專利名稱：吡唑并[4,3－d]嘧啶類化合物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物及其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備藥物中的應(yīng)用 其中R1和R2各自獨(dú)立地分別是H、A、OH、OA或鹵素，R1和R2或者一起是具有3-5個(gè)碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4各自獨(dú)立地分別是H或A，X是被R8所單取代的R5、R6或R7，R5是具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中一個(gè)或二個(gè)CH2基團(tuán)可以被-CH＝CH-基團(tuán)、O、S或SO所取代，R6是具有5-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基亞烷基，R7是苯基或苯甲基，R8是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是具有1至6個(gè)碳原子的烷基，和鹵素是F、Cl、Br或I，其中所說的藥物是用于治療咽痛、高血壓、高肺壓、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、心血管開放減少的病癥、外周血管疾病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性腸綜合征、腫瘤、腎功能不全、肝硬化的藥物和用于治療雌性動(dòng)物性病的藥物。
在例如EP 201 188和WO 93/06104中公開了嘧啶衍生物。
在例如WO 94/28902中描述了PDE-V抑制劑的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是尋找一種具有有價(jià)值的性質(zhì)的新型化合物，特別是那些能用于藥物制備的化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I的化合物及其鹽具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)并且具有很好的耐受性。特別是它們對(duì)cGMP-磷酸二酯酶(PDE V)表現(xiàn)出特定的抑制作用。
在例如J.Med.Chem.36，3765(1993)和ibid.37，2106(1994)中描述了具有cGMP磷酸二酯酶抑制活性的喹唑啉。
式I化合物的生物學(xué)活性可以通過例如WO 93/06104中所描述的方法來進(jìn)行測(cè)定。本發(fā)明的化合物與cGMP和cAMP磷酸二酯酶的親和力可以通過測(cè)定其IC50值(獲得50％的酶抑制作用時(shí)所需抑制劑的濃度)來進(jìn)行測(cè)定。
該測(cè)定可以通過已知的方法(例如W.J.Thompson等人，Biochem.1971，10，311)用分離出來的酶來完成。該實(shí)驗(yàn)可以用W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.1979，18，5228)的改良的批量法來進(jìn)行。
因此，本發(fā)明的化合物適于心血管疾病的治療，特別是適用于心肌機(jī)能不全的治療，并且適用于陽痿(勃起機(jī)能障礙)的處理和/或治療。
已經(jīng)對(duì)取代的吡唑并嘧啶酮用于治療陽痿的應(yīng)用進(jìn)行了描述，例如在WO 94/28902中進(jìn)行了描述。
該化合物可以有效的作為兔海綿體(corpus cavernosum)制劑中苯福林-誘導(dǎo)的萎縮的抑制劑。這種生物學(xué)作用可以通過例如F.Holmquist等人在J.Urol.，150，1310-1315(1993)中所描述的方法來證明。
對(duì)萎縮的抑制作用證明了本發(fā)明的化合物在治療和/或處理陽痿方面的有效性。
本發(fā)明涉及式I的化合物及其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備治療咽痛、高血壓、高肺壓、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、心血管開放減少的病癥、外周血管疾病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性腸綜合征、腫瘤、腎功能不全、肝硬化的藥物以及用于治療雌性動(dòng)物性病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明特別涉及式I的化合物及其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物用于制備治療高肺壓的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明優(yōu)選地涉及[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸及其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物用于制備治療高肺壓藥物的應(yīng)用。除游離酸外，還優(yōu)選乙醇胺鹽。
式I的化合物可被用作人和獸醫(yī)藥品中的藥物活性成分。它們還可被用作制備另外的藥物活性成分的中間體。
因此，本發(fā)明涉及如權(quán)利要求1所述的式I的化合物及其鹽以及制備式I的化合物及其鹽的方法，其特征在于a)將一種式II的化合物與式III的化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中式II的化合物結(jié)構(gòu)如下 其中R3、R4和X的定義同上，并且L是Cl、Br、OH、SCH3或反應(yīng)性酯化的OH基團(tuán)，式III的化合物結(jié)構(gòu)為 其中R1和R2的定義同上；或b)將式I的化合物中的基團(tuán)X轉(zhuǎn)化成另一種基團(tuán)X，例如可以通過將酯基水解成COOH基團(tuán)或?qū)OOH基團(tuán)轉(zhuǎn)化成酰胺或氰基基團(tuán)；和/或?qū)⑹絀化合物轉(zhuǎn)化成它的一種鹽。
式I的化合物的溶劑化物的定義被認(rèn)為指的是在式I的化合物上的由于其相互吸引力而形成的惰性溶劑分子的加合物。溶劑有例如單-或二水合物或醇化物。
除非明確說明，否則在上文和下文中，基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和L的定義同式I、II和III中的定義相同。
A是具有1-6個(gè)碳原子的烷基。
在上式中，烷基優(yōu)選地是支鏈烷基并且具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子，并且優(yōu)選地是甲基、乙基或丙基，此外還優(yōu)選異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基或叔-丁基，并且還優(yōu)選正-戊基、新戊基、異戊基或己基。
X是被R7單取代的R5、R6或R7。
R5是具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中該亞烷基優(yōu)選地是例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、異亞丁基、仲-亞丁基、亞戊基、1-、2-或3-甲基亞丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亞丙基、1-乙基亞丙基、亞己基、1-、2-、3-或4-甲基亞戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亞丁基、1-或2-乙基亞丁基、1-乙基-1-甲基亞丙基、1-乙基-2-甲基亞丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亞丙基、直鏈或支鏈亞庚基、亞辛基、亞壬基或亞癸基。
此外，R5還可以是例如亞丁-2-烯基或亞己-3-烯基。
優(yōu)選地，R5中的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被氧所替代。更優(yōu)選地是亞乙基、亞丙基、亞丁基或CH2-O-CH2。
R6是具有5-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基亞烷基，優(yōu)選例如環(huán)戊基亞甲基、環(huán)己基亞甲基、環(huán)己基亞乙基、環(huán)己基亞丙基或環(huán)己基亞丁基。
R6或者可以是環(huán)烷基，優(yōu)選地具有5-7個(gè)碳原子。環(huán)烷基是例如環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
鹵素優(yōu)選地是F、Cl或Br，以及I。
R1和R2可以是相同或不同的基團(tuán)，并且優(yōu)選地位于該苯環(huán)的3-或4-為上。它們?cè)诟鞣N情況中彼此獨(dú)立的是例如H、烷基、OH、F、Cl、Br或I或都可以是亞烷基，如，例如亞丙基、亞丁基或亞戊基，此外還可以是乙烯氧基、亞甲二氧基或亞乙二氧基。在各種情況中它們還可優(yōu)選地是烷氧基，如，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
R8優(yōu)選地是例如COOH、COOA，例如COOCH3或COOC2H5，CONH2，CON(CH3)2，CONHCH3或CN，但特別優(yōu)選COOH或COOA。
對(duì)于整個(gè)本發(fā)明而言，所有的出現(xiàn)一次以上的基團(tuán)都可以是相同或不同的基團(tuán)，即是彼此獨(dú)立的。
因此，本發(fā)明特別涉及其中至少一個(gè)所說的基團(tuán)具有一種上述優(yōu)選含義的式I的化合物?；衔锏囊恍﹥?yōu)選基團(tuán)可以用如下的子公式Ia至If來進(jìn)行表示，這些化合物與式I相符并且其中沒有更詳細(xì)地進(jìn)行指定的基團(tuán)的含義同式I中的定義相同，只是其中在Ia中 X是R5、苯基或苯甲基，其中各基團(tuán)都可以被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN所取代；在Ib中 R1和R2都是具有3-5個(gè)碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X是R5、苯基或苯甲基，其中各基團(tuán)都可以被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN所取代；在Ic中 R1和R2彼此獨(dú)立的各自是H、A、OH、OA或鹵素，R1和R2或者同時(shí)是具有3-5個(gè)碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X是R5、苯基和苯甲基，其中各基團(tuán)都可以被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN所取代；
在Id中 R1和R2彼此獨(dú)立的各自是H、A、OH、OA或鹵素，R1和R2或者同時(shí)是具有3-5個(gè)碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X 是具有2-5個(gè)碳原子的亞烷基、環(huán)己基、苯基或苯甲基，各基團(tuán)都可以被R8所單取代R3是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R4是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R8是COOH或COOA，A 是具有1至6個(gè)碳原子的烷基，鹵素是F，Cl，Br或I；在Ie中 R1和R2彼此獨(dú)立的各自是H、A、OH、OA或鹵素，R1和R2或者同時(shí)是具有3-5個(gè)碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，R3是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R4是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，X 是-(CH2)2-5-R8、4-R8-環(huán)己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基；在If中 R1和R2彼此獨(dú)立的各自是H、A、OH、OA或鹵素，R1和R2或者同時(shí)是具有3-5個(gè)碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，R3是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R4是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，X 是-(CH2)2-5-R8，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、4-R8-環(huán)己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基R8所取代，是COOH或COOA。
此外，式I的化合物以及用于制備其的起始材料可以用已知的方法來進(jìn)行制備，如用在文獻(xiàn)中所描述的方法來進(jìn)行制備(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作中的方法，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)的方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，確切地講是在已知的并適用于所說反應(yīng)的反應(yīng)條件下來完成的。還可以對(duì)其本身進(jìn)行一些已知的改變來進(jìn)行應(yīng)用，但是在這里不對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)的說明。
在式II或III的化合物中，R1、R2、R3、R4和X具有已經(jīng)表明的定義，特別是具有已經(jīng)指出的優(yōu)選的含義。
如果L是反應(yīng)性的酯化的OH基團(tuán)，則其優(yōu)選地是具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氧(優(yōu)選甲基磺酰氧)或具有6-10個(gè)碳原子的芳基磺酰氧(優(yōu)選苯基-或?qū)?甲苯基磺酰氧，此外還可以是2-萘磺酰氧)。
式I的化合物優(yōu)選地可以通過將式II的化合物與式III的化合物進(jìn)行反應(yīng)來獲得。
如果需要的話，還可在原來的位置上形成起始物質(zhì)而不需要將其從該反應(yīng)混合物中分離出來，而是可以立即將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式I的化合物。
式II和III的起始化合物是已知的。如果它們不是已知的，則其本身也可以用公知的方法來進(jìn)行制備。式II的化合物可以用文獻(xiàn)中已知的方法來進(jìn)行制備，例如可以用4-氨基-3-烷氧基羰基吡唑與腈進(jìn)行環(huán)合，然后再與磷酰氯進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)來進(jìn)行制備(類似于Houben-WeylE9b/2)。
詳細(xì)地說，式II的化合物與式III的化合物的反應(yīng)可以在存在或不存在惰性溶劑的情況下在說-20至說150°的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選地在20至100°的溫度下進(jìn)行。
可以優(yōu)選地加入一種酸結(jié)合劑或一種有機(jī)堿或過量胺組分，其中所說的酸結(jié)合劑例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或堿金屬或堿土金屬的弱酸的另外的鹽，其中所說的堿金屬或堿土金屬優(yōu)選鉀、鈉或鈣，其中所說的有機(jī)堿如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉。
適宜的惰性溶劑的實(shí)例有烴，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚，如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或所說溶劑的混合物。
此外，還可將式I的化合物中的基團(tuán)X轉(zhuǎn)化成另一種基團(tuán)X，例如通過將酯或氰基水解而得到COOH基團(tuán)。
酯基可以被皂化，例如用NaOH或KOH，在水、水/THF或水/二噁烷中，在0至100°之間的溫度下進(jìn)行皂化。
羧酸可以被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸氯化物，例如可用亞硫酰氯來進(jìn)行轉(zhuǎn)化，并且其可被轉(zhuǎn)化成酰胺。從此處以已知的方法消除水就得到了腈。
可以用堿來將式I的酸轉(zhuǎn)化成相關(guān)的酸附加鹽，例如可通過在惰性溶劑如乙醇中將等當(dāng)量的該酸與堿進(jìn)行反應(yīng)然后進(jìn)行蒸發(fā)來進(jìn)行轉(zhuǎn)化。用于這種反應(yīng)的適宜的堿特別是這些能形成生理上可接受的鹽的堿。
因此，式I的酸可以被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，或可用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)將式I的酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的銨鹽。
適用于這種反應(yīng)的堿還特別是可給出生理上可接受鹽的有機(jī)堿，例如乙醇胺。
另一方面，可以用酸將式I的堿轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸附加鹽，例如可通過在惰性溶劑如乙醇中將等當(dāng)量的堿與酸進(jìn)行反應(yīng)然后進(jìn)行蒸發(fā)來進(jìn)行轉(zhuǎn)化?？捎糜谶@種反應(yīng)的適宜的酸特別是這些能給出生理上可接受的酸的酸。因此，可使用無機(jī)酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、或氨基磺酸，此外，還可以使用有機(jī)酸，特別是脂肪酸、脂環(huán)酸、araliphatic、芳香族或雜環(huán)族一元酸或多元酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、醋酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、枸櫞酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、萘單-和二-磺酸、或十二烷基硫酸。生理上可接受的酸的鹽，例如苦味酸鹽可被用于式I化合物的分離和/或純化。
本發(fā)明還涉及式I的化合物和/或其生理上可接受的鹽用于制備藥物制劑的應(yīng)用，特別是通過非化學(xué)的方法制備藥物制劑的應(yīng)用。它們可以被轉(zhuǎn)化成適宜的劑型，在所說的劑型中同時(shí)有至少一種固態(tài)、液態(tài)和/或半固態(tài)的賦形劑或助劑并且還可以存在或不存在一種或多種另外的活性組分。
本發(fā)明還涉及作為磷酸二酯酶V抑制劑的式I的化合物及其生理上可接受的鹽的藥物。
此外，本發(fā)明還涉及包含至少一種式I的化合物和/或一種其生理上可接受的鹽的藥物制劑。
這些制劑可被用作人或獸醫(yī)藥中的藥物。適宜的賦形劑是適于腸內(nèi)給藥(例如口服)、非腸道給藥或局部給藥并且不與該新型化合物起反應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，例如水、植物油、苯甲醇、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、明膠、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉或凡士林。適于口服的特別是片劑、丸劑、包衣的片劑、膠囊、粉末、顆粒、糖漿、汁或滴劑，適于直腸給藥的有栓劑，適于非腸道給藥的有溶液，優(yōu)選以油為基礎(chǔ)的溶液或水性溶液，此外還可以是混懸液、乳劑或植入物，適于局部應(yīng)用的有軟膏、乳膏或粉末。該新型的化合物還可以被冷凍干燥，所得的冷凍干燥物可用于例如制備注射劑。所說的制劑可是無菌的和/或可包含助劑，如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑和矯味劑和/或一些其它活性成分的，例如一種或多種維生素。
可以使用式I的化合物及其生理上可接受的鹽來抵抗疾病，在這些疾病中它們可增加cGMP(環(huán)鳥苷酸)的水平增從而可抑制或預(yù)防炎癥并且還可產(chǎn)生肌肉松弛作用。本發(fā)明的化合物特別可用于治療心血管系統(tǒng)的疾病以及用于陽痿的處理和/或治療。
一般而言，該物質(zhì)的給藥劑量一般在約1至500mg之間，特別是每劑量單元在5至100mg之間。日劑量優(yōu)選地為約0.02至10mg/kg體重。但是，各個(gè)病人的特定劑量取決于許多因素，例如所用特定化合物的效力、患者的年齡、體重、健康的一般狀況、性別、飲食、給藥的時(shí)間和方法、排泄速率、藥物結(jié)合以及所治療特定疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服給藥。
在上文和下文中，所給出的所有溫度的單位都是℃。在下面的實(shí)施例中，“常規(guī)處理”指的是如果需要的話加入水，然后根據(jù)最終產(chǎn)物的組成，將pH設(shè)定為2至10，如果需要的話，將該混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷進(jìn)行萃取，將該相分離出來，將有機(jī)相用硫酸鈉進(jìn)行干燥，然后蒸發(fā)，將產(chǎn)物用硅膠色譜法進(jìn)行純化和/或通過結(jié)晶來進(jìn)行純化。
質(zhì)譜法(MS)EI(電子碰撞離子化)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+
實(shí)施例1將3g 3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯和1.9g 3-氯-4-甲氧基芐胺(“A”)在50ml二甲基甲酰胺(DMF)中在存在碳酸鉀的情況下在60°下攪拌12小時(shí)。在過濾后，將溶劑除去，然后將混合物進(jìn)行常規(guī)處理，得到4.6g無色油狀物狀的3-[7-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯。
“A”的類似反應(yīng)用2-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-乙酸甲酯反應(yīng)，得到2-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-乙酸甲酯。
3，4-亞甲基二氧基芐胺的類似反應(yīng)用3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯反應(yīng)，得到3-[7-(3，4-亞甲基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯。
“A”的類似反應(yīng)用4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯反應(yīng)，得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯。
3，4-亞甲基二氧基芐胺的類似反應(yīng)用4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸酯反應(yīng)，得到用4-[7-(3，4-亞甲基二氧芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯。
“A”的類似反應(yīng)用5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯反應(yīng)，得到5-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯。
3，4-亞甲基二氧基芐胺的類似反應(yīng)用5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯反應(yīng)，得到5-[7-(3，4-亞甲基二氧芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯。
“A”的類似反應(yīng)用7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯反應(yīng)，得到7-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯。
3，4-亞甲基二氧基芐胺的類似反應(yīng)用7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯反應(yīng)，得到7-[7-(3，4-亞甲基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯。
“A”的類似反應(yīng)用2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-5-基)-環(huán)己-1-基]-乙酸甲酯反應(yīng)，得到2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-環(huán)己-1-基}-醋酸甲酯。
3，4-亞甲基二氧基芐胺的類似反應(yīng)用2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-5-基)-環(huán)己-1-基]-醋酸酯反應(yīng)，得到2-{4-[7-(3，4-亞甲基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-環(huán)己-1-基}-乙酸甲酯。
芐胺的類似反應(yīng)用3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯反應(yīng)，得到3-[7-芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯；用4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯反應(yīng)，得到
4-[7-芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯；用5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯反應(yīng)，得到5-[7-芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯。
“A”的類似反應(yīng)4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-環(huán)己烷羧酸甲酯反應(yīng)，得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-環(huán)己烷羧酸甲酯以及用3，4-亞甲基二氧芐胺的反應(yīng)給出4-[7-(3，4-亞甲基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-環(huán)己烷羧酸甲酯。
實(shí)施例2將4.3g 3-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯溶解于30ml四氫呋喃(THF)中，向其中加入10ml 10％的NaOH，然后將該混合物在60°下攪拌8小時(shí)。在向其中加入10％的HCl后，將所沉淀出來的結(jié)晶分離出來，然后用甲醇對(duì)其進(jìn)行重結(jié)晶，得到3.7g 3-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，熔點(diǎn)為178°。
用等量的甲醇中的氫氧化鉀溶液進(jìn)行脫水可給出無定形粉末狀的該酸的鉀鹽。
用在實(shí)施例1中所制備的酯按上述類似反應(yīng)給出下列的化合物2-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-醋酸，3-[7-(3，4-亞甲基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，4-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，1熔點(diǎn)152°；4-[7-(3，4-亞甲基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，熔點(diǎn)172°；5-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，熔點(diǎn)159°；5-[7-(3，4-亞甲基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，乙醇胺鹽，熔點(diǎn)160°；7-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，7-[7-(3，4-亞甲基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-4-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-環(huán)己-1-基-醋酸，2-4-[7-(3，4-亞甲基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-環(huán)己-1-基-醋酸，3-[7-芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸酯，4-[7-芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，5-[7-芐基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，熔點(diǎn)185°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-環(huán)己烷羧酸，4-[7-(3，4-亞甲基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-環(huán)己烷羧酸。
類似的反應(yīng)還給出如下的化合物5-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-異丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-]-戊酸，環(huán)己胺鹽，熔點(diǎn)148°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-]-丁酸，熔點(diǎn)176°；4-[7-(3，4-亞甲基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-]-丁酸，熔點(diǎn)187°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-]-丁酸，熔點(diǎn)206°；
4-[7-(3，4-亞甲基二氧-芐基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-]-丁酸，熔點(diǎn)177°；4-[7-芐基氨基-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-]-丁酸，熔點(diǎn)208°；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，熔點(diǎn)250°；4-[7-(3，4-亞甲基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，熔點(diǎn)225°；4-[7-芐基氨基-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，熔點(diǎn)201°；5-[7-(4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，熔點(diǎn)160°；5-[7-(3-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，熔點(diǎn)141°；5-[7-(4-氯-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，熔點(diǎn)148°；5-[7-(3-氯-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，熔點(diǎn)151°。
實(shí)施例3將1.8g 4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯基羧酸甲酯(“B”)和1.5g 3-氯-4-甲氧基-芐胺在20ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物在110°下加熱4小時(shí)。在冷卻后，將該混合物進(jìn)行常規(guī)處理，得到2.2g 4-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸甲酯。
與實(shí)施例2相類似，1.2g該酯給出1.0g的4-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，乙醇胺鹽，熔點(diǎn)139°。
與實(shí)施例1相類似，“B”和3，4-亞甲基二氧芐胺反應(yīng)給出4-[7-(3，4-亞甲基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸甲酯，然后將其酯水解得到4-[7-(3，4-亞甲基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸。
類似的反應(yīng)給出了下列化合物4-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯乙酸，葡糖胺鹽，熔點(diǎn)114°和4-[7-(3，4-亞甲基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯乙酸。
實(shí)施例4將1當(dāng)量的3-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸和1.2當(dāng)量的亞硫酰氯在二氯甲烷中攪拌2小時(shí)。除去溶劑，得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酰氯。
將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到氨水中，攪拌1小時(shí)，然后進(jìn)行常規(guī)處理，得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酰胺。
實(shí)施例5將1當(dāng)量的DMF和1當(dāng)量的乙二酰氯在0°下溶解于乙腈中。然后向其中加入1當(dāng)量的3-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酰胺。將該混合物再攪拌1小時(shí)。進(jìn)行常規(guī)處理，得到3-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙腈。
實(shí)施例6與實(shí)施例1、2和3相類似，將相應(yīng)的氯-嘧啶衍生物與3，4-亞乙基二氧芐胺反應(yīng)給出了下列羧酸4-[7-(3，4-亞乙基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，3-[7-(3，4-亞乙基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，5-[7-(3，4-亞乙基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，7-[7-(3，4-亞乙基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-4-[7-(3，4-亞乙基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-環(huán)己-1-基-乙酸，4-[7-(3，4-亞乙基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-環(huán)己烷羧酸，4-[7-(3，4-亞乙基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，4-[7-(3，4-亞乙基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，4-[7-(3，4-亞乙基二氧-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯乙酸。
與3，4-二氯芐胺的類似反應(yīng)可給出如下的化合物4-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，熔點(diǎn)209°；3-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，5-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，7-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-4-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-環(huán)己-1-基-乙酸，4-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-環(huán)己烷羧酸，4-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，4-[7-(3，4-二氯芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯乙酸。
用3-氯-4-乙氧基芐胺的類似反應(yīng)給出了如下的化合物4-[7-(3-氯-4-乙氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，3-[7-(3-氯-4-乙氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，5-[7-(3-氯-4-乙氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，7-[7-(3-氯-4-乙氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-4-[7-(3-氯-4-乙氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-環(huán)己-1-基-醋酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-環(huán)己烷羧酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯乙酸。
用3-氯-4-異丙氧基芐胺的類似反應(yīng)給出了如下的化合物4-[7-(3-氯-4-異丙氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，3-[7-(3-氯-4-異丙氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，5-[7-(3-氯-4-異丙氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，7-[7-(3-氯-4-異丙氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-4-[7-(3-氯-4-異丙氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-環(huán)己-1-基-乙酸，2-4-[7-(3-氯-4-異丙氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-環(huán)己烷羧酸，4-[7-(3-氯-4-異丙氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-異丙氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯乙酸。
實(shí)施例7與實(shí)施例1或2所類似的反應(yīng)給出了如下的化合物[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸，乙醇胺鹽，熔點(diǎn)138°
下面的實(shí)施例涉及藥物制劑實(shí)施例A注射小瓶用2N HCl將100g式I的活性組分和5g磷酸氫二鈉在31重蒸餾水中的溶液調(diào)至pH 6.5，過濾滅菌，將其轉(zhuǎn)移到注射小瓶中，在無菌的條件下冷凍干燥，然后在無菌的條件下進(jìn)行密封。各注射小瓶包含5mg的活性成分。
實(shí)施例B栓劑將20g式I活性成分的混合物與100g大豆卵磷脂和1400g椰子油一起熔化，將其倒入到模具中并使之冷卻。各栓劑包含20mg的活性成分。
實(shí)施例C溶液制備1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml重蒸餾水中的溶液。將其pH調(diào)至6.8，然后將該溶液調(diào)至11，然后通過輻射來進(jìn)行滅菌。這種溶液可以以滴眼劑的形式被應(yīng)用。
實(shí)施例D軟膏將500mg式I的活性成分與99.5g凡士林在無菌的條件下進(jìn)行混合。
實(shí)施例E片劑用1kg式I的活性成分、4kg的乳糖、1.2kg的馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物用常規(guī)的方法進(jìn)行壓制來制備片劑，通過這種方式使各片劑包含10mg的活性成分。
實(shí)施例F包衣片用與實(shí)施例E的方法類似的方法來制備片劑，隨后用常規(guī)的方法用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、黃芪膠和染料的包衣來對(duì)其進(jìn)行包衣。
實(shí)施例G膠囊將2kg式I的活性組分以常規(guī)的方式加入到硬膠囊中，通過該類方式使各膠囊包含20mg的活性組分。
實(shí)施例H安瓿劑將1kg式I的活性成分在601重蒸餾水中的溶液過濾滅菌，將其轉(zhuǎn)移到安瓿中，在無菌的條件下冷凍干燥，然后在無菌的條件下進(jìn)行密封。各安瓿包含10mg的活性成分。
實(shí)施例I吸入噴霧劑將14g式I的活性成分溶解于101的等滲NaCl溶液中，然后將該溶液轉(zhuǎn)移到商業(yè)上可獲得的帶有泵結(jié)構(gòu)的噴霧容器中。該溶液可被噴霧到嘴和鼻中。一次噴霧發(fā)射(約0.1ml)相當(dāng)于約0.14mg的劑量。
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備藥物中的應(yīng)用 其中R1和R2各自獨(dú)立地分別是H、A、OH、OA或鹵素，R1和R2或者一起是具有3-5個(gè)碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4各自獨(dú)立地分別是H或A，X是被R8單取代的R5、R6或R7，R5是具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中一個(gè)或二個(gè)CH2基團(tuán)可以被-CH＝CH-基團(tuán)、O、S或SO所替換，R6是具有5-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷基亞烷基，R7是苯基或苯甲基，R8是COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A是具有1至6個(gè)碳原子的烷基，和鹵素是F、Cl、Br或I，其中所說的藥物是用于治療咽痛、高血壓、高肺壓、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、心血管開放減少的病癥、外周血管疾病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性腸綜合征、腫瘤、腎功能不全、肝硬化的藥物和用于治療雌性動(dòng)物性病的藥物。
2.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述化合物是下列化合物及其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；c)4-[7-(3，4-亞甲基二氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸；d)5-[7-(芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；e)[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸，其中所說的藥物是用于治療咽痛、高血壓、高肺壓、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、心血管開放減少的病癥、外周血管疾病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性腸綜合征、腫瘤、腎功能不全、肝硬化的藥物和用于治療雌性動(dòng)物性病的藥物。
3.[7-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸及其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治療高肺壓的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
式I的吡唑并[4，3－d]嘧啶及其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治療治療咽痛、高血壓、高肺壓、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、心血管開放減少的病癥、外周血管疾病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性腸綜合征、腫瘤、腎功能不全、肝硬化的藥物和用于治療雌性動(dòng)物性病的藥物中的應(yīng)用，其中在式I中R
文檔編號(hào)C07D487/00GK1665508SQ01819428
公開日2005年9月7日 申請(qǐng)日期2001年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月25日
發(fā)明者H·－M·埃根維勒, V·埃爾曼 申請(qǐng)人:默克專利股份公司