專利名稱::4-(吡咯并吡啶基)嘧啶-2-基胺衍生物的制作方法4-(吡咯并吡"^)嘧咬-2-基胺衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R1表示H、A、-[C(R6)2nAr、-[C(R6)2]nHet或-[C(R6)丄環(huán)烷基,R2表示H或A,R3、R4各自相互獨立地表示H、A、Hal、CN、-[C(R6)2nAr、-[C(R6)2]nHet或-C(R6)2]n環(huán)烷基,R5表示H、A、-[C(R6)2nAr、-[C(R6)2nHet或-[C(R6)2n環(huán)烷基,R6表示H或具有1-6個C原子的烷基,A、A'各自相互獨立地表示未分支或分支的具有1-10個C原子的烷基,其中一個或兩個032基團可被O或S原子替代和/或被-CH-CH-基團替代和/或,此外,l-7個H原子可被F替代,Hal表示F、Cl、Br或I,Ar表示具有5-14個C原子的飽和、不飽和或芳香族碳環(huán),其是未取代的或者被下列基團單-、二-、三-、四-或五取代OH、OA、SH、SA、SOA、S02A、Hal、N02、NH2、NHA、NAA,、A、S02NH2、S02NHA、S02NAA,、CONH2、CONHA、CONAA,、NACOA'、NAS02A'、COOH、COOA、COA、CHO和/或CN,Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單-或雙環(huán)飽和、不飽和或芳香族雜環(huán),其可以是未取代的或者被下列基團單-或二取代OH、OA、SOA、S02A、Hal、N02、NH2、NHA、NAA'、A、S02NH2、S02NHA、S02NAA'、CONH2、CONHA、CONAA'、NACOA'、NAS02A'、COOH、COOA、CHO、COA和/或CN,n表示0、l或2,及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體,包括其以所有比率的混合物。本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)具有有價值性質(zhì)的新化合物的目的,特別是可用于制備藥物的那些。已經(jīng)發(fā)現(xiàn),式I化合物及其鹽和/或溶劑合物具有非常有價值的藥理學(xué)性質(zhì),同時具有良好的耐受性。特別是,它們表現(xiàn)出作為拮抗劑或激動劑的抑制細胞增殖/細胞存活作用。因此本發(fā)明化合物可用于抗擊和/或治療肺瘤、腫瘤生長和/或腫瘤轉(zhuǎn)移??乖鲋匙饔每稍谠鲋吃囼?存活力試驗中測試。例如P.M.Fresneda等人在Tetrahedron57(2001)2355-2363中描述了其它4-(吡咯并吡^^)嘧"^-2-胺衍生物。A.Karpov在他的論文還描述了其它4-(吡咯并吡^&)嘧^&-2-胺衍生物,UniversityofHeidelberg,2005年4月。攜帶2,2,6,6-四甲基哌咬-4-基基團的其它氛基吡咬衍生物描述于WO2004/089913,用于治療炎癥和自身免疫疾病。相應(yīng)地,本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽施用用于治療癌癥,包括實體癌,例如癌(例如肺、胰腺、曱狀腺、膀胱或結(jié)腸的癌)、骨髓疾病(例如髓細胞樣白血病)或腺瘤(例如絨毛結(jié)腸腺瘤)。腫瘤進一步包括單核細胞性白血病、腦腫瘤、泌尿生殖器腫瘤、淋巴系統(tǒng)胂瘤、胃腫瘤、喉腫瘤和肺癌,包括肺腺癌和小細胞肺癌、胰腺癌和/或乳癌。所述化合物進一步適用于治療由HIV-l(l型人免疫缺陷癥病毒)誘導(dǎo)的免疫缺陷。癌樣過度增殖性疾病被認為是腦癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、結(jié)腸直腸癌、乳癌、頭癌、頸癌、食管癌、婦科癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。特別地,癌樣細胞生長是一種代表本發(fā)明靶標(biāo)的疾病。因此本發(fā)明涉及在治療和/或預(yù)防所述疾病中作為藥物和/或藥物活性成分的本發(fā)明化合物,還涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物中的用途,以及涉及治療所述疾病的方法,該方法包括給需要此施用的患者施用一種或多種本發(fā)明化合物。可以證明,本發(fā)明化合物具有抗增殖作用。本發(fā)明化合物被施用于具有過度增殖性疾病的患者,例如以抑制腫瘤生長、減輕與淋巴細胞增殖性疾病相關(guān)的炎癥、抑制因組織修復(fù)所致的移植排斥或神經(jīng)損傷等等。本發(fā)明化合物適用于預(yù)防或治療目的。如用于本文的術(shù)語"治療"用于指代疾病的預(yù)防和預(yù)存病癥的治療。增殖/存活的預(yù)防是通過在明顯疾病的;^Jl之前施用本發(fā)明化合物來實現(xiàn),例如用于預(yù)防肺瘤生長?;蛘?,所述化合物通過使患者的臨床癥狀穩(wěn)定或改善而用于治療進程中的疾病。宿主或患者可以屬于任何哺乳動物物種,例如靈長類物種,特別是人類;嚙齒類包括小鼠、大鼠和侖鼠;家兔;馬、母牛、狗、貓等。對于試驗研究來說動物模型是有益的,其提供了用于治療人類疾病的模型。特定細胞對本發(fā)明化合物治療的敏感性可通過體外測試來測定。通常,使細胞培養(yǎng)物與不同濃度的本發(fā)明化合物孵育一定時間,該時間足以4吏該活性劑誘發(fā)細胞死亡或者抑制細胞增殖、細胞存活或遷移,該時間通常為約1小時至1周。體外測試可使用來自活組織檢查樣品的培養(yǎng)的細胞來進行。然后測定在處理之后細胞剩余的量。劑量取決于所用的特定化合物、特定的疾病、患者體質(zhì)等改變。治療劑量通常顯著地足以減少靶組織中不需要的細胞群,同時維持患者的存活力。治療通常持續(xù)到發(fā)生相當(dāng)大的減少,例如細胞負荷至少約50%減少,且可以持續(xù)直到在體內(nèi)基本上檢測不到不需要的細胞。存在許多與細胞增殖和細胞死亡(細胞凋亡)的失調(diào)相關(guān)的疾病。有關(guān)病癥包括但不限于下列。本發(fā)明化合物適用于治療各種病癥,在這些病癥中存在平滑肌細胞和/或炎癥細胞增殖和/或遷移進入血管的內(nèi)膜層,導(dǎo)致通過該血管的血流受限制,例如在新生內(nèi)膜閉塞損傷的情況下。有關(guān)的閉塞性移植血管疾病包括動脈粥樣硬化、移植后的冠狀血管疾病、靜脈移植狹窄、吻合周圍l奮復(fù)性再狹窄(perianastomaticprostheticstenosis)、血管成形術(shù)或支架放置后再狹窄等。本發(fā)明還涉及這些化合物的光學(xué)活性形式(立體異構(gòu)體)、鹽、對映體、外消旋體、非對映異構(gòu)體以及7jC合物和溶劑合物。術(shù)語化合物的溶劑合物表示惰性溶劑分子加合到化合物上,這是由于它們相互吸引力而形成。溶劑合物例如是單-或二7jC合物或者醇鹽。術(shù)語可藥用衍生物表示例如本發(fā)明化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。術(shù)語前藥衍生物表示式I化合物,其已通過例如烷基或?;?、糖或寡肽的方式祐J務(wù)飾,且其在有機體內(nèi)迅速裂解,形成本發(fā)明的有效化合物。還包括本發(fā)明化合物的生物可降解的聚合物衍生物,例如在Int.J.Pharm.115,61-67(1995)中所述。表述"有效量"表示藥物或藥物活性成分的量,該量在組織、系統(tǒng)、動物或人中引起例如由研究人員或醫(yī)生尋找或需要的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答。此外,表述"治療有效量"表示一種量,該量與未接受此量的相應(yīng)受試者相比具有以下結(jié)果疾病、綜合征、病癥、病痛、障礙或副作用的改善的治療、治愈、預(yù)防或消除,或者疾病、病癥或障礙的進程減低。表述"治療有效量"還包括有效地增加正常生理功能的量。本發(fā)明還涉及式I化合物的混合物、例如兩種非對映體的混合物的用途,該混合物的比例如為1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000。15存在特別優(yōu)選的立體異構(gòu)化合物的混合物。本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽、制備權(quán)利要求1-13的式I化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法,其特征在于a)4吏式II化合物其中W表示吲咮保護基團,R3、!^和RS具有權(quán)利要求1所述的含義,與式III化合物反應(yīng),H'N、zNH,R1其中R1具有權(quán)利要求1所述的含義,且同時或隨后裂解該吲味保護基團或者b)使式III化合物與式IV化合物反應(yīng),O、IV其中R2、R3、W和RS具有權(quán)利要求1所述的含義,或者c)通過用溶劑分解或氫解劑處理將它們從它們的官能衍生物的中釋出,一種或者d)將式I化合物中的基團1^和/或112通過如下轉(zhuǎn)化成另一基團W和/或R2i)裂解絲保護基團,和/或ii)進行烷基化,和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成一種它的鹽。在上文和下文中,基團R1、R2、R3、R"和RS具有式I所述的含義,除非另有清楚的說明。A、A'各自相互獨立地表示烷基,其是未分支的(直鏈的)或分支的,且具有l(wèi)、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子。優(yōu)選的表示甲基,此外還有乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基,此外還表示戊基,l-、2-或3-曱基-丁基,l,l-、1,2-或2,2-二甲基丙基,l-乙基丙基,己基,l-、2-、3-或4-甲基戊基,l,l-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基,l-或2-乙基丁基,l-乙基-l-甲基丙基,l-乙基-2-甲基丙基,1,1,2-或1,2,2-三曱基丙基,進一步優(yōu)選例如三氟甲基。非常特別優(yōu)選的表示具有l(wèi)、2、3、4、5或6個C原子的烷基,優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或l,l,l-三氟-乙基。A中的一個或兩個CH2基團也可被O或S原子替代,和/或被-CH-CH-基團替代。因此A還表示例如2-甲氧基乙基。環(huán)烷基優(yōu)選地表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。具有5-14個C原子的飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)優(yōu)選地表示環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、聯(lián)苯基或四氫萘基。Ar表示例如苯基,鄰-、間-或?qū)?甲苯基,鄰-、間-或?qū)?乙基苯基,鄰-、間-或?qū)?丙基苯基,鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基,鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基,鄰-、間-或?qū)?三氟甲基苯基,鄰-、間-或?qū)?氟苯基,鄰-、間-或?qū)?溴苯基,鄰-、間-或?qū)?氯苯基,鄰-、間-或?qū)?羥基苯基,鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基,鄰-、間-或?qū)?甲基磺?;交?、間-或?qū)?硝基苯基,鄰-、間-或?qū)?氨基苯基,鄰-、間-或?qū)?甲基氨基苯基,鄰-、間-或?qū)?二甲基M苯基,鄰-、間-或?qū)?^磺酰基苯基,鄰-、間-或?qū)?甲基Jl&磺?;交?,鄰-、間-或?qū)?氨基羰基苯基,鄰-、間-或?qū)?絲苯基,鄰-、間-或?qū)?甲氧基皿苯基,鄰-、間-或?qū)?乙氧基-羰基苯基,鄰-、間-或?qū)?乙?;交?、間-或?qū)?甲?;交?、間-或?qū)?frJ^苯基,進一步優(yōu)選2,3-、2,4-、2,5畫、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基,2,3畫、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基,2,3-、2,4畫、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基,2,3,4-、2,3,5隱、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基,對碘苯基,4-氟-3-氯苯基,2-氟-4-溴-苯基,2,5-二氟-4-溴苯基或2,5-二曱基-4-氯苯基。Ar優(yōu)選地表示具有6-14個C原子的飽和、不飽和或芳香族碳環(huán),其是未取4戈的,或者凈皮OH、OA、NH2、NHA、NAA'、Hal和/或A單畫、二-、三-、四-或五取^f戈。Ar特別優(yōu)選地表示苯基,其是未取代的,或者被OH、OA、NH2、NHA、NAA'、Hal和/或A單-、二-或三取代。不考慮其他取代,Het表示例如2-或3-呋喃基,2-或3-瘞吩基,l-、2畫或3-吡咯基,l-、2、4-或5-p米哇基,l-、3-、4-或5-p比喳基,2-、4-或5-嗯唑基,3-、4-或5-異噁唑基,2-、4-或5-噻唑基,3-、4-或5-異噻唑基,2-、3-或4-吡咬基,2-、4-、5-或6-嘧咬基,進一步更優(yōu)選1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基,1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基,1-或5-四喳基,1,2,3-嗯二唑-4-或誦5-基,1,2,4-嗯二唑-3-或-5-基,1,3,4-塞二唑-2-或-5-基,1,2,4-噻二唑-3-或-5-基,1,2,3-噢二唑陽4-或-5畫基,3-或4-鈦喚基,吡喚基,l-、2-、3-、4-、5-、6-或7-p引咮基,4-或5-異p引咮基,l-、2-、4-或5-苯并咪唑基,l-、2-、3-、4-、5-、6-或7-p引哇基,l-、3-、4畫、5-、6-或7-笨并p比哇基,2-、4-、5陽、6-或7-苯并嗯唑基,3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基,2-、4-、5-、6-或7-苯并瘞唑基,2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基,4-、5-、6-或7-苯并-2,l,3-嗯二哇基,2誦、3畫、4-、5-、6國、7畫或8-會啉基,l-、3畫、4-、5陽、6-、7-或8誦異^#基,3國、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基,2陽、4-、5畫、6-、7-或8畫會哇啉基,5-或6-喹喔啉基,2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-l,4-Hi溱基,進一步優(yōu)選l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基,1,4苯并二氧雜環(huán)己烷-6-基,2,1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2,1,3-苯并嗯二唑-5-基。雜環(huán)基還可部分或全部被氫化。未取代的Het因此還可以表示例如2,3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-吹喃基,2,5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基,四氫-2-或-3-呋喃基,1,3-二氧戊環(huán)-4-基,四氬-2-或-3-蓉汾基,2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-他咯基,2,5-二氬-l-、-2漏、-3-、-4-或-5-吡咯基,l-、2-或3-吡咯烷基,四氫-l曙、-2-或-4-咪唑基,2,3陽二氫畫1畫、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基,四氬畫1-、畫3畫或畫4-吡唑基,1,4-二氬-1畫、陽2-、-3-或-4-吡5^,1,2,3,4-四氫漏l國、-2-、畫3-、畫4-,-5-或畫6-吡1^,l畫、2-、3-或4-p底^&,2-、3-或4-嗎啉基,四氬-2-、畫3畫或-4-處喃基,1,4-二氧雜環(huán)己烷基,1,3-二氧雜環(huán)己烷-2-、-4-或-5-基,六氫-l-、-3-或-4畫峻嚷基,六氬-l-、畫2畫、畫4-或-5-嘧1^,l畫、2-或3-p底喚基,1,2,3,4-四氬-l-、畫2-、-3-、-4-、誦5-、畫6畫、畫7-或畫8-會淋基,1,2,3,4-四氬-1畫、-2-、誦3-、-4-、畫5畫、-6畫、畫7-或-8-異會啉基,2畫、3畫、5-、6-、7畫或8畫3,4-二氫-2H-苯并-l,4-噁溱基,進一步優(yōu)選2,3-亞曱二氧基苯基,3,4-亞甲二氧基苯基,2,3-亞乙二氧基苯基,3,4-亞乙二氧基苯基,3,4-(二氟亞甲二氧基)苯基,2,3-二氫苯并呋喃-5-或6-基,2,3-(2-氧代-亞甲二氧基)苯基或還有3,4-二氫-2H-l,5-苯并二氧雜萆-6-或-7-基,進一步優(yōu)選2,3-二氫苯并呋喃基或2,3-二氫-2-氧^-呋喃基。Het特別優(yōu)選地表示具有1至4個N、O和/或S原子的未取代的單-或二環(huán)芳香族雜環(huán)。Het特別優(yōu)選地表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡喳基、噁唑基、異嗯喳基、噻唑基、吡咬基、嘧咬基、三唑基、四唑基、噻二唑、噠溱基、吡嗪基、吲咮基、異吲咮基、苯并咪喳基、吲喳基、奮啉基或1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基,其各自是未取代的或者被OH、OA、Hal和/或A單-或二取代;非常特別優(yōu)選呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嗯唑基、異嗯喳基、噻唑基、吡咬基或嘧咬基。W優(yōu)選地表示H、A、-[C(R6)2nAr或-[C(R6)2nHet。W優(yōu)選地表示H。RS優(yōu)選地表示H或A。W優(yōu)選地表示H。R5優(yōu)選地表示H。W優(yōu)選地表示H。Hal優(yōu)選地表示F、Cl或Br以及I,特別優(yōu)選F或Cl。在整個^^發(fā)明中,出現(xiàn)一次以上的所有基團可以相同或不同,即相互是獨立的。式I化合物可具有一個或多個手性中心,且因此可以出現(xiàn)不同的立體異構(gòu)體形式。式I包括所有的這些形式。相應(yīng)地,本發(fā)明特別涉及式I化合物,其中至少一個所述基團具有上述優(yōu)選含義的一種?;衔锏囊恍﹥?yōu)選的基團可通過以下子式Ia至Ik表示,它們符合式I,且其中未非常詳細定義的基團具有式I所述的含義,但是其中在Ia中R1表示H、A、-[C(R6)2]nAr或隱[C(R6)2JHet;在Ib中W表示H;在Ic中R3表示H或A;在Id中R4表示H;在Ie中R5表示H;在If中Ar表示苯基,其是未取代的或者被OH、OA、Hal和/或A單-、二-或三取代;在Ig中A表示具有1-6個C原子的未分支或分支的烷基,其中1-7個H原子可被F替代;在Ih中Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的未取代的單-或二環(huán)芳香族雜環(huán);在Ii中Het表示吹喃基、嚷哈基、吡咯基、咪哇基、吡唑基、噁唑基、異嗯、唑基、漆峻基、吡梵基、嗜t基、三唑基、四唾基、噻二唑、喊溱基、吡溱基、吲咮基、異吲咮基、苯并咪唑基、吲唑基、奮啉基或1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基,其各自是未取代的或者被OH、OA、Hal和/或A單-或二取代;在Ij中Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻喳基、吡t基或嘧咬基;在Ik中R'表示H、A、-[C(R6)2nAr或-[C(R6)2]nHet,R2表示H,R3表示H或A,R4表示H,R5表示H,W表示H或具有1-6個C原子的烷基,A、A,各自相互獨立地表示未分支或分支的、具有1-6個C原子的烷基,其中l(wèi)-7個H原子可被F替代,Ar表示苯基,其是未取代的或者被OH、OA、NH2、NHA、NAA'、Hal和/或A單-、二-或三取代,Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪哇基、吡哇基、噪、唑基、異噁、唑基、漆峻基、吡t基、嘧咬基、三峻基、四喳基、噻二唑、峻溱基、吡溱基、吲咪基、異吲咮基、苯并咪唑基、吲唑基、奮啉基或1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基,其各自是未取代的或者被OH、OA、Hal和/或A單-或二取代;及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體,包括其所有比例的'混合物。此外,式I化合物以及用于它們制備的起始物質(zhì)是通過其本身已知的方法制備,如描述于文獻中的方法(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作中,例如Houben-Weyl,MethodenderorganischenChemie[有機化學(xué)方法j,Georg-Thieme-Veflag,Stuttgart),確切地在已知的和適用于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下進行。也可4吏用其本身已知的變型,它們在本文中未更詳細提及。式I化合物可優(yōu)選通過使式II化合物與式III化合物反應(yīng)而獲得。式II和式III的化合物通常是已知的。當(dāng)然,如果它們是新的,它們可以通過其本身已知的方法制備。反應(yīng)在惰性溶劑中進行,且通常在酸結(jié)合劑存在下進行,優(yōu)選有M,例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡咬或會啉。加入堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽,或者堿金屬或堿土金屬、優(yōu)選鉀、鈉、鈞或銫的另一弱酸鹽,也是有利的。取決于所用的條件,反應(yīng)時間為幾分鐘至14天,反應(yīng)溫度為約-15。C至150。C,通常為40。C至130。C,特別優(yōu)選60。C至110。C。適宜的惰性溶劑例如是烴類,如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯;氯化烴類,如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷;醇類,如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇;醚類,如二甲醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二氧雜環(huán)己烷;乙二醇醚類,如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚、乙二醇二曱醚(二甘醇二曱醚);酮類,如丙酮或丁酮;酰胺類,如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基曱酰胺(DMF);腈類,如乙腈;亞砜類,如二甲基亞砜(DMSO);二硫化碳;羧酸類,如甲酸或乙酸;硝基化合物,如硝基甲烷或硝基苯;酯類,如乙酸乙酯,或者所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選的是乙二醇醚類、THF、二氯甲烷和/或DMF。優(yōu)選的吲咮保護基團例如是磺?;?保護基團,如甲M?;蚣谆酋;?,其它保護基團例如BOC。此外,式I化合物可通過使式III化合物與式IV化合物反應(yīng)而獲得。式IV化合物通常是已知的。然而,如果它們是新的,它們可通過其本身已知的方法制備。反應(yīng)在惰性溶劑中進行,且通常在酸結(jié)合劑存在下進行,優(yōu)選為有機堿例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、p比咬或壹啉。加入堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽,或者磁Jr屬或堿土金屬、優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫的另一弱酸鹽,也是有利的。取決于所用的條件,反應(yīng)時間為幾分鐘至14天,反應(yīng)溫度為約-15。C至150。C,通常為40。C至120°C,特別優(yōu)選60。C至110°C。適宜的惰性溶劑是上文提及的那些。醚的裂解通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行。醚裂解的標(biāo)準(zhǔn)方法、例如甲基醚的裂解是使用三溴化硼。氬解可除去的基團、例如節(jié)基醚的裂解,可以例如通過在催化劑(例如貴金屬催化劑如把,有利地在支持劑如碳上)存在下用氫處理來裂解。此處適宜的溶劑是上文所述的那些,特別是例如醇類如甲醇或乙醇或者酰胺類如DMF。氫解通常是在約0至100。C的溫度以及在約1至200巴的壓力下進行,優(yōu)選為20-30。C和1-10巴。酯類可以例如4吏用乙酸或使用NaOH或KOH水溶液、?K/THF或水/二氧雜環(huán)己烷、在溫度0至100。C-故皂化。氮上的烷基化在標(biāo)準(zhǔn)條件下進行,如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。此外,式I化合物可通過溶劑分解、特別是水解或者經(jīng)氫解從它們的官能衍生物釋放而獲得。用于溶劑分解或氬解的優(yōu)選起始物質(zhì)是含有相應(yīng)的受保護的氨基和/或羥基的那些,而不是含有一個或多個游離氨基和/或羥基的那些,優(yōu)選是帶有氨基保護基團而不是H原子連接到N原子上的那些,例如符合式I但含有NHR,基團(其中R'表示猛保護基團,例如BOC或CBZ)而非NH2基團的那些。此外,優(yōu)選的起始物質(zhì)帶有羥基-保護基團而不是羥基的H原子,例如符合式I但含有R"O-苯基基團(其中R"表示羥基-保護基團)而非羥基苯基基團的那些。還可能許多-相同的或不同的-受保護的氨基和/或羥基存在于起始物質(zhì)分子中。如果存在的保護基團相互不同,它們在許多情況下可以選擇性裂表述"氨基保護基團,,是已知的一般性術(shù)語,涉及這樣的基團,該基團適用于保護(阻斷)氨基基團免于化學(xué)反應(yīng),但是在分子其它處進行了所需化學(xué)反應(yīng)之后容易除去。典型的此類基團特別是未取代的或者取代的?;?、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于M保護基團在所需反應(yīng)(或反應(yīng)序列)之后,皮除去,它們的類型和大小并不關(guān)鍵;然而,優(yōu)選具有l(wèi)-20個、特別是1-8個C原子的那些。表述"?;?應(yīng)理解為與本方法相關(guān)的最廣泛的含義。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸的?;貏e是烷氧基羰基、芳氧基羰基且特別是芳烷氧基羰基。此類跣基的實例是烷酰基,如乙?;⒈;⒍□;环纪轷;绫揭阴;环减;?,如苯甲?;?、曱苯基;芳氧基-烷?;?,如POA;烷氧基羰基,如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙lL&羰基、BOC、2-碘代乙氧基羰基;芳烷氧基皿,如CBZ("節(jié)氧羰基")、4-甲氧基千氧基羰基、FMOC;芳基磺?;?,如Mtr、Pbf、Pmc。優(yōu)選的氨基保護基團是BOC和Mtr,以及CBZ、Fmoc、千基和乙?;1硎?羥基-保護基團"同樣是已知的一般性術(shù)語,且涉及這樣的基團,該基團適用于保護羥基基團免于化學(xué)反應(yīng),但是在分子其它處進行了所需化學(xué)反應(yīng)之后容易除去。典型的此類基團是上文提及的未取代的或取代的芳基、芳烷基或?;约巴榛?。羥基-保護基團的性質(zhì)和大小并不重要,因為它們在所需反應(yīng)或反應(yīng)序列之后再次被除去;優(yōu)選具有1-20個、特別是1-10個C原子的那些。羥基-保護基團的實例尤其是叔丁氧基羰基、節(jié)基、對硝基苯甲?;?、對甲M酰基、叔丁基和乙?;?,其中千基和叔丁基是特別優(yōu)選的。門冬氨酸和谷氨酸中的COOH基團是優(yōu)選被保護為它們的叔丁基酯的形式(例如Asp(OBut))。式I化合物是從它們的官能衍生物中釋放的一取決于所用的保護基團一例如使用強酸,有利地使用TFA或高氯酸,還可使用其它強無機酸如鹽酸或石克酸,強有機羧酸如三氯乙酸,或者磺酸類如苯磺酸或?qū)妆交撬?。其它惰性溶劑的存在是可能的,但通常不是必需的。適宜的惰性溶劑優(yōu)選是有機的,例如羧酸類如乙酸,醚類如四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷,酰胺類如DMF,囟代烴類如二氯甲烷,以及醇類如甲醇、乙醇或異丙醇,和水。此外上述溶劑的混合物也是適宜的。TFA優(yōu)選以過量使用而不添加其它溶劑,高氯酸優(yōu)選以乙酸和70。/。高氯酸呈9:l比率的混合物形式使用。用于裂解的反應(yīng)溫度有利地為約0。C至約50。C,優(yōu)選為15至30。C(室溫)。例如,BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基團優(yōu)選使用TFA/二氯曱烷或者使用約3至5NHCl/二氧雜環(huán)己烷、在15-30。C裂解,F(xiàn)MOC基團可使用約5至50。/。的二曱胺、二乙胺或咪咬在DMF中的溶液、在15-30。C裂解。氫解可除去的保護基團(例如CBZ或千基)可以例如在催化劑(例如貴金屬催化劑如鈀,有利地在支持劑例如碳上)存在下用氫處理來裂解。此處適宜的溶劑是上文所述的那些,特別是例如醇類如甲醇或乙醇,或者酰胺類如DMF。氬解通常在約0至100。C的溫度以及在約1至200巴的壓力下進行,優(yōu)選為20-30。C和1-10巴。CBZ基團的氫解例如在5至10%Pd/C上、在甲醇中或使用甲酸銨(而非氫)、在Pd/C上、在甲醇/DMF中于20-30。C充分進行。藥用鹽和其它形式本發(fā)明所述化合物可以以其最終非鹽形式使用。另一方面,本發(fā)明還包括以它們的藥學(xué)可接受鹽的形式j(luò)吏用這些化合物,所述鹽可以通過本領(lǐng)域已知的方法衍生自各種有機酸和無機酸以及堿。式I化合物的藥學(xué)可接受的鹽形式大多數(shù)是由常規(guī)方法制備。如果式I化合物含有氯基,它們的一種適宜的鹽可以通過使該化合物與適宜的堿反應(yīng)得到相應(yīng)的堿加成鹽而形成。此類堿例如是堿金屬氫氧化物,包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰;堿土金屬氬氧化物,如氫氧化鋇和氬氧化鉀;堿金屬醇鹽,例如乙醇鉀和丙醇鈉;以及各種有機堿,如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。式I化合物的鋁鹽同樣包括在內(nèi)。在某些式I化合物的情況下,酸加成鹽可通過用藥學(xué)可接受的有機和無機酸處理這些化合物而形成,所述酸例如氬卣酸如鹽酸、氫溴酸或氬硪酸,其它礦酸及其相應(yīng)的鹽如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等,以及烷基-和單芳基磺酸鹽如乙磺酸鹽、曱笨璜酸鹽和M酸鹽,以及其它有機酸及其相應(yīng)的鹽如乙酸鹽、三氯乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。相應(yīng)地,式I化合物的藥學(xué)可接受的酸加成鹽包括下列乙酸鹽、已二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、^t酸鹽(笨璜酸鹽)、石克酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、枸櫞酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(來自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氬碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、樸酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽,但這并不表示限定。此外,本發(fā)明化合物的堿鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、鐵(n)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(in)鹽、錳(n)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽,但這不是表示限制。上述鹽中,優(yōu)選的是銨鹽;堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽,以及堿土金屬鹽鈣鹽和鎂鹽。衍生自藥學(xué)可接受的有機非毒性堿的式I化合物的鹽包括伯、仲和叔胺類、取代的胺類、也包含天然存在的取代的胺類、環(huán)狀胺類以及堿性離子交換樹脂的鹽,例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N,N'-雙千乙二胺(千星青霉素)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙#^乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡糖、組氨酸、海巴明(hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺(meglumine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、嗎啉、哌溱、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤類、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三曱胺、三丙胺和三-(羥甲基)甲胺(氨丁三醇),但這并不表示限定。含有堿性含氮基團的本發(fā)明化合物可以使用例如以下試劑而季銨化(d-C4)烷基囟化物如甲基、乙基、異丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物;二(d-C4)烷基琉酸酯,例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯;(C1(rC18)烷基卣化物,例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物;以及芳基(d-C4)烷基卣化物,例如爺基氯和苯乙基溴化物。本發(fā)明的水溶性和油溶性化合物均可使用此類鹽來制備。優(yōu)選的上述藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、笨璜酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺鹽、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基7jc楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、曱苯磺酸鹽和氨丁三醇鹽,但這并不表示限定。堿性式I化合物的酸加成鹽是通過使游離堿形式與足量的所需酸接觸、以常規(guī)方式形成鹽的形式而制備。游離堿可通過使鹽形式與堿接觸、以常規(guī)方式分離游離堿而再生。游離堿形式在與某些物理性質(zhì)相關(guān)的某些方面不同于其相應(yīng)的鹽,如在極性溶劑中的溶解度;然而,為了本發(fā)明的目的,鹽與其各自游離堿形式相符。如上所述,式I化合物的藥學(xué)可接受的堿加成鹽與金屬或胺類如堿金屬和堿土金屬或者有機胺類形成。優(yōu)選的金屬是鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機胺是N,N'-二千乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普魯卡因。本發(fā)明酸性化合物的堿加成鹽是通過使游離堿形式與足量的所需堿接觸、以常規(guī)方式形成鹽而制備。游離酸可通過使該鹽形式與酸接觸、再以常規(guī)方式分離該游離酸而再生。游離酸形式在與某些物理性質(zhì)相關(guān)的某些方面不同于其相應(yīng)的鹽,如在極性溶劑中的溶解度;然而,為了本發(fā)明的目的,鹽與其各自游離酸形式相符。如果本發(fā)明化合物含有一個以上能夠形成此類藥學(xué)可接受鹽的基團,則本發(fā)明還包括多重鹽。典型的多重鹽形式包括例如二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺鹽、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽,但這并不表示限定。關(guān)于上文所述,可以看出,在本上下文中的表述"藥學(xué)可接受的鹽"表示活性成分,其包括呈其一種鹽形式的式I化合物,特別是如果此鹽形式與該活性成分的游離形式或早先使用的該活性成分的任何其它鹽形式相比提供改善的藥動學(xué)性質(zhì)。活性成分的藥學(xué)可接受的鹽形式還可以首次為該活性成分起從前不具有的所需的藥動學(xué)性質(zhì),且甚至可以對此活性成分的藥效學(xué)就其在體內(nèi)的治療效果而言具有積極的影響。本發(fā)明還涉及藥物,其包含至少一種式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體、包括其以任何比率的混合物,以及任選的賦形劑和/或輔劑。藥物制劑可以以劑量單元形式施用,每一劑量單元包含預(yù)定量的活性成分。這類單元可包含例如0.5mg至lg、優(yōu)選lmg至700mg、特別優(yōu)選5mg至100mg的本發(fā)明化合物,這取決于所治療的病癥、施用方法以及患者的年齡、重量和病情;或者藥物制劑可以以每劑量單元包含預(yù)定量的活性成分的劑量單元形式施用。優(yōu)選的劑量單元制劑是包含如上所述的活性成分的每日劑量或部分劑量或者其相應(yīng)份數(shù)的那些。此外,此類藥物制劑可以使用制藥領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備。藥物制劑可適用于通過任何所需適宜方法來施用,例如通過口服(包括口頰或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口頰、舌下或經(jīng)皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈或皮內(nèi))方法。此類制劑可以使用制藥領(lǐng)域技術(shù)人員已知的所有方法來制備,例如通過4吏活性成分與一種或多種賦形劑或一種或多種輔劑組合。適用于口服施用的藥物制劑可以作為分離的單元施用,例如膠嚢或片劑;粉末劑或顆粒劑;在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑;可食用泡沫或泡沫性食物;或者水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。因此,例如,在以片劑或膠嚢劑形式口服施用的情況下,可以使活性成分組分與口服非毒性和藥學(xué)可接受的惰性賦形劑組合,例如乙醇、甘油、水等。粉末劑是通過將化合物粉碎成適宜的細度、使其與以類似方式粉碎的藥用賦形劑混合來制備,所述賦形劑例如可食用碳水化合物如淀粉或甘露醇??梢酝瑯哟嬖谡{(diào)味劑、防腐劑、^t劑和染料。膠嚢劑通過制備如上所述粉末混合物并隨即填充成形的明膠殼來制備。在填充操作之前,可以向該粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑,例如高度分敎的硅酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇。同樣可以加入崩解劑或溶解劑,例如瓊脂、碳酸鉤或碳酸鈉,以便在服用膠嚢之后改善藥物的利用度。此外,如果需要或必需,適宜的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料也可以摻入到該混合物中。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類如葡萄糖或P-乳糖、由玉米制得的甜味劑、天然或合成橡膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。在這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑非限制性地包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑如下配制,通過例如制備粉末混合物、制?;蚋煞▔褐圃摶旌衔铩⑻砑訚櫥瑒┖捅澜鈩┮约皦褐圃撏暾幕旌衔镆缘玫狡瑒?。粉末混合物如下制備使以適宜方式粉碎的化合物與如上所述的稀釋劑或基質(zhì)以及任選與下列混合粘合劑例如羧曱基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮、溶解阻滯劑例如石蠟、吸收促進劑例如季鹽(quaternarysalt)和/或吸附劑例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鉤。該粉末混合物可以通過用粘合劑使其潤濕、再壓制過篩而被制粒,所述粘合劑例如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠漿或者纖維素或聚合物材料的溶液。作為一種可選的制粒法,可以將粉末混合物通過壓片機,得到非均勻形狀的塊狀物,將其破碎以形成顆粒??赏ㄟ^添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油來使顆粒潤滑,以便防止粘附片劑成形模具。然后將該經(jīng)潤滑的混合物壓制以得到片劑。還可以使本發(fā)明化合物與自由流動的惰性賦形劑組合,然后直接壓制得到片劑,而不進行制粒或干法壓制步驟??梢源嬖谟上x膠密封層、糖或聚合物材料層以及蠟打光層組成的透明或不透明保護層。可以將染料加至這些衣材中,以便能夠區(qū)分不同的劑量單元??梢詫⒖诜后w例如溶液劑、糖漿劑和酏劑制備成劑量單元的形式,以使給定的量包含預(yù)先確定的化合物量??赏ㄟ^將化合物溶解在具有適宜調(diào)味劑的水溶液中來制備糖漿劑,而使用非毒性醇性栽體來制備酏劑??赏ㄟ^使化合物^L在非毒性載體中來制備混懸劑。同樣可以加入增溶劑和乳化劑例如乙氧基化異硬脂醇類和聚氧乙烯山梨醇醚類、防腐劑、調(diào)味添加劑例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或者其它人造甜味劑等。如果需要,用于口服施用的劑量單元制劑可以被包嚢在微嚢中。該制劑還可以以j吏釋^J^長或延遲的方式制備,例如通過使樣史粒物質(zhì)包裹或包埋在聚合物、蠟等中。式I化合物及其鹽、溶劑合物和生理功能衍生物也可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式施用,如小單層嚢泡、大單層嚢泡和多層嚢泡??梢杂啥喾N磷脂類例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿類來形成脂質(zhì)體。式I化合物及其鹽、溶劑合物和生理功能衍生物也可使用單克隆抗體作為單個載體來遞送,化合物與該載體是偶聯(lián)的?;衔镞€可以偶聯(lián)到作為靼向藥物載體的可溶性聚合物上。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺基酚、聚羥乙基天冬酰胺基酚或聚氧化乙烯多聚賴氨酸,被棕櫚?;〈?。所述化合物還可偶聯(lián)到一類生物可降解的聚合物上,該聚合物適用于獲得藥物的控制釋放,例如聚乳酸、聚-S-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯類、聚縮醛類、聚二羥基吡喃類、聚氰基丙烯酸酯類和交聯(lián)或兩親性水凝膠嵌段共聚物。適用于經(jīng)皮施用的藥物制劑可以作為用于延遲的、緊密與受者表皮接觸的獨立的貼片施用。因此,例如,活性成分可以從該貼片中通過離子透入法遞送,如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)的概述部分描述。適用于局部施用的藥物化合物可配制成軟骨劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉末劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。為了眼或其它外部組織例如口和皮膚的治療,該制劑優(yōu)選作為局部用軟膏或乳骨應(yīng)用。在配制為軟膏的情況下,活性成分可以與石蠟或水混溶性乳膏基質(zhì)應(yīng)用。或者,用水包油乳膏基質(zhì)或油包水乳骨基質(zhì),可以配制活性成分得到乳膏。適用于局部施用于眼的藥物制劑包括滴眼劑、其中活性成分凈皮溶解或混懸在適宜的載體特別是水性溶劑中。適用于局部施用于口的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。適用于直腸施用的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式施用。適用于鼻施用的其中載體物質(zhì)是固體的藥物制劑包括具有例如20-500微米粒度的粗粉,其采取鼻吸的方式施用,即經(jīng)鼻道從靠近鼻子的含有粉末的容器中快速吸入。用液體作為載體物質(zhì)以噴鼻劑或滴鼻劑施用的適宜制劑包含活性成分的水溶液或油溶液。適用于通過吸入施用的藥物制劑包含細孩t粒子粉劑或霧劑,其可通過不同類型的加壓分配器、用氣溶膠、霧化器或吸入器產(chǎn)生。適用于陰道施用的藥物制劑可以以陰道栓劑、棉塞劑、乳青劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑施用。適用于胃腸外施用的藥物制劑包括水性或非水性滅菌注射溶液,其包含抗氧劑、緩沖劑、制菌劑和溜:質(zhì),通過該;^質(zhì)使該制劑與受治療的受者的血液等滲;以及水性或非水性滅菌混懸液,其可包含混懸介質(zhì)和增稠劑。該制劑可以在單劑量或多劑量容器中施用,例如密封的安瓿或小瓶,并以冷凍千燥(凍干)狀態(tài)貯藏,以便僅需要在臨用前添加無菌載體液體如注射用水。根據(jù)處方制備的注射溶液和混懸液可由無菌粉末、顆粒和片劑制備。毫無疑問,除了以上具體提及的組分外,制劑還可包含本領(lǐng)域常用的與制劑特定形式有關(guān)的其它試劑;因此,例如,適用于口月良施用的制劑可包含調(diào)味劑。式I化合物的治療有效量取決于多種因素,包括例如動物的年齡和重量、需要治療的確切病情及其嚴重程度、制劑的性質(zhì)和施用方法,且最終由治療醫(yī)生或獸醫(yī)師來確定。然而,用于治療腫瘤生長例如結(jié)腸癌或乳癌的本發(fā)明化合物的有效量通常為每天0.1至100mg/kg受者(哺乳動物)體重,特別典型的是每天l至10mg/kg體重。因此,對于重70kg的成年哺乳動物每天的實際量通常為70至700mg,此量可以每天以單劑量施用,或者通常每天以一系列分劑量(例如2、3、4、5或6次)施用,從而使總曰劑量相同。其鹽或溶劑合物或生理功能衍生物的有效量可以以本發(fā)明化合物本身的有效量的分數(shù)來確定??梢栽O(shè)想,相似劑量適用于上述其它病癥的治療。本發(fā)明還涉及藥物,其包含至少一種式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體、包括其以任何比率的混合物,以及至少一種其它藥物活性成分。本發(fā)明還涉及藥包(藥盒),其由以下分離的包裝組成(a)有效量的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體、包括其以任何比率的混合物,和(b)有效量的其它藥物活性成分。該藥包包括適宜的容器,如盒子、單個的瓶、袋或安瓿。該藥包可以例如包括分離的安瓿,各自含有有效量的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體、包括其以任何比率的混合物,以及溶解或凍干形式的有效量的其它藥物活性成分。應(yīng)用本化合物適合作為用于哺乳動物尤其是人的、治療和控制癌癥疾病的藥物活性成分。本發(fā)明包括式I化合物和/或生理學(xué)可接受的鹽及其溶劑合物在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。該治療的優(yōu)選癌起源于下組腦癌、生殖泌尿道癌、-休巴系統(tǒng)癌、胃癌、喉癌和肺癌、腸癌。優(yōu)選癌癥形式的其它組是單核細胞性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤和乳癌。還包括式I化合物和/或生理學(xué)可接受的鹽及其溶劑合物在制備用于治療和/或控制哺乳動物中胂瘤誘發(fā)的疾病的藥物中的用途,其中在此方法中,治療有效量的本發(fā)明化合物被施用于有此治療需要的患病哺乳動物。該治療量才艮據(jù)具體疾病而改變,且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過多努力即可確定。特別優(yōu)選的是治療疾病的用途,其中該疾病是實體瘤。實體瘤優(yōu)選地選自下組肺瘤扁平上皮、膀胱、胃、腎、頭頸、食道、宮頸、曱狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和/或肺》實體瘤還優(yōu)選地選自肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、結(jié)腸癌和乳癌。還優(yōu)選治療血液和免疫系統(tǒng)腫瘤的用途,優(yōu)選治療選自以下肺瘤的用途急性髓樣白血病、慢性髓樣白血病、急性淋巴細胞性白血病和/或慢性淋巴細胞性白血病。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物治療骨病的用途,其中該骨病產(chǎn)生于骨肉瘤、骨關(guān)節(jié)炎和佝僂病。式I化合物還可與其它公知治療劑同時施用,所述其它公知治療劑是針對它們對待治療病癥的特定有用性而選擇。本發(fā)明化合物還適合于與已知抗癌劑組合。這些已知的抗癌劑包括下列雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細胞毒性劑、抗增殖劑、異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和其它血管生成抑制劑。本發(fā)明化合物特別適合與放射治療同時施用。"雌二醇受體調(diào)節(jié)劑"是指這樣的化合物,它干擾或抑制雌激素與受體的結(jié)合,而不考慮機制。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、2,2-二甲基-丙酸4-[7-(2,2-二甲基-l-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-p底^)乙氧基l苯基-2H-l-苯并吡喃-3-基苯基酯、4,4'-二羥基二苯甲酮-2,4-二硝基苯腙和SH646。"雄激素受體調(diào)節(jié)劑"是指這樣的化合物,它干擾或抑制雄激素與受體的結(jié)合,而不考慮機制。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括非那雄胺和其它5a-還原酶抑制"類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑"是指這樣的化合物,它干擾或抑制類視黃醇與受體的結(jié)合,而不考慮機制。此類類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑的實例包括貝沙羅汀、維A酸、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、a-二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4'-羥苯基)維A酰胺和N-4-羧基苯基-維A酰胺。"細胞毒性劑"是指這樣的化合物,它主要通過直接作用于細胞功能或者抑制或干擾細胞分裂而導(dǎo)致細胞死亡,包括烷化劑、腫瘤壞死因子、插入劑、;微管蛋白抑制劑和拓樸異構(gòu)酶抑制劑。細胞毒性劑的實例包括但不限于替拉扎明(tirapazimine)、sertenef、惡病質(zhì)素、異環(huán)磷酰胺、他索納敏(tasonermin)、氯尼達明(Lonidamine)、卡柏、六甲蜜胺、潑尼莫司汀、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑、替莫唑胺、庚鉑(heptaplatin)、雌莫司汀、二丙胺磺酯(improsulfantosylate)、三芥環(huán)磷酰胺、尼莫司汀、螺溴丙酰胺、嘌嘧替派(pumitepa)、洛巴鉑、沙鉑(satraplatin)、曱基絲裂霉素(profiromycin)、順鉑、伊羅夫文(irofulven)、右異環(huán)磷酰胺(dexifosfamide)、順式-胺二氯(2-曱基吡啶)鉑、節(jié)基鳥嘌呤、葡磷酰胺(glufosfamide)、GPX100、(反式,反式,反式)雙-mu-(己烷-l,6-二胺)-mu-[二胺-鉑(II)l雙[二胺(氯)鉑(II)四氯化物、diarisidinylspermine、三氧化二多申、l-(ll-十二烷基M-10-羥基十一烷基)-3,7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、^尹達比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特(pinafide)、戊柔比星、氨柔比星(amrubicin)、抗瘤酮(antineoplaston)、3'-脫氨基-3'-嗎啉代-13-脫氧畫10-羥基洋紅霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德(elinafide)、MEN10755和4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-氮丙啶基-4-甲磺酰基柔紅霉素(參見WO00/50032)。微管蛋白抑制劑的實例包括紫杉醇、硫酸長春地辛、3',4,-二氫-4'-脫氧-8'-去甲長春花堿、多西他賽、根霉素、多拉司他汀(dolastatin)、米伏布林(mivobulin)羥乙基磺酸鹽、auristatin、西馬多丁(cemadotin)、RPR109881、BMS184476、長春氟寧(vinflunine)、自念珠藻環(huán)肽(cryptophycin)、2,3,4,5,6-五氟-N-(3畫氟-4-甲氧基苯基):^酰胺、脫水長春堿、N,N-二曱基-L-纈氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-纈氨酰-L-脯氨?;?L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。拓樸異構(gòu)酶抑制劑例如是托泊替康、hycaptamine、伊立替康、盧比替康(rubitecan)、6-乙氧基丙?;?3,,4'-0-夕卜亞節(jié)基-教酒菌素、9-甲氧基-N,N-二曱基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-lH,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':b,7吲嗪并[l,2b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮、勒托替康(lurtotecan)、7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]國(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生(sobuzoxane)、2'-二曱基氨基-2'-脫氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基-^J^)乙基-9-羥基-5,6-二曱基-6H-吡啶并[4,3-b],唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a,5aB,8aa,9b)-9畫[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-曱基氨基I乙基卜5-4-羥基-3,5-二甲氧基苯基卜5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并(3',4':6,7)萘并(2,3-d)-l,3-間二氧雜環(huán)戊埽-6-酮、2,3-(亞曱二氧基)-5-曱基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c-啡咬徵、6,9-雙[(2-氨乙基)氨基苯并[^異全啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羥基-2-(2-羥乙基氨基甲基)-6H-吡唑并4,5,l-de-吖啶-6-酮、N-[l-[2(二乙基氨基)乙基氨基-7-曱氧基-9-氧代-9H-硫代咭噸-4-基曱基l曱酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、HP-(二甲基氨基)乙基]氨基H-羥基-7H-茚并p,l-c卜奮^^7-酮和地美司鈉(dimesna》"抗增殖劑"包括反義RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001以及抗代謝藥如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、脫氧氟尿苷、曲麥克特、氟達拉濱、卡培他濱、加洛他濱(galocitabine)、阿糖胞苷酯、fosteabine鈉水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟(emitefur)、塞唑呋林、脫氧氮雜胞苷、諾拉曲塞(nolatrexed)、培美曲塞(pemetrexed)、奈拉濱(nelzarabine)、2'-脫氧-2'-亞甲基胞苷、2,-氟亞甲基-2,-脫氧胞啶、N-[5-(2,3-二氫苯并呋喃基)磺酰基]-N'-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四碳二烯酰基甘氨酰^J+L-甘油-B-L-甘露-庚糖吡喃糖基腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他濱(troxacitabine)、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氫-3H-嘧咬并[5,4-b-l,4-瘞噪畫6隱基誦(S)畫乙基-2,5-塞吩酰基-L-谷氨酸、絲蝶呤、5-氟尿嘧啶、丙氨菌素、11-乙?;?8-(氨基甲?;趸鶗趸?-4-甲?;?6-甲氧基-14-氧雜-1,11-二氮雜四環(huán)-(7.4.1.0.0)十四-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦馬豆堿、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2'-氰基-2,-脫氧-N4-棕櫚?;?l-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡咬-2-甲醛硫代半卡巴腙。"抗增殖劑,,包括除"血管生成抑制劑"項下所列的那些以外的生長因子的單克隆抗體,例如司徒曼布,以及腫瘤抑制基因如p53,其可以通過重組體病毒介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)移來遞送(例如參見美國專利No.6,069,134)。藥理抑制劑對體外腫瘤細胞的增殖/存活作用的證明1.0背景在本試驗描述中,描述了活性成分對胂瘤細胞增殖/腫瘤細胞存活的抑制作用。將細胞以適宜的細胞密度播種到微量滴定板(96-孔模式)中,以濃度系列形式加入測試物質(zhì)。在含血清的介質(zhì)中培養(yǎng)另外4天后,可通過AlamarBlue測試系統(tǒng)的方式確定肺瘤細胞增殖/腫瘤細胞存活。2.0試驗操作2.1細胞培養(yǎng)例如商購可得的結(jié)腸癌細胞系、卵巢細胞系、前列腺細胞系或乳腺細胞系等。將細胞在介質(zhì)中培養(yǎng)。間隔數(shù)天后,借助胰蛋白酶溶液將細胞從培養(yǎng)皿中分離,再以適宜的稀釋度播種到新鮮介質(zhì)中。將細胞在37。C和10。/。C02處培養(yǎng)。2.2.細胞播種使用多通道移液管,將180jtl體積培養(yǎng)基中的確定數(shù)目細胞(例如2000個細胞)每培養(yǎng)物/孔播種到微量滴定板(96孔細胞培養(yǎng)板)中。接著將細胞在C02培養(yǎng)箱(37。C和10%C02)中培養(yǎng)。2.3.添加測試物質(zhì)將測試物質(zhì)溶解在例如DMSO中,接著用細胞培養(yǎng)介質(zhì)制成相應(yīng)的濃度(如果需要,以稀釋系列)??梢愿鶕?jù)活性成分的效能以及所需的濃度范圍來調(diào)整稀釋步驟。將細胞培養(yǎng)介質(zhì)以相應(yīng)的濃度加至測試物質(zhì)中。向細胞中添加測試物質(zhì)可以在播種細胞的同一天進行。為此,在每一情況下,將來自預(yù)稀釋板中的20^1物質(zhì)溶液加至培養(yǎng)物/孔中。在37°C和10%C02下將細胞培養(yǎng)另外4天。2.4.顯色反應(yīng)的測定在每一情況下,將20jil的AlamarBlue試劑加入每孔中,在COz培養(yǎng)箱(37。C和10%C02)中將微量滴定板孵育例如另外7小時。在具有熒光過濾器的讀數(shù)器中以540nm波長測定這些板??稍跍y定前即刻將板輕輕振搖。3.評價從全部其它吸收值中減去介質(zhì)對照(未使用細胞和測試物質(zhì))的吸收值。將對照(無測試物質(zhì)的細胞)設(shè)定為100%,全部其它吸收值設(shè)定為其相對值(例如對照的%):計算'.100*f含有細胞和測試物質(zhì)的值一介質(zhì)對照的值)(含有細胞的值""^h質(zhì)對照的值)ICs。值(50。/。抑制)借助統(tǒng)計程序例如RSI測定。本發(fā)明化合物的ICs。數(shù)據(jù)顯示于表1。壁賞;f制造商細i;涵麗^^(NunclonSurface96-孔板)DMEMP04-03550PBS(10x)Dulbecco14200-06796-孔板(聚丙烯)AlamarBlueTMB腦12BFCS1302167008NuncPanBiotechGibco267334NuncSerotccPanBiotechGmbH胰蛋白酶/EDTA溶液10xL2153BiochromAG75cm2培養(yǎng)瓶353136BDFalconA278093112519ECACCColo205CCL222ATCCMCF7HTB22ATCCPC3CRL-1435ATCCAPCI-MS(大氣壓化學(xué)電離-質(zhì)鐠)(M+H)+。HPLC梯度系統(tǒng)柱ChromolithPerformanceRP-18e(MerckKGaA,Cat.1.02129.0001)洗脫液洗脫液A:0.1MNaH2P04水溶液洗脫液B:乙腈+10%水流速4ml/miii梯度0minl%B,lminl%B,7min99%B,8min99%B實施例1苯基[4-(lH-吡咯并[3,2-c吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-胺(,,Al")的制備類似于以下方案進行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>1.1將140mg(0.20mmol)雙(三苯膦)鈀(II)氯化物和15mg(0.08mmol)碘化銅(I)加至保持在氮氣下的1.37g(4.00mmol)3-碘吡咯并[3,2-cI吡咬-l-甲酸叔丁酯(由M.Lefoix等人,Synthesis,2005,20,3581-3588的方法制備)在20ml四氫呋喃中的溶液中。在高壓釜裝置內(nèi)使一氧化碳通入此溶液中,將該混合物在約5巴的壓力下攪拌50分鐘。使該裝置減壓,在氮氣下加入589mg(6.00mmol)三甲基珪烷基乙炔和405mg(4.00mmol)三乙胺。用一氧化碳將該裝置再加壓到5.8巴,將反應(yīng)混合物在室溫攪拌45小時。將飽和氯化鈉溶液加至該反應(yīng)混合物中,然后用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥有樹目,蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上進行色譜處理,使用石油醚/乙酸乙酯為洗脫液3-(3-三甲^烷基丙炔?;?吡咯并3,2-c吡咬-l-甲酸叔丁酯,為黃色結(jié)晶;ESI343。1.2將104mg(0.75mmol)碳酸鉀加至103mg(0.30mmol)3-(3-三曱基珪烷基丙炔?;?吡咯并[3,2-c吡啶-l-甲酸7f又丁酯和148mg(0.75mmol)苯基胍碳酸鹽在L5ml乙二醇單甲醚中的溶液,將該混合物在沸騰下加熱68小時。冷卻之后,加入10ml水,將該混合物在40。C攪拌1小時。抽真空濾出形成的沉淀,用水洗滌,在真空下干燥,得到苯基-[4-(lH-吡咯并[3,2-c吡淀-3-基)嘧咬-2-基胺("Al"),為淡棕色固體;ESI287;1H,R(DMSOds)5〖ppm]6.90(t,J=7.5Hz,1H),7.25(m,3H),7.39(d'J=5,5Hz,1H),7,76(d,J=7.5Hz,2H),8,22(d,J=5,5Hz,1H)'8.32(d'J=5.5Hz'1H),8,35《s,1H》,9*46(s,1H),化81(s,1H),12,0(bs,1H).實施例24-苯基-6-(lH-吡咯并[3,2-c吡啶-3-基)嘧啶-2-基-胺("A2")的制備類似于以下方案進行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>"A2":,HNMR(DMSO-d6)S,m〗6.65(b「2H)'7.45(d,J=5,6Hz,1H),7,48-7,56《m,3H),7-69(s,1H)'8.16—8,24《m'2H)'8.27(d>J=6.5Hz;1H),8.53(s,1H),9.92(s,1H)12.1(br,1H),實施例3備丁基-6-(lH-吡咯并[Hc吡咬各基)嘧啶一2-基-胺("A3")的制備類似于以下方案進行。"A3":1H,R《DMSO-d6》S[ppm〗0,90《t,J=7,3H2,3H》,1,34('六重峰,J-7.3Hz,2H),1.64《五重峰,J認7,3Hz,2H),245-2'53(m,2H),6,45(bs,2H),6:97《s,1H)S7.42《d,J-5,6Hz,1H》,8.24(d,J-5.6Hz,1H》,8,27(s,9,82(s,1H〗,12,0《bs,1H》.類似地獲得以下化合物化合物編號名稱和/或結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)"A4"曱基[4_(1H-吡咯并[3,2-cl吡啶-3-基)嘧啶-2-基I胺《N-"A9""A10",、HNJ、〃/"A11"O—,、^~(\AN戶HNJ、///"A12"0—Q4卩、"A13"^^J(^N《""^^^"^<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>實施例44-(lH-吡咯并[3,2-c吡啶-3-基)嘧啶-2-基-o-甲苯基胺("A6")的制備如下所示進行。將173mg(1.25mmol)碳酸鉀加至171mg(0.50mmol)3-(3-三甲基珪烷基丙炔?;?吡咯并卩,;2-c吡啶-l-甲基叔丁酯和2Mmg(1.25mmol)2-甲基笨確酸胍(由J.L.Hughes等人,J,Med.Chem.1975,18,1077-1088的方法制備)在2.51111乙二醇單甲醚中的溶液,將該混合物在沸騰下加熱18小時。冷卻后,使反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷之間分配。將有機相用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上進行色譜處理,使用二氯甲烷/甲醇為洗脫液,得到[4-(111-吡咯并[3,2《吡咬-3-基)嘧咬-2_基_0_甲苯基-胺("A6"),為米色結(jié)晶;ESI303;畫R((%-固SO):5〖ppm〗2.28(s,3H》,7.11(tfJ=7-5Hz'1H),7.22(t,J-7,5Hz,1H)'7.25(d'J=5.0Hz,1H),7.27(d,J=7.5Hz'1H),7,42《d'J=5,5Hz,1H》,7.55(dTJ=7.51H)'8.23(d,J=5.5Hz,1H),8.28(d'J=5,0Hz,1H),8,35《s'1H》,8.71(s,1H)9.51(s,1H),12,02(bs,1H),類似地獲得以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>'H-NMR(d6-DMSO):5[ppmj6.76(td,山=8.5Hz,J2=2.5Hz,1H),7.33(q,J=8Hz,1H),7.39(d,J=5.0Hz,1H),7.48(dd,山=5Hz,J2=1Hz,1H),7.56(dd,山=8Hz,J2=2Hz,1H),7.89(dt,山=12.5Hz,J2=2Hz,1H),8.30(d'J=5.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.44(d,J=5Hz,1H),9.75(s,1H〉9.89(s'1H),12.13(bs,1H)<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>表l<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>IC50:10nM-lpM=AljiM隱l(HiM=B>lOfiM=C腫瘤細胞增殖/存活的抑制作用A2780(卵巢)]<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>IC50:10nM-ljiM=AljiM-10nM=B>10nM=C下列實施例涉及藥物實施例A:注射小瓶劑將100g式I活性成分和5g磷酸氫二鈉在31重蒸餾水中的溶液用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH6.5,無菌過濾,轉(zhuǎn)移到注射小瓶中,在無菌條件下冷凍干燥,在無菌條件下密封。每一注射小瓶中含有5mg活性成分。實施例B:栓劑將20g式I活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化,傾入到模具中,使其冷卻。每一栓劑含有20mg活性成分。實施例C:溶液劑由lg式I活性成分、9.38gNaH2P042H20、28.48gNa2HP04.12H20和O.lg苯扎氯銨在940ml重蒸餾水中制備溶液。將pH調(diào)節(jié)至6.8,再將該溶液制成1L,照射除菌。此溶液可以以滴眼液的形式使用。實施例D:軟膏劑將500mg式I活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。實施例E:片劑將lkg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方式壓片,得到片劑,在此方法下每一片劑含有10mg活性成分。實施例F:糖衣丸類似于實施例E壓片,接著以常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和染料的衣材包衣。實施例G:膠嚢劑將2kg式I活性成分以常規(guī)方式置于硬明膠膠嚢中,在此方法下每一膠嚢劑含有20mg活性成分。實施例H:安瓿劑將lkg式I活性成分在60L重蒸餾水中的溶液無菌過濾,轉(zhuǎn)移到安瓿瓶中,在無菌條件下冷凍干燥,在無菌條件下密封。每一安瓿瓶中含有10mg活性成分。權(quán)利要求1.式I化合物其中R1表示H、A、-[C(R6)2]nAr、-[C(R6)2]nHet或-[C(R6)2]n環(huán)烷基,R2表示H或A,R3、R4各自相互獨立地表示H、A、Hal、CN、-[C(R6)2]nAr、-[C(R6)2]nHet或-[C(R6)2]n環(huán)烷基,R5表示H、A、-[C(R6)2]nAr、-[C(R6)2]nHet或-[C(R6)2]n環(huán)烷基,R6表示H或具有1-6個C原子的烷基,A、A’各自相互獨立地表示未分支或分支的具有1-10個C原子的烷基,其中一個或兩個CH2基團可被O或S原子替代和/或被-CH=CH-基團替代和/或,此外,1-7個H原子可被F替代,Hal表示F、Cl、Br或I,Ar表示具有5-14個C原子的飽和、不飽和或芳香族的碳環(huán),其是未取代的或者被下列基團單-、二-、三-、四-、或五取代OH、OA、SH、SA、SOA、SO2A、Hal、NO2、NH2、NHA、NAA′、A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA′、CONH2、CONHA、CONAA′、NACOA′、NASO2A′、COOH、COOA、COA、CHO和/或CN,Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單-或雙環(huán)飽和、不飽和或芳香族的雜環(huán),其可以是未取代的或者被下列基團單-或二取代OH、OA、SOA、SO2A、Hal、NO2、NH2、NHA、NAA′、A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA′、CONH2、CONHA、CONAA′、NACOA′、NASO2A′、COOH、COOA、CHO、COA和/或CN,n表示0、1或2,及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體,包括其以所有比率的混合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中W表示H、A、-[C(R6)2nAr或-[C(R6)2]nHet,及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體,包括其以所有比率的混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物,其中W表示H或A,及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體,包括其以所有比率的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求l、2或3的化合物,其中W表示H,及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體,包括其以所有比率的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的一項或多項的化合物,其中RS表示H,及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體,包括其以所有比率的混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的一項或多項的化合物,其中W表示H,及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體,包括其以所有比率的混合物。7.根據(jù)權(quán)利要求l-6的一項或多項的化合物,其中A表示未分支或分支的具有1-6個C原子的烷基,其中l(wèi)-7個H原子可被F替代,及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體,包括其以所有比率的混合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的一項或多項的化合物,其中Ar表示苯基,其是未取代的或者被OH、OA、Hal和/或A單-、二-或三取代,及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體,包括其以所有比率的混合物。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的一項或多項的化合物,其中Het表示具有1至4個N、0和/或S原子的未取代的單-或雙環(huán)芳香族雜環(huán),及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體,包括其以所有比率的混合物。10.根據(jù)權(quán)利要求l-9的一項或多項的化合物,其中Het表示吹喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嗯唑基、異嗯唑基、噢唑基、吡吱基、嘧t基、三唑基、四唑基、蓉二唑、歧喚基、吡溱基、吲咮基、異吲咮基、苯并咪唑基、吲唑基、會啉基或1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基,其各自是未取代的或者被OH、OA、Hal和/或A單-或二取代,及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體,包括其以所有比率的混合物。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10的一項或多項的化合物,其中Het表示呋喃基、瘞吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡^或嘧咬基,及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體,包括其以所有比率的混合物。12.根據(jù)權(quán)利要求l-ll的一項或多項的化合物,其中R1表示H、A、-[C(R6)2nAr或國[C(R6)2nHet,R2表示H,R3表示H或A,R4表示H,R5表示H,R6表示H或具有1-6個C原子的烷基,A、A,各自相互獨立地表示未分支或分支的具有1-6個C原子的烷基,其中l(wèi)-7個H原子可被F替代,Ar表示苯基,其是未取代的或者被OH、OA、NH2、NHA、NAA'、Hal和/或A單-、二-或三取代,Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嗯唑基、異嗯唑基、漆唑基、吡咬基、嘧咬基、三唑基、四唑基、蓉二唑、鈦溱基、吡溱基、吲咮基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、會啉基或1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基,其各自是未取代的或者被OH、OA、Hal和/或A單-或二取代,及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體,包括其以所有比率的混合物。13.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物,其選自<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體,包括其以所有比率的混合物。14.制備權(quán)利要求1-13的式I化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法,其特征在于a)使式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中W表示吲咮保護基團,R3、R"和RS具有權(quán)利要求1所述的含義,與式III化合物反應(yīng),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中W具有權(quán)利要求1所述的含義,且同時或隨后裂解該吲咮保護基團,或者b)使式III化合物與式IV化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>R2、R3、!^和R5具有權(quán)利要求1所述的含義,或者c)通過用溶劑分解或氫解劑處理將它們從它們的官能衍生物的一種中釋出,或者d)將式I化合物中的基團R1和/或R2通過以下轉(zhuǎn)化成另一基團R1和/或R2i)裂解絲保護基團,和/或ii)進行烷基化,和/或使式I的堿或酸轉(zhuǎn)化成一種它的鹽。15.藥物,其包含至少一種權(quán)利要求l-13的式I化合物和/或其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體,包括其以任何比率的混合物,以及任選的賦形劑和/或輔劑。16.權(quán)利要求1-13的化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體,包括其以任何比率的混合物在制備用于治療肺瘤、腫瘤生長、腫瘤轉(zhuǎn)移和/或AIDS的藥物中的用途。17.權(quán)利要求16的用途,其中該腫瘤起源于以下的腫瘤扁平上皮、膀胱、胃、腎、頭頸、食道、宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和/或肺。18.權(quán)利要求16的用途,其中該肺瘤起源于單核細胞性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)母細胞瘤或乳癌。19.權(quán)利要求16的用途,其中該腫瘤是血液和免疫系統(tǒng)腫瘤。20.權(quán)利要求16的用途,其中該腫瘤起源于下組急性髓樣白血病、慢性髓樣白血病、急性淋巴細胞性白血病和/或慢性淋巴細胞性白血病。21.權(quán)利要求1-13的式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途,其中治療有效量的式I化合物與下組化合物組合施用1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑、2)雄激素受體調(diào)節(jié)劑、3)類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、4)細胞毒性劑、5)抗增殖劑、6)異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、7)HMG-CoA還原酶抑制劑、8)HIV蛋白酶抑制劑、9)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和IO)其它血管生成抑制劑。22.權(quán)利要求1-13的式I化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途,其中治療有效量的式I化合物與放射治療和下組化合物組合施用1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑、2)雄激素受體調(diào)節(jié)劑、3)類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、4)細胞毒性劑、5)抗增殖劑、6)異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、7)HMG-CoA還原酶抑制劑、8)HIV蛋白酶抑制劑、9)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和10)其它血管生成抑制劑。全文摘要式(I)化合物,其中R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、R<sup>3</sup>、R<sup>4</sup>和R<sup>5</sup>具有權(quán)利要求1所述含義,是細胞增殖/細胞存活抑制劑,且可用于治療腫瘤。文檔編號C07D471/04GK101616918SQ200880005794公開日2009年12月30日申請日期2008年1月28日優(yōu)先權(quán)日2007年2月21日發(fā)明者C·西倫貝格,D·多施,E·莫庫爾,T·J·J·穆勒申請人:默克專利有限公司