯樹膠；(3)濕潤(rùn)劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽以及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑(solutionretardingagents),諸如石蠟；(6)吸收加速劑，諸如季銨化合物；(7)潤(rùn)濕劑，諸如，如十六烷醇和單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土和膨潤(rùn)土；(9)潤(rùn)滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物；以及(10)著色劑。在膠嚢、片劑和丸劑的情況下，藥物組合物還可以包括緩沖劑。還可以采用類似類型的固體組合物作為軟填充明膠膠嚢和硬填充明膠膠嚢中的填充劑，使用諸如乳糖或奶糖(milksugar)、高分子量的聚乙二醇以及類似物的賦形劑。明膠膠嚢包含作為活性成分的本發(fā)明的化合物和粉狀載體，載體諸如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸以及類似物。類似的載體可以用于制備壓制片劑。片劑和膠嚢都可以被制造成緩釋產(chǎn)品以提供藥物在數(shù)小時(shí)的時(shí)期內(nèi)持續(xù)釋放。壓制片劑可以^皮糖包衣或薄膜包衣以遮掩任何令人不愉快的氣味并保護(hù)片劑免受環(huán)境的影響，或被腸溶包衣以在胃腸膠囊和硬填充明膠膠囊中的填充劑；在這方面，優(yōu)選的材料還包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。在軟明膠膠嚢中，優(yōu)選的制劑是油中的溶液或懸浮液，油如橄欖油、Miglyol或Capmul?？梢宰们樘砑涌寡趸瘎┮苑乐归L(zhǎng)期降解。可以任選地用一種或多種附加成分，通過壓制或模制來制備片劑?？墒褂谜澈蟿?如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(如，淀粉羥乙酸鈉或交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來制備壓制的片劑。可以通過在合適的機(jī)器中模制用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉狀抑制劑的混合物來制備模制的片劑。本發(fā)明的片劑和的其他固體劑型的藥物組合物(諸如糖錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑)可以任選地被標(biāo)記(scored)或制備成帶有包衣和外殼，諸如腸溶包衣和制藥領(lǐng)域內(nèi)公知的其他包衣。它們還可以是制劑，以便提供其內(nèi)的活性成分的緩釋或控釋，使用如變化比例的羥丙基甲基纖維素(以提供期望的釋放曲線)、其他聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球。它們可以通過例如細(xì)菌截留濾器過濾或通過摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑來滅菌，所述滅菌劑可以在即將使用前溶解在無菌水或一些其他可注射的無菌介質(zhì)中。這些組合物還可以任選地包含遮光劑且可以是這樣一種組合物它們?nèi)芜x地以延遲方式在某一部分胃腸道內(nèi)僅僅或優(yōu)先釋^:活性成分?？墒褂玫那度胧浇M合物的示例包括聚合物質(zhì)和蠟?；钚猿煞诌€可以是微包封形式，必要時(shí)，具有一種或多種上述賦形劑。用于口服施用本發(fā)明藥物組合物的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳狀液，微乳狀液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性成分外，液體劑型可以包含本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯甲酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特別是，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖^^油和芝/尿油)、甘油、四氬吹喃曱醇(tetrahydrofurylalcohol)、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀釋劑，用于口服施用的藥物組合物還可以包括佐劑，諸如潤(rùn)濕劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、加香劑以及防腐劑。除了本發(fā)明的藥物組合物外，懸浮液可以包含懸浮劑，如乙氧基化異十八醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂和黃蓍膠及其混合物。對(duì)于口腔施用來說，藥物組合物可以采用以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式。對(duì)于通過吸入的施用來說，本發(fā)明的藥物組合物使用合適的推進(jìn)劑，以由加壓包或噴霧器提供的氣溶膠噴霧的形式來方便地輸送，所述推進(jìn)劑如二氯二氟曱烷、三氯氟曱烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。就加壓的氣溶膠而言，劑量單位可以通過提供閥門以輸送計(jì)量的量來進(jìn)行確定。例如，可以配制包含治療劑和諸如乳糖或淀粉的合適粉狀基質(zhì)的粉狀混合物的用于吸入器或吹入器的明膠的膠嚢和藥筒。藥物組合物可以;故配制用于通過注射的腸胃外施用，如通過快速濃射或連續(xù)輸注。用于注射的制劑可以單位劑量形式提供在具有添加的防腐劑的例如安瓿或多劑量容器中。藥物組合物可以采用諸如油性或水性^^介物中的懸浮液、溶液或乳狀液的形式，且可以包含諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配制劑(formulatoryagent)。可選擇地，活性成分可以呈粉末形式，用于在使用之前用合適的媒介物，如無熱原的無菌水重構(gòu)。正如本文使用的，短語"腸胃外施用(parenteraladministration)"和"腸胃外施用(administratedparenterally)"意指除腸內(nèi)施用和局部施用以外的施用方式，通常經(jīng)由注射，且包括但不限于，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、嚢內(nèi)、目艮窩內(nèi)、心臟內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管的、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和輸注。適于腸胃外施用的本發(fā)明的藥物組合物包括本發(fā)明的一種或多種抑制劑與一種或多種藥學(xué)上可接受的無菌等滲的水或非水溶液、分散體、懸浮液或乳狀液、或可以剛好在使用前重新構(gòu)建成可注射的無菌溶液或分散體的無菌粉末，其可以包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、溶質(zhì)、懸浮劑或增稠劑，所述溶質(zhì)提供與預(yù)期的接受者的血液等滲的制劑。本發(fā)明的藥物組合物中可以采用的合適的水和非水載體的示例包括水、乙醇、多元醇(諸如乙二醇、丙二醇、聚乙二醇以及類似的醇)以及其合適的混合物，植物油(諸如橄欖油)以及可注射的有機(jī)酯(諸如油酸乙酯)?？梢酝ㄟ^，如使用諸如卵磷脂的包衣材料，通過維持分散劑情況時(shí)所要求的粒徑，以及通過^f吏用表面活性劑來維持合適的流動(dòng)性。這些藥物組合物還可以包含佐劑，諸如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑。通過加入各種抗菌劑和抗真菌劑可以確保防止微生物起作用，抗菌劑和抗真菌劑如對(duì)羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚山梨酸以及類似物。還可以期望藥物組合物包括諸如糖、氯化鈉以及類似物的等滲劑。此外，通過加入延遲吸收的物質(zhì)(諸如一元硬脂酸鋁和/或明膠)，可以使可注射的藥物形式的吸收延長(zhǎng)。除了前述制劑外，藥物組合物還可以;故配制成儲(chǔ)存制劑(depotpreparation)。這種長(zhǎng)效制劑可以通過才直入(如，皮下或月幾內(nèi)植入)或通過肌內(nèi)注射來施用。因而，例如，可以用合適的聚合物材料或疏水性材料(如，作為可接受的油中的乳狀液)或離子交換樹脂來配制藥物組合物，或?qū)⑵渑渲茷槲⑷艿难苌?，如微溶的鹽。全身性施用也可以是通過跨黏膜或透皮的方式。對(duì)跨黏膜或透皮施用來說，在制劑中使用了適合于要透過的屏障的滲透劑。這種滲透劑在本領(lǐng)域中通常是已知的，且包括，如用于跨黏膜施用的膽鹽和夫西地酸衍生物。此外，去污劑可以用于促進(jìn)滲透?？绲v膜施用可以是通過鼻噴霧劑或使用栓劑。對(duì)局部施用來說，將本發(fā)明的藥物組合物配制成如本領(lǐng)域通常已知的軟膏、藥膏、凝膠或乳劑。洗液可以局部用于治療損傷或炎癥以加快愈合。在一些情況下，為了延長(zhǎng)抑制劑的療效，需要減緩從皮下或肌內(nèi)注射吸收抑制劑。這可以通過使用水溶性差的晶體材料或無定形材料的液體懸浮液來實(shí)現(xiàn)。那么，抑制劑的吸收速率取決于其溶出速率，而溶出速率又可能取決于晶體大小和晶形。可選擇地，延遲吸收腸胃外施用的抑制劑形式是通過將抑制劑溶解或懸浮于油媒介物中來實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的藥物組合物可以被配制成栓劑用于直腸施用或陰道施用，此栓劑可以通過使本發(fā)明的一種或多種化合物與一種或多種合適的無刺激性的賦形劑或載體混合來制備，賦形劑或載體包括，如可可油、聚乙二醇、栓蠟劑或水楊酸酯，此栓劑在室溫下是固體，但在體溫下是液體，且因此在直腸或陰道腔內(nèi)融化并釋放活性抑制劑。適于陰道施用的本發(fā)明的藥物組合物的制劑還包括含有在本領(lǐng)域中已知是合適的載體的陰道栓劑、棉塞、乳劑、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑。用于局部或透皮施用本發(fā)明的化合物的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳劑、洗液、凝膠、溶液、貼片和吸入劑。在無菌條件下，可以使所述化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合，并且與可能需要的任何防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。除了本發(fā)明的化合物之外，軟膏、糊劑、乳劑和凝膠可以包含賦形劑，諸如動(dòng)植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物，聚乙二醇、硅氧烷、膨潤(rùn)土、硅酸、滑石和氧化鋅或其混合物。除了本發(fā)明的化合物之外，粉劑和噴霧劑可以包含賦形劑，諸如乳糖、滑石、硅酸、氬氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可以另外包含常規(guī)推進(jìn)劑，諸如氯氟烴和未取代的揮發(fā)性烴，諸如丁烷和丙烷。透皮貼片具有提供了將本發(fā)明的化合物受控地輸送至身體的額外的優(yōu)勢(shì)。這種劑型可以通過將本發(fā)明的抑制劑溶解或分散在合適的介質(zhì)中而形成。也可以使用吸收促進(jìn)劑以增大藥物穿過皮膚的通量。這種通量的速率可以通過提供速率控制膜或使本發(fā)明的化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制。眼制劑，眼用軟膏、粉劑、溶液以及類似制劑也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。必要時(shí)，藥物組合物可以被提供在包裝或分配器設(shè)備中，包裝或分配器設(shè)備可以包含一種或多種含有活性成分的單位劑量形式。包裝可以例如包括金屬或塑料箔，諸如泡罩包裝(blisterpack)。包裝或分配器設(shè)備可以附有施用說明書。在其他實(shí)施方案中，包裝或分配器可以被進(jìn)一步封裝在外盒中。本發(fā)明的藥物組合物還可以被配制成緩釋和/或定時(shí)釋放的制劑。這種輸送設(shè)備來制備，緩釋裝置或輸送設(shè)備諸如美國(guó)專利第3,845,770號(hào)；第3,916,899號(hào)；第3,536,809號(hào)；第3,598,123號(hào)；第4,008,719號(hào)；第4,710,384號(hào)；第5,674,533號(hào)；第5,059,595號(hào)；第5,591,767號(hào)；第5,120,548號(hào)；第5,073,543號(hào)；第5,639,476號(hào)；第5,354,556號(hào)；以及第5,733,566號(hào)中描述的那些，每一個(gè)專利的公開內(nèi)容在此以引用方式并入。本發(fā)明的藥物組合物可以用于提供一種或多種活性成分的緩慢釋放或緩釋，其使用，如羥丙曱基纖維素、其他聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體、微球或類似物或其組合以提供所需的呈變化比例的釋放曲線。可以容易地選擇用于本發(fā)明的藥物組合物的包括本文描述的那些在內(nèi)的本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的合適的緩釋制劑。因而，本發(fā)明涵蓋適于持續(xù)釋放的且適于口服施用的單一單位劑量形式，諸如但不限于，片劑、膠囊、凝膠膠嚢(gelcap)、囊片(caplet)、粉劑以及類似劑型。通過在諸如聚交酯-聚乙交酯的可生物降解的聚合物中形成主題抑制劑的微包封基質(zhì)制備了可注射的儲(chǔ)存形式。根據(jù)藥物與聚合物的比，以及所采用的特定聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物的釋放速率。其他可生物降解的聚合物的示例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。還可以通過將藥物包埋于與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳狀液中來制備可注射的儲(chǔ)存形式。當(dāng)本發(fā)明的化合物作為藥物被施用至諸如人和動(dòng)物的個(gè)體時(shí)，它們可以自身或作為含有如0.1%到99.5%(在某些實(shí)施方案中，是0.5%到90%)的活性成分與藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物被提供。本發(fā)明提供了通過施用諸如治療有效量的量的至少一種本文公開的化合物或其前藥、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物或立體異構(gòu)體形式來治療包括癌癥在內(nèi)的增殖性、退行性以及其他病癥或疾病的新方法。本發(fā)明還提供了通過施用至少一種這些化合物與另一種抗癌劑或抗增殖劑的治療有效組合來治療包括癌癥在內(nèi)的增殖性、退行性或其他病癥或疾病的方法。本發(fā)明的化合物可以作為鹽或前藥,皮施用，當(dāng)施用至個(gè)體時(shí)，鹽或前藥能夠直接或間接提供母體化合物，諸如本文定義的化合物，或者鹽或前藥本身呈現(xiàn)出活性。非限制性的示例包括藥學(xué)上可接受的鹽，可選擇地被稱為"生理學(xué)上可接受的鹽"。此外，對(duì)化合物進(jìn)行的修飾可以影響其生物活性，在某些情況下使之超過母體化合物的活性。該活性的評(píng)估可以通過制備化合物的鹽或前藥形式，并使用本文描述的方法或本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其他方法來測(cè)試其活性。正如對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是明顯的，通過使用給定主題化合物的前藥，用這種前藥施用或治療的諸如動(dòng)物的個(gè)體將暴露于主題化合物，且因此#皮間^妄施用主題化合物。這一過程可以使與諸如增殖性疾病或病癥(包括癌癥)的疾病有關(guān)的那些細(xì)胞暴露于主題化合物。本發(fā)明的化合物可以包含不對(duì)稱取代的碳原子，且可以以旋光或外消旋形式來分離。在本領(lǐng)域中，如何制備旋光形式是公知的，諸如通過拆分外消旋形式或通過從旋光的起始材料合成。除非明確指出具體的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式，否則結(jié)構(gòu)的所有手性、非對(duì)稱異構(gòu)體、外消旋形式和所有的幾何異構(gòu)體形式都是預(yù)期的。用于制備本發(fā)明的化合物和其中所制備的中間體的所有方法都一皮認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。劑量所施用的劑量將會(huì)是足夠或由諸如醫(yī)生、藥劑師或護(hù)士的保健專業(yè)人士合理預(yù)期引起如癌癥或肺瘤的癥狀改善的化合物的治療有效量，當(dāng)然，該劑量會(huì)根據(jù)已知因素來變化，因素諸如特定活性成分的藥代動(dòng)力學(xué)特征以及其施用方式和途徑；接受者的年齡、性別、健康和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；同時(shí)治療的種類、治療頻率和所期望的效果等。主題化合物還可以預(yù)防性治療施用。如果在不期望的疾患(如，宿主動(dòng)物的疾病或其他不期望的狀態(tài))的臨床表現(xiàn)之前施用該化合物，那么此治療就是預(yù)防性的(即，其保護(hù)個(gè)體避免引起、發(fā)展或進(jìn)一步發(fā)展不期望的疾患)。主題化合物還可以-波施用以預(yù)防諸如癌癥的疾患、病癥或疾病，或諸如心力衰竭或任何其他醫(yī)學(xué)疾患的綜合征(syndromecomplex)。這包括施用目的是相對(duì)于未接受化合物的個(gè)體減少個(gè)體的醫(yī)學(xué)疾患的癥狀的頻率或延遲該癥狀發(fā)作的化合物。因而，癌癥的預(yù)防包括，如相對(duì)于未受治療的對(duì)照群體減少了接受預(yù)防性治療的患者群體中可檢測(cè)的癌生長(zhǎng)、腫瘤或惡性肺瘤的數(shù)目，相對(duì)未受治療的對(duì)照群體使受治療的群體中可檢測(cè)的癌生長(zhǎng)延遲出現(xiàn)，和/或延遲了疾病進(jìn)展和/或使患者生活的質(zhì)量提升了如統(tǒng)計(jì)學(xué)上和/或臨床上顯著的量。本發(fā)明藥物組合物的毒性和療效可以通過細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)性動(dòng)物方面的標(biāo)準(zhǔn)藥物規(guī)程來進(jìn)行確定，如確定LDso(使50%的群體致死的劑量)和ED5()(在50%的群體中治療有效劑量)。毒效與療效之間的劑量比是治療指數(shù)且其可以,皮表示為L(zhǎng)DWED5o比。呈現(xiàn)大的治療指數(shù)的治療劑用于許多情況中。在某些情況中，甚至似乎呈現(xiàn)出虛弱或毒性副作用的治療組合物都可以祐:使用，包括其中小心地設(shè)計(jì)將所述治療劑靶向至受影響組織的部位的輸送系統(tǒng)以便將對(duì)未患病細(xì)胞的潛在損傷降至最少且由此降低或限制副作用的情況。從細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定和動(dòng)物研究中獲得的數(shù)據(jù)可以用于配制供人使用的劑量范圍。劑量?jī)?yōu)選地在循環(huán)濃度的范圍內(nèi)，該循環(huán)濃度包括具有很少的毒性或無毒的ED50。劑量可以根據(jù)所釆用的劑型和所使用的施用途徑在此范圍內(nèi)變化。對(duì)本發(fā)明的方法中使用的任何物質(zhì)來說，治療有效劑量可以最初由細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定來估計(jì)?？梢栽趧?dòng)物i^莫型中配制劑量以實(shí)現(xiàn)由在細(xì)胞培養(yǎng)中確定的包括lCs。(即，實(shí)現(xiàn)了半最大的癥狀抑制或生物活性抑制的試驗(yàn)治療劑的濃度)的循環(huán)血漿濃度范圍。這種信息可以用于更準(zhǔn)確地確定對(duì)人的有用劑量。血漿水平可以通過，如高效液相色譜法來測(cè)量。應(yīng)理解治療劑的合適劑量取決于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員(如醫(yī)生)所知的許多因素。主題化合物的劑量將變化，例如根據(jù)被治療的受治療者或樣品的身份、尺寸和情況，進(jìn)一步根據(jù)組合物被施用的途徑(如適用)以及執(zhí)業(yè)醫(yī)師所期望的治療劑對(duì)借以調(diào)節(jié)病因、癥狀或效應(yīng)的耙(例如細(xì)胞、核酸或多肽的耙)具有的效果。示例性的劑量包括毫克或微克量的本發(fā)明的化合物/千克受治療者或樣品重量，如約1微克/千克到約500毫克/千克，約100微克/千克到約50毫克/千克或約1毫克/千克到約5毫克/千克。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解還可以基于身體表面來計(jì)算劑量。70千克的人具有約1.8平方米的體表面積，且劑量可以表示為毫克或微克量的化合物/受治療者或樣品的體表面積，如約50微克/平方米到約15克/平方米，約5毫克/平方米到約1.5克/平方米或約50毫克/平方米到約150毫克/平方米。應(yīng)用本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于治療的如上所述的化合物。在其他方面，本發(fā)明提供了用于預(yù)防性用途的本發(fā)明的化合物。在某些實(shí)施方案中，所述治療或預(yù)防性用途是治療或預(yù)防諸如腫瘤或癌癥的增殖性病癥或疾病。在某些實(shí)施方案中，所述治療是治療可以通過抑制蛋白激酶或其突變體的活性，諸如抑制B-Raf或其突變體的活性來治療的癌癥。在某些其他實(shí)施方案中，所述治療或預(yù)防性用途是治療或預(yù)防炎性病癥或疾病。在某些實(shí)施方案中，所述治療是治療可以通過抑制蛋白激酶或病。因而，本發(fā)明另外提供了用于治療具有選自由增殖性病癥或疾病、或炎性病癥或疾病組成的組的疾病狀態(tài)的諸如哺乳動(dòng)物的個(gè)體的方法，包括將如上所述的治療有效量的本發(fā)明的化合物、前藥或藥物組合物施用至所述個(gè)體。在某些實(shí)施方案中，所述個(gè)體是人。在某些實(shí)施方案中，所述增殖性病癥或疾病是癌癥。在某些實(shí)施方案中，所述治療是治療可以通過抑制蛋白激酶或其突變體的活性，諸如抑制B-Raf或其突變體的活性來治療的癌癥。在某些實(shí)施方案中，所述治療是治療可以通過抑制蛋白激酶或其突變體的活性，諸如抑制p38或其同種型的活性來治療的炎性病癥或疾病。本發(fā)明還提供了用于預(yù)防性治療個(gè)體的方法，個(gè)體諸如動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，尤其是人，其目的是相對(duì)于未接受組合物的受治療者，減少受治療者的諸如癌癥的醫(yī)學(xué)疾患的癥狀的頻率或延遲該癥狀的發(fā)作。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防罹患疾病的諸如哺乳動(dòng)物的個(gè)體的方法，哺乳動(dòng)物包括家養(yǎng)的哺乳動(dòng)物、貓、狗、馬、綿羊、牛、嚙齒類和人，該方法包括使所述個(gè)體暴露于一定量(包括治療有效量)的主題化合物的步驟。在某些實(shí)施方案中，疾病是增殖性病癥或疾病，諸如癌癥或腫瘤。在另一個(gè)實(shí)施方案中，與所述增殖性病癥或疾病有關(guān)的細(xì)胞，包括包含在癌癥中的腫瘤細(xì)胞，被暴露于主題化合物。在某些實(shí)施方案中，所述化合物或其前藥被施用至所述個(gè)體。在某些實(shí)施方案中，所述治療是治療可以通過抑制蛋白激酶或其突變體的活性，諸如抑制B-Raf或其突變體的活性來治療的癌癥。在某些實(shí)施方案中，疾病是炎性病癥或疾病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，與所述炎性病癥或疾病有關(guān)的細(xì)胞被暴露于主題化合物。在某些實(shí)施方案中，所述化合物或其前藥^fe施用至所述個(gè)體。在某些實(shí)施方案中，所述治療是治療可以通過抑制蛋白激酶或其突變體的活性，諸如抑制p38或其同種型的活性來治療的炎性病癥或疾病。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了殺死細(xì)胞或抑制細(xì)胞增殖或生長(zhǎng)的方法，包括使細(xì)胞與本發(fā)明的化合物接觸。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞是被體外培養(yǎng)的，而在可選^l奪的實(shí)施方案中，細(xì)胞存在于個(gè)體內(nèi)。在特定實(shí)施方案中，細(xì)胞是癌癥細(xì)胞，如來自腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞或包括在腫瘤內(nèi)的細(xì)胞，包括來自可以通過抑制蛋白激酶或其突變體的活性，諸如抑制B-Raf或其突變體的活性來治療的腫瘤的癌癥細(xì)胞。本發(fā)明的另一方面涉及如上所述的化合物或其前藥在制備治療或預(yù)防增殖性病癥或疾病的藥物中的用途，增殖性病癥或疾病包括癌癥，包括可以通過抑制蛋白激酶或其突變體的活性，諸如抑制B-Raf或其突變體的活性來治療的癌癥。另外，本發(fā)明涉及一種用于治療增殖性病癥或疾病的藥物組合物，該藥物組合物包括如上所述的化合物或其前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體，增殖性病癥或疾病包括癌癥，包括可以通過抑制蛋白激酶或其突變體的活性，諸如抑制B-Raf或其突變體的活性來治療的癌癥。本發(fā)明的另一方面涉及如上所述的化合物或其前藥在制備治療或預(yù)防炎性病癥或疾病的藥物中的用途，炎性病癥或疾病包括可以通過抑制蛋白激酶或其突變體的活性，諸如抑制p38或其同種型的活性來治療的炎性病癥或疾病。另外，本發(fā)明涉及一種用于治療炎性病癥或疾病的藥物組合物，該藥物組合物包括如上所述的化合物或其前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體，炎性病癥或疾病包括可以通過抑制蛋白激酶或其突變體的活性，諸如抑制p38或其同種型的活性來治療的癌癥。主題化合物用于治療各種病癥或疾病，包括增殖性病癥或疾病以及炎性病癥或疾病。術(shù)語"增殖性病癥或疾病"也是本領(lǐng)域公認(rèn)的且包括以表現(xiàn)為諸如動(dòng)物的個(gè)體的細(xì)胞子集異常地增殖或以其他方式不期望地增殖的方式來影響個(gè)體的病癥或疾病。癌癥和腫瘤是增殖性病癥或疾病。包括或衍生自腫瘤的細(xì)胞通常將被理解成增殖細(xì)胞，通常是過度增殖細(xì)胞，且在其他情況中，胂瘤細(xì)胞可以是發(fā)育異常的或可能已經(jīng)增殖的。在某些實(shí)施方案中，所述治療是治療可以通過抑制蛋白激酶或其突變體的活性，諸如抑制B-Raf或其突變體的活性來治療的癌癥。當(dāng)閱讀本發(fā)明的公開內(nèi)容后，以下對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是明顯的，包括主題化合物的方法、藥物組合物和包裝藥物將會(huì)用于治療其他增殖性病癥或疾病，或者用于殺死或抑制增殖的細(xì)胞，包括腫瘤細(xì)胞。本發(fā)明的化合物可以用在治療疾病的過程中，這些疾病過程的特征為異常細(xì)胞的增殖，諸如過度增殖性疾病，包括癌癥，良性前列腺增生癥、家族性腺瘤性息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、銀屑病、真菌感染、內(nèi)毒素性休克、肥厚性瘢痕形成、炎性腸病、移植排斥、與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的血管平滑肌細(xì)胞增殖、銀屑病、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球性腎炎、血管修復(fù)術(shù)或血管手術(shù)之后的再狹窄，以及其他術(shù)后狹窄和再狹窄。參見，如美國(guó)專利第6,114,365號(hào)和第6,107,305號(hào)。本文公開的化合物期望用于治療增殖性或過度增殖性病癥或疾病，諸如癌癥、自身免疫性疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神經(jīng)變性疾病和心血管疾病。在某些實(shí)施方案中，腫瘤可以是實(shí)體肺瘤，其是除了血液、骨髓或淋巴系統(tǒng)癌癥之外的身體組織的癌癥。在其他實(shí)施方案中，腫瘤可以是血液胂瘤，諸如白血病和淋巴瘤。白血病是以惡性變化的白細(xì)胞增殖為特征的惡性疾病的總稱。起因于淋巴組織的疾病被稱為淋巴瘤。實(shí)體腫瘤可以選自肝癌、胃癌(stomachcancer)、結(jié)腸癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌、腎癌、骨癌、曱狀腺癌、皮膚癌，包括鱗狀細(xì)胞癌、食道癌、腎癌、膀胱癌、膽嚢癌、子宮頸癌、卯巢癌、肺癌、支氣管癌、小和非小細(xì)胞肺癌、胃癌(gastriccancer)以及頭頸癌。血液胂瘤可以是白血病，諸如急性髓性白血病(AML)、急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性白血病、急性早幼粒細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病(CGL)、慢性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性髓單核細(xì)胞白血病、普通型急性成淋巴細(xì)胞性白血病、嗜酸性粒細(xì)胞白血病、紅白血病、結(jié)外淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細(xì)胞白血病、單核細(xì)胞白血病、前淋巴細(xì)胞白血病。血液腫瘤也可以是淋巴瘤，諸如B細(xì)胞'淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(BurkittLymphoma),皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、高惡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、低惡性淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤、黏膜相關(guān)的淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性血小板增多癥、毛細(xì)胞淋巴瘤、髓外骨髓瘤、粒細(xì)胞肉瘤。血液腫瘤也可以是骨髓系的腫瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓發(fā)育異常綜合征和急性早幼粒細(xì)胞白血病。腫瘤也可以是間充質(zhì)源的(mesenchymalorigin),諸如纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤。而且，肺瘤可以是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，諸如星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；且腫瘤可以是其他腫瘤，諸如黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性千皮病(xenoderomapigmentosum)、keratoctanthoma、曱狀腺濾泡狀癌和卡波西肉瘤。以受益于用本發(fā)明的方法和藥物組合物的治療。本文公開的化合物還可以用于癌癥的化學(xué)預(yù)防?；瘜W(xué)預(yù)防被定義為通過阻斷引發(fā)誘變的事件或通過阻斷已經(jīng)遭受損傷的惡化前細(xì)胞的進(jìn)程(諸如通過阻斷肺瘤的生長(zhǎng))或抑制腫瘤復(fù)發(fā)來抑制侵入性癌癥的發(fā)展。本文公開的化合物還可以用于抑制腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。本發(fā)明的化合物還可以與已知的諸如放射療法的抗癌治療或與抗癌劑、抗增殖劑、細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞毒劑組合使用(一起被施用或按順序施用)?？梢耘c本發(fā)明的化合物組合使用的其他抗癌劑和抗增殖劑包括本文描述的那些抗癌劑和抗增殖劑。在組合治療中，可以進(jìn)一步施用本發(fā)明的化合物與本文公開的任何其他抗癌劑和抗增殖劑。如果配制成固定劑量，這種組合產(chǎn)品采用了在本文描述的劑量范圍內(nèi)88的本發(fā)明的化合物和在其允許的劑量范圍內(nèi)的其他藥學(xué)活性劑或治療。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)cdc2抑制劑olomucine與已知的細(xì)胞毒劑在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方面起協(xié)同作用(J.CellSci,108,2897(1995))。當(dāng)組合制劑不合適時(shí)，還可以按順序施用本文描述的化合物和已知的抗癌劑或抗增殖劑。本發(fā)明并不限制施用順序；本文描述的化合物可以在施用已知的抗癌劑或抗增殖劑之前或之后施用。例如，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑夫拉平度(flavopiridol)的細(xì)胞毒活性受到抗癌制劑的施用順序的影響(CancerResearch,57,3375(1997))。本發(fā)明進(jìn)一步的方面本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了藥物包裝，其中所述包裝包括本發(fā)明的任何式的化合物。在某些實(shí)施方案中，所述包裝包括說明書，說明書表明所述組合物可以用于治療需要其的個(gè)體，包括人。在某些其他的實(shí)施方案中，藥物包裝包括與諸如抗癌劑或抗增殖劑的另一種藥物成分配制在一起的一種或多種本發(fā)明的化合物。在此情況下，本發(fā)明的化合物和其他藥物成分可以-波分別地且以單獨(dú)的劑量量配制?？梢耘c本發(fā)明的化合物一起或分別配制的其他藥物成分包括，但不限于，諸如上述的其他抗癌劑和抗增殖劑。在某些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，藥物包裝包括治療需要這種治療的患者的說明書。在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療罹患諸如腫瘤或癌癥的增殖性病癥或疾病的個(gè)體的藥物包裝，其中所述包裝包括本發(fā)明的至少一種化合物。在某些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，藥物包裝包括治療病癥的說明書。正如本文使用的，術(shù)語"藥物包裝"或"藥物包"指用于存儲(chǔ)并分配藥物的單個(gè)劑量的任何包裝系統(tǒng)。優(yōu)選地，藥物包裝包含適于治療周期的或有利于患者依從此方案的量的足夠的每日劑量單位。在某些實(shí)施方案中，藥物包包括一種或多種儲(chǔ)器，儲(chǔ)器包括活性成分，如本發(fā)明的化合物。這種儲(chǔ)器可以是諸如瓶子、小瓶、注射器或膠囊的容器，或可以是諸如丸劑的單位劑量形式。活性成分可以藥學(xué)上可接受的形式被提供在儲(chǔ)器中，或可以提供為例如凍千粉末。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，藥物包裝可以進(jìn)一步包括溶劑以制備用于施用的活性成分。在某些實(shí)施方案中，活性成分可以已經(jīng)被提供在諸如注射器的輸送設(shè)備中，或合適的輸送設(shè)備可以被包括在包中。藥物包裝可以包括丸劑、液體、凝膠、片劑、糖錠或任何其他合適形式的藥物制劑。封裝可以包含任何數(shù)目的每日藥物劑量單位。封裝可以是任何形狀，且單位劑量形式可以被設(shè)置成任何式樣，諸如圓形、三角形、梯形、六邊形或其他式樣。例如，可以標(biāo)明一種或多種劑量或亞單位，諸如通過采用色碼、標(biāo)簽、印刷、壓紋、刻痕或圖案來確認(rèn)這樣的劑量或亞單位，來幫助醫(yī)生、藥劑師或患者。藥物包裝還可以包括針對(duì)患者、醫(yī)生、藥劑師或任何其他相關(guān)人員的說明書。某些實(shí)施方案包括施用多于一種的活性成分，活性成分包括本文公開的化合物。這種施用可以同時(shí)進(jìn)行或按順序進(jìn)行?；钚猿煞挚梢?波一起配制，使得一次施用輸送兩種組分?？蛇x擇地，活性成分可以被分別配制。藥物包裝可以包括單一制劑中的本發(fā)明的化合物和其他藥物成分，即它們被一起配制，或單獨(dú)的制劑中的本發(fā)明的化合物和其他藥物成分，即它們被分別配制。每一種制劑可以包括單個(gè)劑量量(近似相同或不同的量)的本發(fā)明的化合物和其他藥物成分。施用本發(fā)明的化合物和其他藥物成分產(chǎn)生了造成治療有效量的組合的濃度。正如本文使用的，術(shù)語"說明書"意指產(chǎn)品標(biāo)簽和/或文件或其他信息，它們描述相關(guān)物質(zhì)或關(guān)于試劑盒或封裝的藥物的組合、制備或使用的方法。這些材料可以包括下面的任何組合背景信息、遵循的步驟或過程、組分列表、建議的劑量、有關(guān)可能的副作用的警告、施用藥物的用法說明、技術(shù)支持以及任何其他相關(guān)文件。說明書可以印刷形式被供給，諸如封裝標(biāo)簽或封裝內(nèi)附物。封裝的藥物或藥物組合物的說明書可以被放入到輸送紙盒或最終的封裝中，如作為封裝內(nèi)附物，且這樣的文件已經(jīng)被諸如美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)的主管當(dāng)局批準(zhǔn)?？蛇x擇地或補(bǔ)充地，說明書還可以電子形式被存儲(chǔ)，如在可計(jì)算機(jī)讀取的存儲(chǔ)介質(zhì)上，諸如可計(jì)算機(jī)讀取的存儲(chǔ)設(shè)備、中心數(shù)據(jù)庫，磁性介質(zhì)，諸如硬盤、軟盤和磁帶；光學(xué)介質(zhì)，諸如光盤、CD-ROM和全息設(shè)備；磁光介質(zhì)，諸如光磁盤；以及專門用于存儲(chǔ)并執(zhí)行程序碼的硬件設(shè)備，諸如專用集成電路(ASIC)、可編程的邏輯設(shè)備(PLD)和ROM(只讀存儲(chǔ)器)和RAM(隨機(jī)存儲(chǔ)器)設(shè)備。說明書可以包括因特網(wǎng)網(wǎng)站的網(wǎng)址，可以從該網(wǎng)站下載更詳細(xì)的說明書，或記載的說明。說明書可以包含一種或多種文件或未來的更新。本發(fā)明還涉及合成根據(jù)本發(fā)明的化合物的方法，包括使具有由式(II)代表的結(jié)構(gòu)的化合物與具有由式(III)代表的結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng)的步驟，其中R"獨(dú)立地選自-d-6-烷基、-CH2-芳基或-芳基，且R如上文所定義。本發(fā)明還涉及合成根據(jù)本發(fā)明的化合物的方法，包括使由如上所述的具有式(II)代表的結(jié)構(gòu)的化合物與具有由式(IV)代表的結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng)的步驟，且I^和RS如上文所定義。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)-O-RS為一體時(shí)，其不是d-8-烷氧基或共含有2到8個(gè)碳原子的O-連接聚醚。在某些這種實(shí)施方案中，RS不是烷基或烷氧基-取代的烷基。而且，本發(fā)明涉及具有由式(V)代表的結(jié)構(gòu)的化合物或其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式，R5—o.人R4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>其中R7選自-S(0)m-R17以及-N(R1)-V-R2,其中m=0、1或2;R"選自列表-W-R4、-COOH、-COOR17—-Br;R"獨(dú)立地選自-d—6-烷基、《112-芳基或-芳基；且R1、R2、R3、R4、R5、W和X如上文所定義，條件是如果R17是-N(R"-V-R2，那么R"不是-W-R4。在另外的某些實(shí)施方案中，當(dāng)-0-RS為一體時(shí)，其不是d-8-烷氧基或共含有2到8個(gè)碳原子的O-連接聚醚。在某些這種實(shí)施方案中，R5不是烷基或烷氧基-取代的烷基。實(shí)施例所選擇的在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物列在表l中。表l中的化合物是根據(jù)下面的實(shí)施例1到IO合成的，且表2和3中分別顯示了這些化合物在生物化學(xué)測(cè)定中令人驚奇的抑制活性和細(xì)胞測(cè)定中的抗增殖活性，正如根據(jù)實(shí)施例11到13確定的。A:合成本發(fā)明的化合物可以通過方案1或2顯示的合成順序來制備。例如，實(shí)施例1-7詳細(xì)顯示了方案1的合成步驟。正如方案1所描述的，1,8-氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶酮可以由丙二酸酯衍生物和6-氯-5-甲酰-2-甲基硫代嘧啶一步形成。實(shí)施例8-10的化合物詳細(xì)顯示了方案2的合成步驟。正如方案2所描述的，2,8-氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶酮可以由苯乙酸幾基酰胺衍生物和6-氯-5-曱酰-2-甲基硫代嘧啶一步形成。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解其他合成途徑也可以被采用。尤其是，其他合成途徑買際上可以應(yīng)用于本發(fā)明的某些方面。本領(lǐng)域的技術(shù)人員參考一般的教科書，諸如March的AdvancedOrganicChemistry(高等有才幾化學(xué))(MichaelB.Smith&JerryMarch,Wiley-Interscience,2000)、ThePracticeofMedicinalChemistry(藥物化學(xué)實(shí)踐)(CamileG.Weraiuth,AcademiaPress,2003)和ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)(TheosoraW.Greene&PeterG.M.Wuts;JohnWiley&SonsInc,1999)。A:8-羥基-吡啶并[2，3-d嘧啶-7-酮衍生物的合成(實(shí)施例l-8)方案1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>實(shí)施例11.K2C()3,函F0°-RT2.a.lMNaOH水溶液THF，Me.()Hb.2MHC1水溶液34%、,將酯1(5.83g,28.6mmol)和醛2(4.50g，23.9mmol)混合在300mL的無水DMF中并冷卻至0°C。添加碳酸鉀(9.90g,71.7mmol)并使反應(yīng)在0。C下攪拌1小時(shí)，然后升至室溫，持續(xù)1.5小時(shí)。減壓除去一半的DMF且用500mL的乙酸乙酯稀釋剩余部分，然后傾倒入分液漏斗中。用500mL的水沖洗有機(jī)層2次。然后用250mL的乙酸乙酯萃取水層。合并有機(jī)層并用500mL的鹽水沖洗。分離有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，真空過濾并濃縮以得到9.29g粗產(chǎn)物。通過硅膠過濾此物質(zhì)，用5%的甲醇/二氯甲烷洗脫以得到6.77g略微不純的產(chǎn)物。然后將此物質(zhì)溶解在200mL的1:1THF:MeOH中，然后添加30mL的1MNaOH水溶液(30.0mmol)。攪拌反應(yīng)10分鐘，用30mL的1MHC1水溶液淬滅，然后真空濃縮。用50mL的無水乙醇研磨粗漿料，并過濾。用冷的無水EtOH和Et20沖洗固體以得到2.53g的純凈產(chǎn)物3(35%的總收率)。在室溫下，將酸3(2.53g,8.17mmo1)置于150mL的無水吡啶中，然后加入溴(0.42mL，8.17mmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘，然后加熱至80。C持續(xù)30分鐘。將溶液迅速加熱回流，然后允許溶液冷卻至室溫。真空除去吡啶。用1:1的乙酸乙S旨/二乙醚的混合物研磨固體并過濾。實(shí)施例294濃縮母液以得到2.05g產(chǎn)物4。用乙酸乙酯溶解此固體，并用1MHC1水溶液沖洗以在萃取之后產(chǎn)生另外的0.81g的產(chǎn)物。實(shí)施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>在50mL的水醋酸中，將溴化物4(2.04g，5.92mmol)調(diào)成漿，然后添加Na2W04(195mg，0.59mmol)和30%的H202(2.30mL，20.72mmol)。在室溫下攪拌漿料過夜。然后將溶液濃縮至約25mL的乙酸并用75mL的水稀釋。過濾固體并用水沖洗。濾餅被允許空氣干燥以得到1.53g產(chǎn)物5(69%的收率)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>將溴化物5(1.53g,4.06mmol)置于20mL的苯胺中并加熱至80°C持續(xù)2小時(shí)。冷卻反應(yīng)，并用20mL的冰醋酸和100mL的2MHC1水溶液稀釋反應(yīng)。過濾固體并用水沖洗。濾餅被允許空氣干燥以得到1.36g產(chǎn)物6(86%的收率)。Na2W04，AcOH30%H2()2，69%實(shí)施例4實(shí)施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>將溴化物6(1.29g，3.31mmol)、2-氯苯基硼酸(570mg,3.65mmol)、K3P04(1.55g,7.28mmol)以及[l,l，-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯4巴(II)與二氯曱烷的絡(luò)合物(270mg，0.33mmol)混合成固體并置于氬中。接著，氬對(duì)1:1的無水DMF(25mL)和DME(25mL)的混合物鼓泡15分鐘。然后，將溶劑添加到固體混合物中并將溶液加熱至90。C過夜。冷卻溶液，用250mL的乙酸乙酯稀釋，且用250mL的飽和NaHC03水溶液和250mL的鹽水沖洗。分離有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，真空過濾并濃縮以得到2.08g粗產(chǎn)物。通過用5%的甲醇/二氯甲烷洗脫的膠柱色譜來純化此物質(zhì)以得到1.54g(100%)產(chǎn)物。實(shí)施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>將化合物7(1.54g,3.65mmol)溶解在40mL的1:1的二氯曱烷和三氟乙酸的混合物中。在室溫下攪拌溶液24小時(shí)，然后真空濃縮。接著，添加50mL的無水曱苯，并再次真空濃縮此溶液以得到1.94g產(chǎn)物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而被直接使用。實(shí)施例7將化合物8(205mg，0.56mmol)置于含有2-溴丙烷(0.07mL,0.70mmol)的DMF中，然后添加K2C03(232mg,1.68mmol)。將此反應(yīng)加熱至80。C持續(xù)2小時(shí)。溶液纟皮冷卻，過濾以除去固體碳酸鹽，并通過反相制備色譜法純化(純化后，分離出63.8mg)。方案2:向化合物I(2.97g,12.7mmol)和化合物II(2.0g,10.6mmol)的水冷的DMF溶液(200mL)中添加碳酸鉀(2.2g,15.9mmol)。在攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)傾倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，通過碳酸鈉干燥，并減壓去除溶劑。用乙醚研磨白色固體并通過真空過濾5:—o義IN-H收集，從而得到m(2.0g，55%)。實(shí)施例9在8(TC下，用UV輻射化合物III(300mg,0.81mmol)和(+)-(8,8畫二氯樟腦磺酰基)-氧氮雜環(huán)丙烷(oxaziridine)(730mg,2.44mmol)的二氯曱烷溶液(9mL)90分鐘。除去溶劑，并在二氧化硅(2%的曱醇/二氯甲烷)上對(duì)固體進(jìn)行快速色譜法，從而回收IV(300mg,95%)。實(shí)施例10在150。C下，用UV輻射化合物IV(175mg，0.46mmol)和化合物V(829mg,4.6mmo1)的二噁烷溶液(0.9mL)IO分鐘。減壓除去溶劑，并將粗VI溶解在DMSO(4mL)中。在制備HPLC上純化DMSO溶液，從而以TFA鹽的形式回收VI(140mg)。B:生物活性測(cè)定(實(shí)施例11-13)通過包括下面更詳細(xì)描述的那些在內(nèi)的一種或多種測(cè)定來驗(yàn)證本發(fā)明化合物的生物活性和實(shí)用性。實(shí)施例11:抑制激酶活性的ICso值的確定我們通過確定本發(fā)明化合物的IC5。值來表征它們針對(duì)蛋白激酶的體外抑制活性(參見表2)。的,a)C隱Raf(MAPH測(cè)定)激酶C-RafRaf-1(截短的)，活性(Upstate;目錄號(hào)14-352)40pi60分鐘室溫96孔U型底板(Greiner，65016])96孔MAPH過濾板(Millipore,MAPHNOB50)0.75%的H3P04Supermix液體閃爍器(PerkinElmer,1200-439)反應(yīng)體積反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)溫度測(cè)定板MultiScreen-PH板過濾洗液閃爍液體對(duì)照lOOmMEDTA,無抑制劑無抑制劑陰性對(duì)照(C-):陽性對(duì)照(C+):反應(yīng)緩沖液(最終濃度)20mMTris,pH7.52mMMnCl21mMDTT0.01%吐溫20最終測(cè)定濃度激酶使用產(chǎn)生10。/。ATP周轉(zhuǎn)的激酶濃度，正如在滴定試驗(yàn)中確定ATP:5.78岸腺香5'-[y-33p]三磷酸酯12.5jiCi/ml(AmershamBiosciences,BF1000)底物髓鞘堿性蛋白57.8(Invitrogen,13228-010)移液順序991)向測(cè)定板的每一個(gè)孔內(nèi)添加10夂ll在3倍濃縮的反應(yīng)緩沖液中的4倍濃縮的底物+4倍濃縮的ATP2)向除了C-和C+孔的每一個(gè)孔內(nèi)添加10pl在含4%DMSO的水中的4倍濃縮的抑制劑(開始點(diǎn)最終抑制劑濃度10pM;基于稀釋系列確定IC50)3)向C-和C+孔內(nèi)添加含4%DMSO的10pl水中4)向C-孔內(nèi)添加10pl水中的500mM的EDTA5)向每一個(gè)孔內(nèi)添加10pl水中的50pCi/ml腺苷5，-[y-"P]三磷酸酯6)向每一個(gè)孔內(nèi)添加10pl反應(yīng)緩沖液中的4倍濃縮的激酶7)在室溫下孵育1小時(shí)8)向除了C-孔的每一個(gè)孔內(nèi)添加10pl水中的50mM的EDTA9)通過向每一個(gè)孔內(nèi)添加200|il0.75%的H3P04來制備MAPH板10)使用Millipore真空臺(tái)排出0.75%的H3P0411)向MAPH過濾板的每一個(gè)孔內(nèi)添加600.75%的H3P0412)從測(cè)定板的每一個(gè)孔中轉(zhuǎn)移30pi樣品至MAPH過濾板的相應(yīng)孔13)在室溫下孵育30分鐘14)使用Millipore真空臺(tái)，用200pi0.75%的H3P04來沖洗MAPH過濾板的每一個(gè)孔3次15)向MAPH過濾板的每一個(gè)孔內(nèi)添加20(xl閃爍液體16)密封MAPH過濾板17)將MAPH過濾板存儲(chǔ)在黑暗中30分鐘18)使用閃爍計(jì)數(shù)器(MicroBeta，Perkin-Elmer)量化放射性b)C-Raf(IMAP測(cè)定)激酶C-RafRaf-1(截短的)，活性(Upstate;目錄號(hào)14-352)IMAP測(cè)定反應(yīng)體積反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)溫度IMAP孵育時(shí)間測(cè)定寺反化合物板8.010860分鐘*、、曰至/皿60分鐘384孔U型底，PP、黑、小體積(Corning，3676)384孔U型底，PS(Falcon，3995)IMAP結(jié)合緩沖液A:MolecularDevices,R7282IMAP結(jié)合纟爰沖液B:MolecularDevices,R7283TMAP結(jié)合i式劑MolecularDevices,R7207對(duì)照陰性對(duì)照(C-):陽性對(duì)照(C+):反應(yīng)緩沖液無激酶，無抑制劑無抑制劑20mMHepes，pH7.1mMDTT10mMMnCl20.01%Brij35最終測(cè)定濃度激酶產(chǎn)生50底物周轉(zhuǎn)的激酶濃度，正如在滴定試驗(yàn)中確定的C誦Raf(Upstatel4-352)ATP:4.87岸底物5F1-SGQLIDSMANSFV-NH2400nM(jptP印tideTechnologiesGmbH,德、國(guó)柏4木)IMAP結(jié)合;容液75%IMAP結(jié)合緩沖液A25%IMAP結(jié)合緩沖液BIMAP結(jié)合試劑1:800移液順序1)向測(cè)定板的每一個(gè)孔內(nèi)添加6pl在l倍濃縮的反應(yīng)緩沖液中的1.33倍濃縮的底物+1.33倍濃縮的ATP2)使用針頭工具(pintool)(CyBio,Jena,德國(guó))向除了C-和C+孔的每一個(gè)孔內(nèi)添加10.8nl在100。/。DMSO中的740倍濃縮的抑制劑(開始點(diǎn)最終抑制劑濃度10夂iM;基于稀釋系列的ICso確定)3)4吏用針頭工具向C-和C+孔內(nèi)添加10.8nl100%DMSO4)向C-孔內(nèi)添力o2^反應(yīng)緩沖液5)向除C-孔的每一個(gè)孔內(nèi)添加2夂il反應(yīng)緩沖液中的4倍濃縮的激酶6)在室溫下，才艮據(jù)反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行孵育7)向每一個(gè)孔內(nèi)添加15^IMAP結(jié)合溶液8)在室溫下，根據(jù)IMAP孵育時(shí)間進(jìn)行孵育9)測(cè)量焚光偏^展(AnalystGT,MolecularDevices)C)B-Raf激酶B-Raf51-415(如，Upstate目錄號(hào)14-530)反應(yīng)體積40(xl反應(yīng)時(shí)間60分鐘反應(yīng)溫度室溫測(cè)定板96孔U型底板(Greiner，650161)MultiScreen-PH板96孔MAPH過濾板(Millipore,MAPHNOB50)過濾洗液0.75%的H3P04閃爍液體Supermix液體閃爍器(PerkinElmer,1200-439)對(duì)照陰性對(duì)照(C-):lOOmMEDTA,無卞卩制劑陽性對(duì)照(C+):無抑制劑反應(yīng)緩沖液:20mMMops,pH7.010mMMgCl20.4mMMnCl2訓(xùn)mMNaCl1mMDTT0.01%NP40最終測(cè)定濃度激酶產(chǎn)生50%底物周轉(zhuǎn)的激酶濃度，正如在滴定試驗(yàn)中確定的。腺苷5'-[y-33p]三磷酸酯12.5pCi/ml(AmershamBiosciences,BF濯0)移液順序1)向測(cè)定^1的每一個(gè)孔內(nèi)添加10pl在3倍濃縮的反應(yīng)緩沖液中的4倍濃縮的底物2)向除了C-和C+孔的每一個(gè)孔內(nèi)添加含4%DMSO的10^水中的4倍濃縮的抑制劑(開始點(diǎn)最終抑制劑濃度l(UiM;基于稀釋系列的ICso確定)3)向C-和C+孔內(nèi)添加10pl水中的4%DMSO4)向C-孔內(nèi)添加10pl水中的500mM的EDTA5)向每一個(gè)孔內(nèi)添加10pl水中的50pCi/ml腺苷5，七-"P]三磷酸酯+4倍冷的ATP6)向每一個(gè)孔內(nèi)添加10^1反應(yīng)緩沖液中的4倍濃縮的激酶27.15拜底物MEK1無活性2jxM(Upstate14-420)7)在室溫下孵育1小時(shí)8)向除過C-孔的每一個(gè)孔內(nèi)添加10(xl水中的50mM的EDTA9)通過向每一個(gè)孔內(nèi)添加200pi0.75%的H3P04來制備MAPH板10)使用Millipore真空臺(tái)排出0.75%的H3P0411)向MAPH過濾板的每一個(gè)孔內(nèi)添加60^tl0.75%的H3P0412)從測(cè)定板的每一個(gè)孔中移出30^樣品至MAPH過濾板的相應(yīng)孔13)在室溫下孵育30分鐘14)使用Millipore真空臺(tái)，用200pi0.75%的H3P04來沖洗MAPH過濾板的每一個(gè)孔3次15)向MAPH過濾+反的每一個(gè)孔內(nèi)添加20閃爍液體16)密封MAPH過濾板17)將MAPH過濾板存儲(chǔ)在黑暗中30分鐘18)使用閃爍計(jì)數(shù)器(MicroBeta,Perkin-Elmer)量化放射性d)其他激酶也通過使用標(biāo)準(zhǔn)的激酶抑制測(cè)定顯示了本發(fā)明的化合物是包括p38和KDR在內(nèi)的其他激酶的抑制劑。使用本領(lǐng)域已知的測(cè)定，諸如WO06/002119中描述的那些，測(cè)試了本發(fā)明的化合物針對(duì)包括酪氨酸激酶和絲-蘇氨酸激酶在內(nèi)的其他激酶的抑制活性。通過比較從這種測(cè)定中獲得的TC5o值研究了特定的化合物或化合物類在各種激酶酶或激酶家族之間的選擇性。實(shí)施例12:本發(fā)明的化合物針對(duì)癌細(xì)胞系增殖的體外抗增殖活性我們觀察到了令人驚奇的結(jié)果本發(fā)明的化合物在抑制HT-29腫瘤細(xì)胞的增殖方面是有用的(參見表3)。將3000-15000個(gè)細(xì)胞/孔暴露于適合于確定ICso的不同的濃度的測(cè)試化合物達(dá)72小時(shí)，且使用根據(jù)Shekan等人(JNatlCancerInst(1990)82,1107-112)的SRB測(cè)定來測(cè)量細(xì)胞增殖以便估計(jì)表3中顯示的IC5。。簡(jiǎn)要地說，在添加化合物之前24小時(shí)，將細(xì)胞鋪于96孔盤上。添加冷的TCA至10%的最終濃度來終止測(cè)定，且在4。C下孵育板1小時(shí)。然后，用水沖洗壽反5次并向每一個(gè)孔中添加100jxl的磺酰羅丹明B溶液(4%)。然后在室溫下孵育板10分鐘，之后通過用1%的乙酸沖洗來去除未結(jié)合的染料。用10mM的Trizma堿溶解結(jié)合的染料且在OD570上來讀取吸光度。以與用溶劑(DMSO)處理的細(xì)胞對(duì)比的細(xì)胞增殖的抑制％來計(jì)算化合物的抑制活性。表3表示了本發(fā)明的某些化合物抑制細(xì)胞增殖的1C5()值，這顯示出化合物證實(shí)了對(duì)HT-29細(xì)胞的清楚且明確的抗增殖活性。實(shí)施例13:在異種移植腫瘤模型中的化合物的活性就此測(cè)定而言，我們驗(yàn)證了本發(fā)明的化合物在體外異種移植模型中針對(duì)胂瘤細(xì)胞的活性方法化合物制備為了腹膜內(nèi)施用，將化合物4和24(參見表1)制備在可生物相容的媒介物中(化合物4:在10%的DMA/50%的PEG300/水中；化合物24:在5%的聚氧乙烯蓖麻油/5%乙醇/90%生理鹽水中)。所有的制劑都是新制備的且注射體積依體重調(diào)整(產(chǎn)生了40mg/kg到80mg/kg小鼠之間的化合物劑量)。從CharlesRiver實(shí)驗(yàn)室(CRL)獲得小鼠，并將其圈養(yǎng)在靜態(tài)微隔離器中，且被隨意提供水和照射標(biāo)準(zhǔn)嚙齒類食品(PurinaPico-Lab嚙齒動(dòng)物食品20)標(biāo)凌才黃對(duì)無胸腺的小鼠進(jìn)行的試驗(yàn)允許來自CRL的無胸腺的nu/nu雌性小鼠(6-8周大)適應(yīng)至少4。在供給有10%FCS和1%Pen/Strep的McCoy培養(yǎng)基(ATCC)中培養(yǎng)人HT-29細(xì)胞(ATCC)結(jié)腸癌細(xì)胞系。在此研究中使用具有約80%匯合的第二代細(xì)胞。簡(jiǎn)要地說，在第0天，用0.1ml(總共5xl(f個(gè)細(xì)胞)HT-29細(xì)胞懸浮液(在McCoy培養(yǎng)基中50xl(^個(gè)細(xì)胞/ml，未1:1補(bǔ)充混合基質(zhì)膠(Matrigel))接種小鼠，這是在淺麻醉下通過皮下注射入右下部肋腹來進(jìn)行的。當(dāng)平均腫瘤重量達(dá)到超過100mg(第7天)時(shí)，選擇具有合適腫瘤尺寸(平均約182mg)的70只動(dòng)物并隨機(jī)分成7組(每組10只動(dòng)物)。監(jiān)測(cè)腫瘤生長(zhǎng)和體重且每周記錄兩次。通過用數(shù)顯卡尺確定腫瘤的長(zhǎng)度和寬度來測(cè)量腫瘤。使用下式估計(jì)腫瘤重量腫瘤重量(mg)=(w2xl)/2，其中w=腫瘤寬度(mm)且1=腫瘤長(zhǎng)度(mm)。腫瘤生長(zhǎng)抑制(TGI)%按下面計(jì)算％TGI=100(1-T/C)，其中T是在給定天的化合物治療組的平均腫瘤尺寸，且C是同一天媒介物對(duì)照組的平均腫瘤尺寸。毒性死亡被定義為由化合物治療造成的，而不是由晚期的疾病狀態(tài)造成的死亡。如果動(dòng)物在最終的化合物治療之后在1周內(nèi)死亡并且腫瘤尺寸還沒有達(dá)到1000mg，死亡被認(rèn)為是毒性的，在此點(diǎn)之后，，與非腫瘤有關(guān)的死亡纟皮i己錄，^旦不i人為是毒4生死亡。組1只用媒介物治療(10%DMA/50%PEG300/40%dd水，po),組2到4用化合物4治療(用于服藥5天的40mg/kg，60mg/kg和80mg/kg劑量)，組5到7用化合物24治療(用于服藥10天的40mg/kg，60mg/kg和80mg/kg劑量)。當(dāng)小鼠的胂瘤達(dá)到1000mmS終點(diǎn)體積時(shí)，處死小鼠。治療效果被確定為細(xì)胞對(duì)數(shù)殺滅(LCK)。LCK是計(jì)算值，其確定了在開始治療后，推測(cè)被殺滅的腫瘤細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)，且該值可以用作效果的量化量度LCK-(T-C)/(3.32)(TD)，其中T-治療組小鼠的尺寸達(dá)到1000mg時(shí)所需要的平均時(shí)間，C-對(duì)照組肺瘤的尺寸達(dá)到1000mg時(shí)的平均時(shí)間，Td=在指數(shù)生長(zhǎng)過程中，從對(duì)照組腫瘤的半對(duì)數(shù)生長(zhǎng)曲線的線性回歸分析所估計(jì)的腫瘤加倍時(shí)間，3.32=種群增大1-loglO單位所要求的加倍lt值。每一個(gè)LCK單位表示1-loglO單位的細(xì)胞殺滅(如，1LCK=90%殺滅，2LCK^99。/。殺滅等)。趁果對(duì)化合物4和24來說，未觀察到毒性死亡。在全部試驗(yàn)劑量?jī)?nèi)，兩種化合物都顯示出LCK值高于0.4。按照上面進(jìn)行進(jìn)一步的異種移植實(shí)驗(yàn)，以研究本發(fā)明的化合物，包括化合物91、98、104、111、121、136和143。除化合物91外，以30mg/kg、60mg/kg和90mg/kg服用各化合物，以量20mg/kg、40mg/kg和80mg/kg服用化合物91。作為陽性對(duì)照，以60mg/kg服用Raf抑制劑索拉非尼(sorafmib)(NEXAVAR)。在這些試驗(yàn)中，以qdx10的方案施用各化合物。所有的化合物顯示出LCK在最低劑量時(shí)是0.2到0.9之間，在最高劑量時(shí)是0.3到1.3之間。當(dāng)與陽性對(duì)照比較時(shí)，各化合物顯示出LCK是陽性對(duì)照的~^到與陽性對(duì)照大約相同的LCK值。在這些模型實(shí)驗(yàn)中，通過考慮TGI(與媒介物對(duì)照中的腫瘤生長(zhǎng)比較)進(jìn)一步驗(yàn)證了這些化合物的活性，且各化合物通常顯示出在較高濃度時(shí)高于50%的TGI，以及在一些情況中具有80%到95%之間的TGI。在這些非優(yōu)化的制劑和劑量條件下，許多化合物顯示出個(gè)別小鼠的毒性死亡，通常在較高劑量的化合物時(shí)。C:備選藥物的選擇和研制實(shí)施例14為了選擇進(jìn)入進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)的最合適的化合物并評(píng)價(jià)其在用于治療諸如癌癥的病癥和疾病的治療組合物中的適用性，采集了額外的數(shù)據(jù)。這樣的數(shù)據(jù)可以包括諸如激酶的靶分子的體外抑制(通過IC5()測(cè)量)或一系列腫瘤細(xì)胞系的增殖抑制，以及從體內(nèi)動(dòng)物模型中得到的腫瘤生長(zhǎng)抑制或減少數(shù)據(jù)和存活數(shù)據(jù)來度量。而且，這種試驗(yàn)還可以包括闡明和/或確定主題化合物作用機(jī)理，主題化合物的靶或靶特征，以及主題化合物的其他特征，諸如化合物對(duì)靶的結(jié)合親和力或化合物對(duì)靶的結(jié)合位點(diǎn)和藥代動(dòng)力學(xué)特性。這樣的試驗(yàn)還可以包括藥物_靶相互作用的分子模擬以及施用之后所形成的代謝產(chǎn)物的鑒定。可以選擇進(jìn)入進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)的化合物顯示出靶抑制IC50、細(xì)胞增殖抑制、107各種肺瘤細(xì)胞系的譜、腫瘤生長(zhǎng)抑制或肺瘤減少數(shù)據(jù)和/或動(dòng)物存活數(shù)據(jù)和/或其他特征(包括ADME、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性)的最合適結(jié)果。這樣的試驗(yàn)可以包括，如動(dòng)物的治療概況分析和毒理學(xué)，人體的I期臨床試驗(yàn)和其他臨床試-險(xiǎn)。承承氺本領(lǐng)域的技術(shù)人員易于理解本發(fā)明完全適于實(shí)現(xiàn)目的并獲得所提到的結(jié)果和優(yōu)勢(shì)，以及其中固有的那些結(jié)果和優(yōu)勢(shì)。本文描述的方法和試劑代表優(yōu)選實(shí)施方案，是示例性的，且不預(yù)期作為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)想到在其中的修改和其他應(yīng)用。這些修改被包括在本發(fā)明的精神內(nèi)且由權(quán)利要求的范圍界定。僅使用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解或能夠確認(rèn)本文描述的本發(fā)明的具體實(shí)施方案的許多等同實(shí)施方案。這樣的等同實(shí)施方案預(yù)期被包括在下面的權(quán)利要求中。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還理解本文描述的實(shí)施方案、方面組合或權(quán)利要求特征的所有組合在本發(fā)明的范圍內(nèi)。表l:本發(fā)明的示例性化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>34A、"i^、。1HNNN、0r人，、\NH28-(4-氨基丁氧基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-。比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮35c'丫-、j。h■z、、ZkiJ、Z、、，zCF3N\丫<'yN丫、丫〕1LH1」HN,、、!s^、hT'、:0、、y,。、、6-(2-氯-5-((3-三氟甲基)笨甲酰氨基)苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基)"比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮36N、、入乂N人丫廣丫C1AJ、J、HLJHN.化、'0v人6、u6-(2-氯-5-(3-氯笨甲酰氨基)笨基)-8-甲氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮37〈pz工/盧〉《,z-o、化工、iy6-(2-氯-5-(4-氯苯甲酰氨基)苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮38「M，、6-(2，6-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮115<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>49fy工IjT^、hf、丫、?！?-(2-氯苯基)-8-環(huán)丙基甲氧基-2-笨基氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮50、nD、廣、丁Si、2隱(4-(2-二甲基氨基乙氯基)-6-(2隱甲氧基苯基)-笨基氨基)-8-甲氧基-。比啶并[2，3-dj嘧咬-7-酮51——,》---《p6-(2-氯-6-氟苯基)-8-乙氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并2，3-d]嘧啶-7-酮52C'、^^"Xz、、殳丄T6-(2-氯-6-氟苯基)-8-環(huán)丙基甲氧基-2-(4-(4-曱基哌"秦基)-笨基氨基)-吡啶并[2.3-"嘧啶-7-酮53二Vl6、[、丫6-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-笨基氨基)-'比啶并l2,3-dj嘧。定-7-S同118<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>76r。—5工6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-(R)-2,3-二羥丙基)氧基-2-(3-曱氧基苯基)氨基-吡啶并L2,3-dJ嘧啶-7-酮77A義叉IHN,、z、,、06-(2，6-二氯苯基)-8-(2-二甲基氨基乙基)氧基-2-(3-曱氧基苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮78g|A^^^、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-二曱基氨基丙基)氧基-2-(3-曱氧基苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮79義丄CHiHN,、,、N,、Cif^。、CH;0、6-(2,6-二曱基苯基)-8-甲氧基-2-(5-(曱氧基羰基-l-甲基-他咯-3-基)-氨基-吡啶并2,3-dJ嘧啶-7-酉同124<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>848586876-(2,6-二曱基苯基)-2-(5-(2-二乙基氨基乙基)氨基羰基-1-曱基-他咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-。比啶并L2,3-dJ嘧咬-7-酮6-(2,6-二氯苯基)-2-(異噁唑-3-基)-氨基-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮2-(4-氰基笨基)-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲氧基-他啶并[2.3-"嘧啶-7-酮6-(2,6-二曱基苯基)-8-甲氧基-2-(5-(2-他咯烷基乙基)氨基羰基-l-甲基-p比咯-3-基)-氨基-吡啶并[2.3-d]嘧啶-7-酮126<table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table>95義義丄Jhn^、nz、n^、0人、力(HHb。J7^^/^6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(5-(2國(guó)吡咯烷基丙基)氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并12,3-4嘧啶-7-甜司96^^乂A人CHsHsO"^5^、,、,、,、H1o、2-丁基-2-烯酰氨基-6-(2,6-二甲基笨基)-8-甲氧基"比啶并[2,3-dJ嘧啶-7-s同97》Jl丄丄&A、H3、2-(4-氰基曱基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2，3-d]嘧-定-7-酮98^^^^n"^^^^^^^^^h16-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮99義^L人c|丄。^~^\^H3。6-(2，6-二氯苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基-l-甲基-。比咯-3-基)-氨基-'比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮129<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table>1081091106-(2,6-二氯笨基)-8-(2-(R)-2,3-二羥丙基)氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-S同2-((2-(8)-2-氨基-3-曱基丁酰氧基)乙基)-氨基-6-(2，6-二氯笨基)-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮6-(2，6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(2-氧代吡咯烷基)笨基)-氨基-'比啶并P，3-dl嘧啶-7-酮Cl、132<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table>6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-甲基磺酰氨基苯基)-氨基-他啶并12,3-dJ嘧啶-7-酮6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-甲基磺酰氨基曱基苯基)-氨基-。比啶并[2,3-d]嘧。定-7-酮6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-甲氣基乙基)氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-吡咬并2.3-(11嘧咬陽7-酮6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-乙基氨基磺酰笨基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同135<table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table>1371271281296-(2,6-二氯苯基)-2-(3-嗎啉代磺酰苯基)-氨基-8-曱氧基-。比啶并[2.3-d]嘧咬-7-酮6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(環(huán)丙基甲基)氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-吡咬并[2,3-d]嘧啶-7-酮<table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table>138A、s\n、ch36-(2，6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(4^-(2-羥乙基)-N-甲基-氨基撥基-三唑-2-基)-氨基-'比啶并l2,3-dJ嘧。定-7-酮139丫1人、0〃V^^oh6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(5-N-(2-鞋乙基)-N-曱基-氨基羰基-噻吩-3-基)--氮基-吡啶并[2,3-d]嗜。定-7-酮140人A丄工hn、、n、0丄。、f、CHi。k、06-(2，6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-N-(2-(2,2-二甲基丙酰)氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-'比啶并[2,3-[1|嘧啶-7-酮141AA丄JhnnM、丄o、〉4嚴(yán)2陽(5-N-(2-(苯甲酰氧基乙基)-N-曱基-氨基羰基-l-曱基"比咯-3-基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮140<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table>說明書第120/154頁1581591601616-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-羥丙基)漆吩基>氨基-8-甲氣基-吡啶并[2，3-d〗嗜"定-7-酮6-(2，6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(5-N-(2-(吡啶-3-基羰基氣基)乙基-N-甲基-氨基羰基-l-甲基-他咯-3-基)-氨基-他啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮6-(2，6-二氯笨基)-2-(4-(3-鞋丙基)磺酰苯基)-氨基-8-甲氧基-他啶并2,3-dln密p定-7陽酮6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(3-曱基亞氨基磺酰苯基)-氨基-吡啶并[2，3-dJ嘧啶-7-西同1451621631641656-(2,6-二氯苯基)-2-(4-甲氧基羰基苯基)-氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮6-(2，6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(5-(4-甲基哌喚基)羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-處啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同6-(2-氯-6-氟苯基)-2-苯基氨基-8-(四氫吡喃-4-基甲基)氧基-吡啶并[2,3-dl。密^定-7-酉同6-(2，6-二氯苯基)-2-苯基氨基-8-(吡啶-3-基甲基)氧基-吡啶并[2，3-d]嘧咬-7-酮146<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table>1721731746-(2-氯-6-氟苯基)-8-環(huán)丁基曱基氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-吡啶并12,3-dJ嗜啶-7-酮6-(2-氯-6-氟苯基)-8-環(huán)戊基甲基氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-笨基氨基-他啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮149<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>HNT、N、hjz、。2-(4-(2-輕乙基氨基)甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基--比咬并2，3-dJ嘧啶-7-酮6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-(R)-羥基吡咯垸基甲基)笨基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧。定-7-酮6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-(S)-羥基'比略烷基曱基)苯基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮6-(2，6-二氯苯基)-2-(3-(3-(S)-羥基吡略烷基甲基)笨基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮180181151<table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table>6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(5-嗎啉代羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并L2,3-dJ嘧啶-7-酮6-(2-氯-6-氟苯基)陽8-甲氧基-2墨(4-"底嗪基苯基)-氨基-。比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮6-(2-氯-6-氟笨基)-2-(3-氯-4-哌嗪基笨基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2，3-d]嘧咬-7-酮<table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table>6-(2-氯-6.氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-(1-甲基乙基)哌嗪基)苯基)-氨基-p比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-丙基哌喚基)苯基)-氨基-'比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-曱氧基乙基)氧基-2-(4-(4-(1-甲基乙基)哌嗪基)苯基)-氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table>6-(2,6-二氯苯基)-8陽曱氧基-2-(4-(4-甲基—l,4-二氮雜環(huán)庚基)苯基)-氨基-4匕1定并12,3-^密11定-7-酮6-(2-氯-6-氟苯基)-8-曱氧基-2-(4-(哌啶-4-基)笨基)-氨基-吡啶并[2,3-dJc密口定-7-暨同6-(2-氯-6-氟苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-甲基磺酰哌嗪基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮<table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table>2322-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-(吡啶-3-基)曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮8-(l,l-二甲基乙氧基)-2-(4-(4-曱基哌嗪基)苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧"定-7-酮234。8-環(huán)戊基氣基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)苯基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮H166<table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table>表2/表3:示例性化合物的IC5。值(第2列和第3列)；以及腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制(第4列)<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table>178237n.d.n.d.n.d.238n.d.n.d.n.d.239n.d.>10>10240n.d.>J<10241>J<0.5<1等同替代僅使用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解或能夠確認(rèn)本文描述的本發(fā)明的具體實(shí)施方案的許多等同替代。這樣的等同替代意在由下面的權(quán)利要求涵蓋。所有上述引用的文獻(xiàn)和出版物都在此以引用方式并入。權(quán)利要求1.一種具有由式(I)代表的結(jié)構(gòu)的化合物或其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式，或其任何藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物，其中R1選自氫、-C1-6烷基、-C2-6-烯基，-C2-6-炔基、-C3-6-環(huán)烷基和-C3-6-環(huán)烯基；V選自鍵、-O-、-N(R11)-、-C(＝X)-、-S(O)n-、-C(＝X)-O-、-C(＝X)-N(R11)-、-C(＝X)-S-、-C(＝X)-N(R11)-N(R11)、-N(R11)-C(＝X)-、-N(R11)-C(＝X)-N(R11)-以及-N(R11)-S(O)n-，且n＝1或2。R2選自氫、-烷基、-烯基、-炔基、-環(huán)烷基、-環(huán)烯基、-雜環(huán)烷基、-雜環(huán)烯基、-芳基和-雜芳基；或R1和R2連同它們所連接的V和N原子一起形成雜環(huán)；R3選自氫、-C1-6烷基、-C2-6-烯基、-C2-6-炔基、-C3-6-環(huán)烷基、-C3-6-環(huán)烯基以及鹵素；W選自鍵、-C(＝O)-、-O-和-N(R11)-；R4選自氫、-烷基、-烯基、-炔基、-環(huán)烷基、-環(huán)烯基、-雜環(huán)烷基、-雜環(huán)烯基、-芳基和-雜芳基；R5選自-烷基、-烯基、-炔基、-環(huán)烷基、-環(huán)烯基、-(C-連接-雜環(huán)烷基)、-(C-連接-雜環(huán)烯基)、-芳基和-雜芳基；X獨(dú)立地選自＝O、＝S、＝NR12、＝N-OR13、＝N-N(R11)2、＝N-N(R11)(R12)和＝N-N(R12)2；R10獨(dú)立地選自-C1-6烷基、-C2-6-烯基、-C2-6-炔基、-C3-6-環(huán)烷基和-C3-6-環(huán)烯基；R11獨(dú)立地選自氫和R10；R12獨(dú)立地選自-烷基、-烯基、-炔基、-環(huán)烷基、-環(huán)烯基、-雜環(huán)烷基、-雜環(huán)烯基、-芳基和-雜芳基；R13獨(dú)立地選自氫和R12；其中R2、R4、R5、R10和R12可以任選地被取代。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2、R4、R5、R"'和R"的任何一個(gè)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子獨(dú)立地被取代基W取代，且W獨(dú)立地選自列表Y-R"和R";R"獨(dú)立地選自-R13、-OR13、-SR13、-N(RLV-N(R13)N(R13)2、-N=C(R，2以及-N二NR";R"獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br、國(guó)I、-CN、-NC=Z;Y獨(dú)立地選自鍵、-C(=Z)-、-O-、-0-C(=Z)-、-N(R13)-、-N(R13)-C(=Z)-、-N(R13)-N(R13)-C(=Z)-、-N(R13)-S(0)n-、-S-、以及畫S(O)n-,且n-l或2;條件是如果Y是鍵，那么R"不是氫；并且Z獨(dú)立地選自二O、=S、=NR12、二N-OR"以及-N-N(R11)2。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2、R4、R5、RW和R"的任何一個(gè)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子獨(dú)立地^皮取代基R〒取代，且R、蟲立地選自R6，其中116的一個(gè)或多個(gè)氫被獨(dú)立地選自列表Y-R"和R"的取代基取代。4.如權(quán)利要求1到3任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是氫。5.如權(quán)利要求1到4任一項(xiàng)所述的化合物，其中V是鍵。6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中W選自-芳基和-雜芳基，且用0、1、2、3、4或5個(gè)取代基r8取代，其中R8獨(dú)立地選自R6和r7。7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中W是用一個(gè)取代基W在3或4位取代的-苯基。8.如權(quán)利要求6或7所述的化合物，其中任何RS獨(dú)立地選自-0-d-r烷基、-S-d-3-烷基、-Cw-烷基-OH、-802->^2和-^連接-雜環(huán)烷基。9.如權(quán)利要求1到8任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是氫。10.如權(quán)利要求1到9任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是鍵。11.如權(quán)利要求io所述的化合物，其中r"選自-芳基和-雜芳基，且用0、1、2、3、4或5個(gè)取代基r9取代，其中R9獨(dú)立地選自R6和r7。12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中114是用0、1、2、3、4或5個(gè)取代基W取代的-苯基。13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中114是用一個(gè)取代基119在3或4位取代的-苯基。14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中W選自-甲基、-O-Me、-CF3、N(R13)2、-NH-C—X)-RB和卣素。15.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R"是用兩個(gè)取代基尺9在2和5位或2和6位取代的-苯基。16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述兩個(gè)取代基W獨(dú)立地選自-甲基、誦O-Me、-CF3、N(R13)2、-NH-C(二X)-RB和鹵素。17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中W是用兩個(gè)-Cl取代基在2和6位取代的-苯基。18.如權(quán)利要求1到17任一項(xiàng)所述的化合物，其中乂是=0。19.如權(quán)利要求l到18任一項(xiàng)所述的化合物，其中RS選自R"和苯基，在R^和苯基的每種情況下被0、1、2或3個(gè)取代基R"取代，其中R"獨(dú)立地選自R6和R7。20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中W是用0或1個(gè)取代基R16取代的-d(烷基。21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中RS是-甲基。22.如權(quán)利要求1所述的化合物或其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式，其具有由式(la)代表的結(jié)構(gòu)，(la)其中l(wèi)和m獨(dú)立地選自O(shè)、1、2、3、4和5;以及R5是用0、1、2或3個(gè)取代基R"取代的6-烷基。23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中1是1或2，且118獨(dú)立地選自-O-d—3-烷基、-S-Cw-烷基、-d-3-烷基-OH、-S02-NH2和-N-連接-雜環(huán)烷基。24.如權(quán)利要求22或23所述的化合物，其中m是l或2，且其中R9是獨(dú)立地選自-d—6-烷基、-(32-6-烯基、-C2—6-炔基、-O-d—6-烷基、-CF3、-N(R13)2、-NH-C(=X)-R13、-N02和鹵素。25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中m是2，且其中兩個(gè)取代基R9是在2,5或2,6位，且獨(dú)立地選自甲基、-O-Me、-CF3、-N(R13)2、-NH-C—X)-R"和面素。26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中兩個(gè)取代基W是在2,6位上的-C1取代基。27.如權(quán)利要求22到26任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是用0或1個(gè)取代基R"取代的d,烷基。28.如權(quán)利要求27所述的化合物，其中RS是曱基。29.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-羥甲基苯基氨基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(3-甲基噻吩基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-氨磺酰苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-羥甲基苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-氨磺酰苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(2-二曱基氨基乙氧基)-苯基氨基)-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(5-苯甲酰氨基-2-氯-苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-(2-羥乙基磺酰)苯基氨基)-"比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酉同；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-曱基磺酰苯基氨基)-外匕啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-((4-甲氧基羰基-3-甲基他咯-3-基)氨基)-吡。定并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(吡啶-4-基氨基)-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(3-羥甲基苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,4-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯基氨基)-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(2-羥乙基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧^定-7-酮；6-(3,4-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,4-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]n密卩定-7-酮；6-(2-氯苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-2-笨基氨基)-吡啶并[2，3-(1]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(3-(吡咯烷-l-基)曱基苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(5-氨基-2-氯苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)-笨基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-他啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-5-(他啶-4-基羰基氨基)苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(2-氟-5-(羥甲基)苯基氨基)-8-甲氣基-吡啶并[2,3-d]嘧。定-7-酮；6-(3-苯甲酰氨基笨基)-8-甲氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(5-苯曱酰氨基-2-氯-苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(3-氨磺酰苯基氨基)-p比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-5-。比啶-3-基羰基氨基)苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基)-"比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-5-(二甲基乙酰氨基)苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(5-苯甲酰氨基-2-氯-苯基)-8-曱氧基-2-(2-曱氧基乙基)氨基)-吡啶并[2,3-d]口密p定-7-酮；8-(4-氨基丁氧基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基"比啶并[2,3^]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-5-((3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2，3隱d]嘧口定畫7-酮；6-(2-氯-5-(3-氯苯曱酰氨基)苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基)-。比啶并[2，3-d]嘧"定-7-酮；6-(2-氯-5-(4-氯苯曱酰氨基)苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基戶比啶并[2,3-d]6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-曱氧基苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]。密p定-7-酮;8-(4-氨基丁氧基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-氨磺酰苯基氨基)-"比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-氨基丁氧基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-曱氧基苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-二曱基甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-羥甲基苯基氨基)-8-甲氧基-6-苯基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(3-羥甲基苯基氨基)-8-曱氧基-他啶并[2,3-d]口密。定-7-酮；6-(2,6-二氯笨基)-2-((2-甲基-5-羥曱基苯基)-氨基)-8-曱氧基-p比啶并[2,3-dp密。定-7-酮；2-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-曱基哌啶基-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-曱氧基乙基氨基-吡啶并[2,3^]嘧啶-7-酮；6-(2-氯苯基)-8-環(huán)丙基甲氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-(2-二曱基氨基乙氧基)-6-(2-甲氧基苯基)-苯基氨基)-8-曱氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-乙氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)"比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-環(huán)丙基甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氟-6-三氟曱基-笨基)-8-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；以及2-(5-羧基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-氨基丙基)氧基-6-(2,6-二氯笨基)-2-苯基氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-(5-氨基戊基)氧基-6-(2,6-二氯笨基)-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-乙酰氨基丙基)氣基-6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基"比啶并[2,3-d]嘧"定-7-酮；8-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-5-乙酰氨基苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-￡1]嘧啶-7-酮；6-(2,5-二曱氧基苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-甲氧基-2-笨基氨基-6-笨基氨基羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(3-乙酰氨基苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d嘧啶-7-酮；6-(2-氯苯基)-8-(1,1-二甲基)乙氧基-2-苯基氨基-敗啶并[2,3-￡1]嘧啶-7-酮；2-(3-氨基磺酰苯基)-氨基-6-(3,4-二氯苯基)-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2-氯苯基)-8-(1-曱基乙基)氧基-2-笨基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-氨基丁基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-二甲基氨基乙基)氨基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-曱氧基乙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧口定-7-酮；8-(2-氨基乙基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-甲氧基苯基)氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-氨基丙基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-甲氧基苯基)氨基-。比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二曱基苯基)-8-甲氧基-2-(3-氨磺酰苯基氨基"比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-羥乙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-吡啶并P,3-d]嘧。定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-曱基氨基乙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-(5)-2,3-二羥丙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-(R)-2,3-二羥丙基)氧基-2-(3-曱氧基苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-二甲基氨基乙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-二甲基氨基丙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-p比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二曱基苯基)-8-甲氧基-2-(5-(甲氧基羰基-1-曱基-。比咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-環(huán)丙基羰基氨基-6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-吡啶并[2，3-^嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-二乙基氨基乙基)氨基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-羥乙基)氨基羰基-1-曱基-吡咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d〗嘧啶-7-酮；6-(2,6-二甲基苯基)-2-(5-(2-羥乙基)氨基羰基-l-曱基-p比咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二曱基苯基)-2-(5-(2-二乙基氨基乙基)氨基羰基-1-曱基-他咯-3-基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(異噁唑-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-01]嘧啶-7-酮；2陽(4誦氰基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-外匕啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二曱基苯基)-8-甲氧基-2-(5-(2-敗咯烷基乙基)氨基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(吡唑-3-基)-氨基-他啶并[2,3-^嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(2-羥乙基)氧基苯基)氨基-8-甲氧基-他啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(l-噻-3,4-二唑-2-基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧，定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(2-吡咯烷基乙基)氧基苯基)氨基-外匕啶并P,3-d]。密"定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(2-(3-(8)-羥基。比咯烷基)乙基)氧基笨基)氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(2,3-二羥丙基)氧基苯基)氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基-卜甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(5-(2-吡咯烷基丙基)氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-丁基-2-烯酰氨基-6-(2,6-二甲基苯基)-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-氰基曱基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯笨基)-8-曱氧基-2-(4-嗎啉代笨基)-氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶隱7陽酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(5-(2-。比咯烷基乙基)氨基羰基小甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-嗎啉代曱基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧c定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-吡咯烷基甲基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-羥乙基氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯笨基)-8-(2-(S)-2,3-二羥丙基)氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(l,2,4-三唑-l-基)甲基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]。密"定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-吡咯烷基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧-定-7-酮；6-(5-苯甲酰氨基-2-氯-苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-曱氧基乙基)氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-6-(5-(3-三氟曱基苯甲酰)氨基-2-氯-苯基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-(R)-2,3-二羥丙基)氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-((2-(S)-2-氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基)-氨基-6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(2-氧代p比咯烷基)苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]。密。定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-曱基磺酰氨基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(5-(2-(2-(8>2-氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基)氨基羰基-1-曱基-他咯-3-基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；2-環(huán)丙基氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二甲基苯基)-8-曱氧基-2-吡啶-3-基氨基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(2-吡咯烷基乙基氨基羰基甲基)笨基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(N-(2-羥乙基)-N-甲基-氨基)羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3<1]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-(11)-2,3-二羥乙基氨基)羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-曱氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-(8)-2,3-二羥乙基氨基)羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-曱基磺酰氨基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-曱基磺酰氨基甲基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2，3-d]口密^定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-乙基氨基磺酰苯基)-氨基-8-曱氧基-p比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-二乙基氨基磺酰苯基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(他唑-l-基曱基)苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(甲基氨基磺酰曱基)苯基)-氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-(2-羥乙基)氨基磺酰苯基)-氨基-8-甲氧基-"比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-嗎啉代磺酰苯基)-氨基-8-甲氧基-p比啶并[2，3-d]嘧口定-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-乙氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧口定-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(環(huán)丙基甲基)氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基"比啶并P,3-d]n密^定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-四唑-5-基苯基)-氨基-。比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-曱基氨基羰基苯基)-氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(p比啶-3-基甲基)氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-氯-4-三氟甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]。密^定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-(1,2,4-三唑-1-基甲基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(嘧啶-4-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-p比啶并[2，3-d〗嘧啶陽7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-嗎啉代羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d〗嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-N-(2-羥乙基)-N-甲基-氨基羰基-三唑-2-基)-氨基-吡啶并[2,3^]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(5-N-(2-羥乙基)-N-甲基-氨基羰基-噻吩-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-N-(2-(2,2-二甲基丙酰)氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(5-N-(2-(苯甲酰氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-l-曱基-p比咯-3-基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同；6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(5-(4-甲基哌。秦基)羰基-噻吩-3-基)-氨基-吡咬并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-嗎啉代苯基)-8-(四氫他喃-4-基甲基)氧基-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-羥甲基苯基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-苯基甲基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯笨基)-8-曱氧基-2-吡啶-3-基曱基氨基-吡啶并[2,34]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-吡啶-4-基甲基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-(8)-2,3-二羥丙基)氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(3-(及)-吡咯烷-3-基甲基)氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-甲基苯基)-氨基-8-甲氧基-他啶并[2,3-(11嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(5-甲基-l,2,4-三唑-3-基)甲基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-(R)-2,3-二羥丙基)氧基-2-(4-嗎啉代笨基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-苯基氨基-8-(吡啶-3-基曱基)氧基-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(5->^-(2-曱氧基乙基)-N-曱基-氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(3-(S)-吡咯烷-3-基曱基)氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同；6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-((2-羥乙基氨基)磺酰甲基)苯基>氨基-8-甲氧基-吡咬并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(3-甲基磺酰苯基)-氨基"比啶并[2,3-d]嘧咬-7誦酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-羥丙基)噻吩基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2，3-d]。密。定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-N-(2-(吡啶-3-基羰基氧基)乙基-N-曱基-氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-羥丙基)磺酰苯基)-氨基-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(3-曱基亞氨基磺酰苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-甲氧基羰基苯基)-氨基-8-曱氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(5-(4-甲基哌嗪基)羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-苯基氨基-8-(四氫吡喃-4-基曱基)氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-8-(p比啶-3-基甲基)氧基-p比啶并[2,3-d]嘧口定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-(1-曱基乙基)哌嗪基曱基苯基)-氨基陽p比咬并[2,3-d]嘧咬-7-酉同；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-二乙基氨基甲基苯基)-氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2_(4-(4-羥基-1-氮雜-環(huán)丁基)甲基苯基)-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(2-(S)-羥曱基-吡咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(5->^-(2-甲氧基乙基)-N-曱基-氨基羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-乙氧基-2-(5-^(2-曱氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-環(huán)丁基甲基氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟笨基)-8-環(huán)戊基曱基氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-(l,3,4-三唑-l-基)曱基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]。密^定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-環(huán)丙基甲基氧基-2-(5-]^-(2-曱氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-l-甲基-外匕咯-3-基)-氨基-8-(四氫吡喃-4-基曱基)氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-(2-羥乙基氨基)甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-(R)-羥基p比咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-(S)-羥基p比咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-曱氧基-吡咬并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-(3-(8)-羥基他咯烷基曱基)苯基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-(3-(R)-羥基吡咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-曱氧基-p比咬并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-(3,3-二氟p比咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-哌嗪基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-哌嗪基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-6同；6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-8-(四氫吡喃-4-基曱基)氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-(l-甲基乙基)哌嗪基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基>8-甲氧基-2-(5-(4-(2-甲氧基)乙基)哌嗪基羰基-1-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(4-乙基哌嗪基)苯基)-氨基-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(2-氟苯基)氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-溴苯基)氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-乙酰苯基)氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-N-(2-羥乙基)-N-曱基-氨基羰基小甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-N-(2-曱氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-l-曱基-口比咯-3-基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(4-哌嗪基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3,3-二氟吡咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-曱氧基-2-(5-嗎啉代羰基-1-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-哌嗪基苯基)-氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(3-氯-4-哌口秦基苯基)-氨基-8-曱氧基-p比啶并[2,3-d]嘧口定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-甲基磺酰)哌嗪基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧。定-7-酮；2-(4-(l-氮雜環(huán)丁基)甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(四氫吡喃-4-基曱基)氧基-2-(4-哌嗪基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-(1-甲基乙基)哌嗪基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-丙基哌嗪基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-曱氧基乙基)氧基-2-(4-(4-(1-甲基乙基)哌。秦基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(四氫吡喃-4-基甲基)氧基-2-(4-(4-(l-曱基乙基)哌口秦基)笨基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-(4-丙基哌嗪基)苯基)-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(5-哌嗪基羰基-1-曱基-敗咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-(曱氧基亞氨基)甲基笨基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；2-(4-(羥基亞氨基)甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(3-氟代-4-哌嗪基苯基)-氨基-8-甲氧基-。比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(3-(S)-l-曱基-吡咯烷-3-基)甲氧基-2-(4-嗎啉代苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(3-氰基-4-哌嗪基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]n密"定-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-哌嗪基笨基)-氨基-吡啶并[2,3-d]口密^定-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(四氫吡喃-4-基甲基)氧基-2-(3-甲氧基-4-哌嗪基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-曱氧基乙基)氧基-2-(4-哌嗪基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-丙基哌嗪基)苯基)-氨基"比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(3-羥甲基-4-哌喚基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-2-(3-羥苯基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基J-ON-0(吡啶-^基羰基氧基)乙基-N-曱基-氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-曱基-1,4-二氮雜環(huán)庚基)笨基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(哌啶-4-基)苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-甲基磺酰哌。秦基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-(哌嗪基羰基)-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-(四氫吡喃-4-基甲基)氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基氧基-2-苯基氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基氧基-2-(4-嗎啉代苯基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(3-甲氧基-4-哌嗪基-苯基)-氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基笨基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-羥甲基-4-哌嗪基-苯基)-氨基-8-甲氧基-他啶并[2,3-d密。定-7-酮；6誦(2,6-二氯苯基)-8-(2-(S)-2,3-二羥丙基)氧基-2-(4-嗎啉代苯基)氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-(4-曱基哌嗪基)羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-(吡啶-3-基)甲氧基-吡啶并[2,3-01]嘧啶-7-酮；8-(],-二甲基乙氧基)-2-(4-(4-甲基哌嗪基)笨基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；8-環(huán)戊基氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)苯基)氨基)-"比啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；8-環(huán)戊基氧基-2-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)氨基)-。比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；8-環(huán)己基氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)氨基)-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；8-環(huán)己基氧基-2-(4-(2-二曱基氨基乙氧基)苯基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；以及8-環(huán)戊基氧基-2-(4-哌。秦基苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。30.如權(quán)利要求1到29任一項(xiàng)所述的化合物的前藥。31.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1到29任一項(xiàng)所述的化合物，或權(quán)利要求30所述的前藥，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。32.如權(quán)利要求31所述的藥物組合物，其包括治療有效量的所述化合物或前藥。33.如權(quán)利要求31或32所述的藥物組合物，其用于治療需要治療的個(gè)體。34.如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中所述個(gè)體是人。35.—種藥物包裝，其包括權(quán)利要求31到34任一項(xiàng)所述的藥物組合物以及說明書，所述說明書表明所述藥物組合物可以用于治療需要治療的個(gè)體。36.如權(quán)利要求35所述的藥物包裝，其中所述說明書表明所述藥物組合物可以用于治療人。37.如權(quán)利要求35所述的藥物包裝，其中所述說明書表明所述藥物組合物可以用于治療罹患癌癥的個(gè)體。38.如權(quán)利要求37所迷的藥物包裝，其中所述說明書表明所述藥物組合物可以用于治療罹患癌癥的人。39.—種用于治療個(gè)體癌癥的方法，所述方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1到29任一項(xiàng)所述的化合物、權(quán)利要求30所述的前藥或權(quán)利要求31到34任一項(xiàng)所述的藥物組合物。40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物，所述哺乳動(dòng)物選自家養(yǎng)的哺乳動(dòng)物、貓、狗、馬、綿羊(sheet)、牛、嚙齒類和人。41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。42.—種用于治療個(gè)體的癌癥的方法，其包括使所述癌癥所含的肺瘤細(xì)胞暴露于權(quán)利要求1到29任一項(xiàng)所述的化合物。43.如權(quán)利要求42所迷的方法，其中所述化合物或其前藥被施用至所述個(gè)體。44.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物，所述哺乳動(dòng)物選自家養(yǎng)的哺乳動(dòng)物、貓、狗、馬、綿羊、牛、嚙齒類和人。45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。46.—種用于抑制細(xì)胞增殖的方法，其包括使細(xì)胞與權(quán)利要求1到29任一項(xiàng)所述的化合物接觸。47.權(quán)利要求1到29任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求30所述的前藥在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。48.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1到29任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求30所述的前藥以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，所述藥物組合物用于治療癌癥。49.一種合成權(quán)利要求1到29任一項(xiàng)所述的化合物的方法，其包括使具有由式(II)代表的結(jié)構(gòu)的化合物與具有由式(III)代表的結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng)的步驟，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R口獨(dú)立地選自-d-6-烷基、-CH2-芳基或-芳基，且RS如權(quán)利要求1中所定義。50.—種合成權(quán)利要求1到29任一項(xiàng)所述的化合物的方法，其包括使具有由式(II)代表的結(jié)構(gòu)的化合物與具有由式(IV)代表的結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng)的步驟，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>且W和RS如權(quán)利要求1中所定義。51.—種具有由式(V)代表的結(jié)構(gòu)的化合物或其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式，(V)其中R7選自-S(0)m-R17和-N(R1)-V-R2，其中m=0、1或2;R化選自列表-W-R4、-COOH、隱COOR"和-Br;并且R"獨(dú)立地選自-Q—6-烷基、-012-芳基或-芳基；且R1、R2、R3、R4、R5、W和X如所述權(quán)利要求1中所定義,條件是如果&7是-><尺1)々-R2，那么R18不是-W-R4。52.如權(quán)利要求51所述的化合物，其中X是二O。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)的吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的衍生物。這些化合物是激酶抑制劑，包括顯示了包括針對(duì)腫瘤細(xì)胞的抗增殖活性的化合物，且用于治療包括癌癥在內(nèi)的疾病。文檔編號(hào)C07D471/04GK101616917SQ200780046448公開日2009年12月30日申請(qǐng)日期2007年10月16日優(yōu)先權(quán)日2006年10月16日發(fā)明者喬金·沃格特,亞瑟·F·克魯格,克利須那·穆爾辛,羅貝卡·卡索本,蔡斯·史密斯申請(qǐng)人:Gpc生物科技公司;Gpc生物科技股份公司