吡咯并[2,3-d]嘧啶類化合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種化咯并巧，3-d]嚼巧類化合物及其用途，該 類化咯并巧，3-d]嚼巧化合物能有效抑制GARFTase的活性。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前絕大多數(shù)抗腫瘤化學(xué)治療藥物存在選擇性差，毒副作用大的缺點。在殺死腫 瘤細(xì)胞的同時，大量破壞增殖較快的正常人體細(xì)胞，如骨髓細(xì)胞，毛發(fā)，胃腸粘膜細(xì)胞等，從 而使腫瘤患者無法耐受導(dǎo)致化療失敗。因此，在不影響正常人體細(xì)胞的前提下，選擇性的抑 制或殺死腫瘤細(xì)胞一直是抗腫瘤化療藥物研發(fā)的首要目標(biāo)。
[0003] 葉酸枯抗劑（anti化lates)作為抗腫瘤藥物的一個重要研究方向，已經(jīng)成功上 市了多個有效藥物，W甲氨蝶嶺（Methotrexate)、陪美曲塞（Pemetrexed)和雷替曲塞 (Raltitrexed)最具代表性。甲氨噪嶺一般用于治療兒童急性淋己細(xì)胞白血病、骨源性肉 瘤和乳腺癌。陪美曲塞則用于治療惡性胸膜間皮瘤。另外，培美曲塞還對未經(jīng)化療的晚期 非小細(xì)胞性肺癌患者有效，可W用于非小細(xì)胞性肺癌的維持治療。雷替曲塞在歐洲常用于 治療晚期結(jié)腸癌和直腸癌。2009年，Pralatrexate作為最新一代的葉酸枯抗劑被美國FDA 批準(zhǔn)上市，用于復(fù)發(fā)/難治性T細(xì)胞淋己瘤的治療。
[0004] 盡管葉酸枯抗劑作為抗腫瘤化療藥物，在臨床上已經(jīng)取得了巨大成功，此類藥物 仍然具有選擇性差、毒副作用大的缺陷。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，臨床使用的葉酸枯抗劑都含有一 個谷氨酸側(cè)鏈（a氨基戊二酸）用于模擬天然葉酸分子結(jié)構(gòu)中的谷氨酸側(cè)鏈。在生理pH下 該些藥物谷氨酸側(cè)鏈上的駿基被電離而帶有負(fù)電荷，很難通過被動轉(zhuǎn)運過程穿過細(xì)胞膜， 因此需要特殊的轉(zhuǎn)運體發(fā)揮轉(zhuǎn)運作用。迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 H種用于轉(zhuǎn)運葉酸和葉酸枯抗劑的 特殊轉(zhuǎn)運體，分別是還原葉酸轉(zhuǎn)運蛋白（Re化ced化late Carrier,RFC),葉酸受體（Folate Receptors, FR)和質(zhì)子偶聯(lián)葉酸轉(zhuǎn)運體（Proton-Coupled Isolate Transporters, PCFT)。 其中，RFC是人體細(xì)胞在生理pH下轉(zhuǎn)運葉酸的主要載體。FR a和FR公是一類糖基化磯脂 醜肌醇粘附蛋白，通過胞吞機(jī)制轉(zhuǎn)運葉酸至細(xì)胞內(nèi)。而PCFT KLC46A1)則在酸性抑下具 有最高的生物活性。RFC在正常組織和腫瘤中的表達(dá)極為普遍，而FR在正常組織中的表達(dá) 則極為有限。比如，F(xiàn)Ra僅在腎臟頂膜、脈絡(luò)叢和胎盤中表達(dá)；FR目在胎盤、脾臟和胸腺中 表達(dá)，而造血細(xì)胞中的FR目則不能與葉酸結(jié)合。FRa在非粘液性卵巢癌、子宮癌和宮頸癌 等實體瘤中廣泛表達(dá)；FR目則多表達(dá)于急性和慢性粒細(xì)胞性白血病腫瘤。PCFT在十二指 腸和空腸上部表達(dá)，是小腸上部酸性抑環(huán)境下吸收葉酸的主要載體。另外，PCFT在肺癌、 卵巢癌W及肝癌等多種實體瘤中也有廣泛的表達(dá)，其達(dá)到最佳活性的抑值與該些實體瘤 的酸性微環(huán)境一致。由于RFC在正常組織中廣泛表達(dá)，而目前臨床使用的葉酸枯抗劑均為 RFC的底物，因此該些藥物在轉(zhuǎn)運至腫瘤的同時也會進(jìn)入增生較快的正常組織如骨髓等，從 而無法選擇性的殺死腫瘤細(xì)胞。
[0005] 近年來，葉酸枯抗劑類抗腫瘤藥物的研發(fā)重點逐漸轉(zhuǎn)移至確立新的分子標(biāo)祀W及 研制選擇性抑制腫瘤的小分子藥物。和PCFT作為選擇性的新型分子標(biāo)祀，代表了葉酸枯 抗劑發(fā)展的新方向。如上所述，該兩類轉(zhuǎn)運蛋白在正常組織的表達(dá)極為有限，但在多種腫瘤 細(xì)胞表面大量表達(dá)(腫瘤細(xì)胞增生迅速，需要吸收大量營養(yǎng)，正常表達(dá)的RFC不能滿足其需 求)，為選擇性抑制腫瘤細(xì)胞提供了新的有效祀點。通過設(shè)計合成葉酸類似物小分子，選擇 性的被腫瘤細(xì)胞大量表達(dá)(人體正常組織極少表達(dá)）的FR和/或PCFT所轉(zhuǎn)運，達(dá)到選擇性 進(jìn)入并殺死腫瘤細(xì)胞的目的。W FR作為轉(zhuǎn)運祀點的基于葉酸結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物已經(jīng)開始 了臨床階段試驗。例如，化yx公司開發(fā)的0NX0801 (BGC945)目前正在英國開展臨床試驗， 該藥物為胸腺嚼巧核巧酸合酶（thymicbdate synthase)抑制劑，能夠選擇性的被FR轉(zhuǎn)運。 化docyte公司研發(fā)的EC145與阿霉素聯(lián)用療法在美國正處于臨床III期試驗階段，主要測 試該療法對笛類藥物耐藥的卵巢癌的療效。EC145的化學(xué)結(jié)構(gòu)是將一分子長春堿與一分子 葉酸通過一個二硫鍵相結(jié)合。由于葉酸分子本身是FR的底物而非RFC的底物，因此與葉酸 分子偶聯(lián)的長春堿可W通過FR的胞吞作用而選擇性進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，二硫鍵 被還原斷裂并釋放具有細(xì)胞毒作用的長春堿，達(dá)到選擇性殺死腫瘤細(xì)胞的目的。該藥物如 果能夠成功通過臨床試驗并最終獲準(zhǔn)上市，將是抗腫瘤藥物研發(fā)史上的一次革命。其意義 在于目前所有臨床使用的抗腫瘤藥物，W及那些由于毒性太大而無法進(jìn)入臨床的藥物，都 有可能通過該一機(jī)制減小甚至消除對人體的毒副作用。然而，該類藥物存在兩個嚴(yán)重缺陷。 其一，藥物分子與葉酸分子只能通過特定化學(xué)鍵連接，如果原藥物分子不含有此類基團(tuán)，則 必需進(jìn)行一定的結(jié)構(gòu)修飾，而修飾后所得到的化合物未必具有殺死腫瘤細(xì)胞的效用；其二， 即便修飾后的分子具有很好的細(xì)胞毒作用，一旦發(fā)生藥物分子與葉酸分子的祀前斷裂，仍 無法實現(xiàn)選擇性殺死腫瘤的目的。
[0006] 目前，有文獻(xiàn)（Journal of Medicinal Chemistry, 2010，53，1306 - 1318.)已 報道的一系列6-取代-化咯并巧，3-d]嚼巧類化合物無需與葉酸分子相連接，其本身就 是FR和PCFT的選擇性底物而非RFC的底物，因此沒有類似EC145的斷裂問題。與目前臨 床使用的葉酸枯抗劑甲氨蝶嶺、培美曲塞和雷替曲塞相比較，該些化合物具有良好的選擇 性和更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，且作用機(jī)制不同。甲氨蝶嶺為二氨葉酸還原酶（Dihy化ofolate Re化ctase)抑制劑，培美曲塞和雷替曲塞的細(xì)胞內(nèi)主要作用祀點為胸腺嚼巧核巧酸合酶。 實驗證明，6-取代-化咯并[2, 3-d]嚼巧類化合物的細(xì)胞內(nèi)祀點是嘿嶺生物合成中依賴 葉酸的甘氨醜核巧酸甲基轉(zhuǎn)移酶（目-glycinamide ribonucleotide formyltransferase, GARFTase)。目前WGARFTase為祀點的葉酸枯抗劑尚未成功進(jìn)入臨床。美國Eli Lilly公 司開發(fā)的GARF^se抑制劑Lometrexol及其衍生物L(fēng)Y309887和AG2034都曾先后進(jìn)入臨床 試驗，但都因為毒性過大而未獲通過。產(chǎn)生毒性的原因與該些化合物是RFC的底物有關(guān)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一類能選擇性被FR和PCFT轉(zhuǎn)運的GARFTase抑制劑。同 時提供上述化合物的制備方法及用途。
[0008] -方面，本發(fā)明提供了式I化合物
【主權(quán)項】
1. 一種式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽： (I)
其中： m 選自 0、1、2、3、4、5、6、7 或 8 ; η 選自 0、1、2、3、4、5、6、7 或 8 ; X 選自-C (O) NR2_，_C (O) 0_，_NHR2_，_0 _，_S_，_S (O)_ 或-S (O) 2_ ; Y選自取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的三元-十二元雜 環(huán)基，取代或未取代的C3-C12的飽和或不飽和單環(huán)烷基，取代或未取代的C3-C 12的飽和或不 飽和非稠和多環(huán)烷基，取代或未取代的C3-C12的飽和或不飽和直鏈烷基； R1選自H，取代或未取代的C fC4的烷基，取代或未取代的氨基； R2選自H，取代或未取代的C fC4的烷基，取代或未取代的C 2-C4的烯基，取代或未取代 的C2-C4的炔基，乙?；?，甲磺?；?，三氟乙?；?； R3選自以下基團(tuán)：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其特征在于：m選自 0、1 或 2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其特征在于：X選 自-C (O)順2或-NHR2-。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其特征在于：Y選自 取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的C 3-C8的飽和或不飽和單環(huán) 烷基，取代或未取代的C3-C8的飽和或不飽和非稠和多環(huán)烷基，取代或未取代的C 3-C8的飽和 或不飽和直鏈烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其特征在于：R 1選 自 H，CH3, C2H5或 NH2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其特征在于：R 4選 自以下基團(tuán)：
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種式I
的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其具體為為如下化 合物：

O
8. 藥物組合物，其特征在于包含（a)權(quán)利要求1-7任一項中的至少一種化合物，或其藥 學(xué)上可接受的鹽，和（b)藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
9. 如權(quán)利要求1-7任一項所述的化合物在制備治療與GARFTase抑制活性相關(guān)的疾病 的藥物中的用途。
10. 如權(quán)利要求1-7任一項所述的化合物在制備治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種吡咯并[2,3-d]嘧啶類化合物，其藥學(xué)可接受的鹽，含有其的藥物組合物，本發(fā)明還涉及此類化合物在制備治療與GARFTase抑制活性相關(guān)的疾病的藥物中的用途，尤其在制備治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類】C07D487-04, A61P35-02, A61P35-00, A61K31-519
【公開號】CN104672241
【申請?zhí)枴緾N201510046191
【發(fā)明人】王磊, 劉詣
【申請人】王磊
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2015年1月29日