專利名稱：：吲哚衍生物的制作方法巧l咮衍生物本發(fā)明涉及P引哚衍生物，包含所述吲咮衍生物的藥物組合物，以及這些吲哚衍生物的治療用途、特別是在治療疼痛中的用途。疼痛治療通常受到目前可用的藥物治療的副作用的限制。對于中到重度疼痛，廣泛使用阿片樣物質(zhì)(opioids)。這些藥物便宜且有效，但是受到嚴(yán)重的并可能危及生命的副作用的困擾，最值得注意的副作用是呼吸抑制和肌強直。另外，阿片樣物質(zhì)的可給藥劑量受到惡心、嘔吐、便秘、搔癢和尿潴留的限制，通常導(dǎo)致患者選擇與其遭受這些痛苦的副作用還不如接受低于最佳的疼痛控制。阿片樣物質(zhì)非常容易成癮并且在許多地域是計劃用藥。因此需要新的鎮(zhèn)痛藥，其與阿片樣物質(zhì)相比在同等鎮(zhèn)痛劑量下具有改善的副作用特性。目前對于神經(jīng)性疼痛的治療，包括阿片樣物質(zhì)、三環(huán)類抗抑郁藥、5-羥色胺和去甲腎上腺素攝取抑制劑以及抗驚厥藥在內(nèi)，具有有限的效力。因此需要新的鎮(zhèn)痛藥，其具有改善的用于治療神經(jīng)性疼痛的效力。正在積累的證據(jù)表明大麻素(cannabinoid)激動劑作為鎮(zhèn)痛藥和抗炎藥具有潛力。牽涉了兩類大麻素受體，大麻素CB1受體和大麻素CB2受體，大麻素CB1受體主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，但是其還由周圍神經(jīng)元表達并且在其它的周圍組織內(nèi)以更低程度表達，大麻素CB2受體主要位于免疫細胞內(nèi)(Howlett，A.C.等人InternationalUnionofPharmacology.XXVII.ClassificationofCannabinoidReceptors.Pharmacol.Rev.54，161-202，2002)。盡管所述CB2受體已牽涉調(diào)節(jié)大麻素類的免疫應(yīng)答和抗炎應(yīng)答，但是大麻素受體激動劑，特別是在CB1受體處起作用的那些已被提議可用于治療疼痛(參見Iversen，L.andChapman,V.CurrentOpinioninPharmacology,2，50-55，2002以及其中的參考文獻)。WIN55,212-2，(R)-(+)-[2，3-二氫-5-曱基-[(嗎啉基)-甲基]吡咯并[1，2,3-de]-l,4-苯并噁嗪基]-(l-萘基)甲酮的曱磺酸鹽作為鎮(zhèn)痛藥被公開于美國專利4，939，138(SterlingDrugInc.)中。該化合物是氨基烷基吲哚類化合物的原型(Eissenstat，M.A.等人，J.Med.Chem.38，3094-3105,1995)，其是有效力的大麻素CB1受體激動劑，在急性疼痛、持久性炎性疼痛和神經(jīng)性疼痛的動物模型中可產(chǎn)生與嗎啡具有相當(dāng)效力的抗痛作用。具有類大麻素性質(zhì)的氨基烷基吲哚類的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征(Adam，J.和Cowley，P.ExpertOpin.Ther.Patents,12，1475-1489，2002)是在吲哚部分的1-位上的氨基烷基取代基，和在吲咪環(huán)的3-位上的另一個大體積的取代基，諸如示例為在美國專利4，939,138(SterlingDrugInc.)和在更近的W002060447(UniversityofConnecticut)所公開的氨基烷基吲哚類中的芳?；蛟赪00158869(Bristol-MyersSquibb)所公開的化合物中的被取代的酰氨基。在3-位具有被取代的噁二唑-5-基環(huán)的1-(氨基烷基)吲哚衍生物作為大麻素受體調(diào)節(jié)劑被乂^開于WO0236590(AmradOperationsPTYLtd.)中并可用作鎮(zhèn)痛藥。在WO2004000832、WO2005058327和WO2005089754(AkzoNobelN.V.)中，公開了作為調(diào)節(jié)大麻素受體的鎮(zhèn)痛藥的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌"秦衍生物和1-(巧l哚-3-基)雜環(huán)衍生物。仍然需要具有改善的性質(zhì)諸如增加的水溶性的大麻素激動劑用作治療劑。為此目的，本發(fā)明提供了具有通式I結(jié)構(gòu)的巧|咮衍生物其中A表示5元芳族雜環(huán)，其中Xi、X2和X3獨立地選自N、0、S和CH;Y表示CH2、0、S或S02;K是H、(d—4)烷基、(d—4)烷基氧基、CN或卣素；R2、R/、R3、R/、R4、R/、Rs和R/獨立地是氬、(d")烷基(任選被OH取代)或CO-0R8;或者取成對取代基R3和R/或Rs和R/中的一對合起來表示酮基，并且其它全部是氫或(Cw)烷基；或者l和Rs合起來表示亞甲基或亞乙基橋，和R/、R3、R/、R"R/和R/是氫；n是1或2;l是H、(Cw)烷基(任選被0H、(d—4)烷基氧基、CO-NR9R1Q、CO-ORu或1，2，4-噁二唑-3-基取代)、S0H或C00R";R7是H或卣素；Rs是(Ch)坑基；!U和R,。獨立地是氬、(CH)烷基或(Cw)環(huán)烷基，所述烷基任選被0H或(Cw)烷基氧基取代；Ru是H或(Cw)烷基；Rn和R,3獨立地是H或(Ch)烷基；Rl4是(Ci-6)坑基'，或其藥學(xué)可接受的鹽，作為大麻素CB1受體的激動劑，其可用于治療疼痛諸如例如手術(shù)期間的疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、癌性疼痛和與多發(fā)性硬化有關(guān)的疼痛和痙攣。本發(fā)明的吲哚衍生物由于存在(高)哌嗪部分而與W02005089754(AkzoNobelN.V.)所公開的(巧|咮-3-基)-雜環(huán)衍生物是不同的。在式I的定義中使用的5元芳族雜環(huán)A表示包含1-3個選自N、0和S的雜原子的5元芳族雜環(huán)。這意味著用于限定雜環(huán)A的t和X3中的至少一個不能是CH。代表性的雜環(huán)A是得自噻吩、呋喃、噻唑、漆二唑、嚙唑、嚙二唑以及它們的包括異噢唑、異瘞二唑、異噁唑和異噁二唑在內(nèi)的異構(gòu)體的那些。優(yōu)選的雜環(huán)A是l，2,4-噁二唑(X,是N、X2是0、X3是N)和1，2，4-噻二唑(Xi是N、X2是S、XH在式I的定義中使用的術(shù)語(Cw)烷基是指含1-4個碳原子的支鏈或非支鏈的烷基，諸如丁基、異丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。術(shù)語(Cw)烷基同樣地是指含1-6個碳原子的支鏈或非支鏈的烷基，諸如己基、戊基、丁基、異丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。術(shù)語(Cw)環(huán)烷基是指含3-7個碳原子的環(huán)烷基，諸如環(huán)庚基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基和環(huán)丙基。在術(shù)語(Ch)烷基氧基中，(Ch)烷基具有與上述定義相同的含義。術(shù)語鹵素是指F、Cl、Br或I。術(shù)語n可表示整數(shù)1或2，從而分別限定了式I的哌溱和高哌溱衍生物。本發(fā)明的優(yōu)選的吲咮衍生物是其中n是l的那些。其中l(wèi)和Rs合起來表示亞曱基或亞乙基橋的式I的叼l咮衍生物包括橋接的哌噪或高哌溱基團，諸如例如2，5-二氮雜雙環(huán)并[2，2，2]辛烷-2-基或2,5-二氮雜雙環(huán)并[2.2.l]庚烷-2-基。優(yōu)選其中Y是0或S02的式I的p引咮衍生物。進一步優(yōu)選其中Rs是被C0-NIUd?；?，2，4-噁二唑-3-基取代的(d-4)烷基的化合物。特別優(yōu)選的本發(fā)明的吲哚衍生物是-3-({5-[4-(氨曱酰基曱基)-哌溱-1-基曱基}-[1，2，4]-噻二喳-3-基)-7-氯-1-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-吲哚；-7-氯-3-({5-[4-(乙基氨甲酰基甲基)哌溱-l-基]甲基)-[l，2，4]-噻二唑-3-基)-1-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-吲味；-7-氯-3-({5-[4-氨磺?；哙?l-基]曱基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基)-l-(四氫吡喃-4-基)曱基-1H-吲哚；-7-乙基-3-({5-[4-(N-異丙基氨甲?；谆?哌嗪-l-基]甲基)-[l，2,4]-噻二唑-3-基)-l-(四氫吡喃-4-基)曱基-1H-吲哚；-7-乙基-3-({5-[4-(甲氧基羰基甲基)哌溱-l-基]曱基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基)-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-1H-吲咪；-3-({5-[4-(氨甲?；谆?哌溱-1-基]曱基}-[1，2，4]-噢二唑-3-基)-7-甲氧基-1-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-吲哚；-3-({5-[4-(氨甲?；谆?哌嗪-l-基]甲基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基)-7-氯-1-(1,l-二氧代-六氫噻喃-4-基)甲基-lH-吲哚；-3-({5-[4-(氨甲?；谆?哌嗪-l-基]甲基}-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-7-氯-1-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-吲哚；-7-氯-3-({5-[4-([1，2，4]-噁二唑-3-基曱基)哌嗪-l-基]甲基}-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-1-(1，l-二氧代-六氫噻喃-4-基)曱基-1H-吲咮；-3-[5-[4-(叔丁氧基羰基)-順式-2，6-二甲基哌嗪-1-基甲基]-[l，2，4]-噁二唑-3-基]-7-氯-l-[(四氫吡喃-4-基)曱基]-lH-吲哚；-3-{5-[4-(氨曱?；鶗趸?高哌嗪-l-基曱基]-[l，2，4]-噁二唑-3-基}-7-氯-1-[(四氫吡喃-4-基)曱基]-lH-吲哚；-(S)-7-氯-3-[5-[3-羥基甲基-4-(甲基氨甲?；谆?哌嗪-l-基甲基]-[1，2，4]-嚙二唑-3-基]+[(四氫吡喃-4-基)甲基]-IH-吲哚；和-3-({4-[4-(氨甲酰基曱基)哌嗪-1-基]甲基}-[1,3]-噻唑-2-基)-7-氯-1-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-吲哚，或其藥學(xué)可接受的鹽。一般而言，本發(fā)明的吲哚衍生物可通過有機化學(xué)領(lǐng)域已知的方法制備。式I的p引咪衍生物例如可從其中L是離去基團諸如卣素或烷基磺酸酯基的式II的化合物通過使用下式所示的任選被取代的哌嗪或高哌"秦親核取代離去基團來制備其中n、R2、R/、R3、R/、R"R/、R5、R/和R6具有與上述定義相同的含義。其中L是烷基磺酸酯基的式II的化合物可以從其中L是羥基的式II的化合物通過與烷基磺?；栈镌趬A諸如三乙胺存在的條件下反應(yīng)來制備。式I的巧l咮衍生物可從式III的化合物通過使用任選被取代的哌。秦或高哌溱在還原劑諸如三乙酰氧基硼氫化鈉存在的條件下進行還原氨化來制備。本領(lǐng)域公知的是，其中L是羥基的式II的化合物可通過使用適當(dāng)?shù)难趸瘎┖瓦€原劑進行氧化和還原而與式III的化合物進行互變，如BurkeD.S.，Danheiser，R.L,HandbookofReagentsforOrganicSynthesis:0xidisingandReducingagents(Wiley:NewYork,1999)所述。同樣地，其中L是羥基的式II的化合物可從其中Rs是氫或(Ch)烷基的式IV的化合物通過使用適當(dāng)?shù)倪€原劑進行還原來制備。式I、式II、式III或式IV的化合物可從包括式V到式XII在內(nèi)的化合物通過使用本領(lǐng)域公知的構(gòu)成雜環(huán)的方法來制備。這些方法描述于一般參考文獻Katritzky，A.R.:Comprehensiveheterocyclicchemistry(第1版，PergamonPress,1984,特別參見第4巻，第3部分，含一個氧、硫或氮原子的5元環(huán)，以及第6巻，第4B部分，含兩個或更多個氧、硫或氮原子的5元環(huán))。包括其中R,、R7、L和Y具有與上述定義相同的含義和Ru是H或(d—4)烷基的式V到式XII在內(nèi)的化合物，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻方法或文獻方法的變體來制備。例如，式VI的化合物可從式V二磷或Lawesson's試劑來制備。作為選擇，式VII的化合物可從式VI11的化合物通過與硫代乙酰胺在溶劑諸如二甲基甲酰胺中反應(yīng)來制備。式VIII的化合物可從式VI的化合物通過例如使用三氟醋酐在堿諸如三乙胺存在的條件下進行脫水反應(yīng)來制備。式X的化合物可從式IX的化合物通過與幾胺在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)來制備。其中L是NH2的式XI的化合物可從式V的化合物或其活化衍生物通過與氰化物陰離子反應(yīng)形成氧4戈乙腈(oxoacetonitrile)，然后通過使用還原劑諸如氫氣在催化劑諸如炭載鈀存在的條件下將腈還原為伯胺來制備。式xn的化合物可從式vin的化合物通過與羥胺在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)來制備。式v的化合物和式xi的化合物可通過式xni的化合物的?；瘉碇苽洹＠?，其中R"是氫的式V的化合物可通過使用三氟醋酐在溶劑諸如二曱基曱酰胺中進行式XIII的化合物的?；?，然后使用氫氧化鈉水溶液在高溫下進行水解來制備。其中L是氯的式XI的化合物可使用氯乙酰氯在堿諸如吡啶存在的條件下進行式XIII的化合物的?；瘉碇苽?。式IX的化合物可從式XIII的化合物通過甲?；瘉碇苽?，例如使用VUsmeier反應(yīng)(關(guān)于綜述請參見Jutz，C.Adv.Org.Chem.9，pt.1,225-342，1976)。作為選擇，式V的化合物可從式XIV的化合物^f吏用Wijngaarden等人(J.Med.Chem.36，3693-3699，1993)或Hwu等人(J.Org.Chem.59，1577-1582，1994)所述方法或這些方法的變體來制備。式XIII方法的變體來制備。例如，式XIII的化合物可通過式XV的化合物用堿諸如氫化鈉處理，然后與其中Y具有與上迷定義相同的含義且L是離去基團諸如卣素或烷基磺酸酯基的式XVI的烷化劑進行烷基化反應(yīng)來制備。式XV的化合物可購自商業(yè)來源，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻方法或文獻方法的變體來制備。作為選擇，式XIII的化合物可從式XIV的化合物使用Fischer吲哚合成法或其變體來制備(Chem.Rev.69，227-250，1969)。式XIV的化合物可通過本領(lǐng)域:忮術(shù)人員已知的文獻方法或文獻方法的變體來制備。式I、式II、式III或式IV的化合物可選擇性地從式XVII的化合物使用過渡金屬催化的偶合反應(yīng)來制備，如一般參考文獻Hegedus，L.S.,TransitionMetalsintheSynthesisofComplexOrganicMolecules(第2版，UniversityScience:Sa隱lito1999)中所述。例如，式III的化合物可通過其中Y!是卣素的式XVII的化合物與其中Y2是硼酸或硼酸酯的式XVI11的化合物進行Suzuki反應(yīng)(Chem.Rev.95，2457-2483，1995)或其變體來制備。式XVII的化合物和式XVIII的化合物可購自商業(yè)來源，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻方法或文獻方法的變體來制備。例如，其中L是溴的式XVII的化合物可從式XIII的化合物通過使用溴在溶劑諸如二甲基甲酰胺中進行溴化來制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的是，吲哚氮可在進行上述轉(zhuǎn)化期間使用保護基諸如芳基磺?；鶗簳r保護起來，并且在后面的合成階段被脫保護和烷基化。另外可理解的是，這些保護基可用于調(diào)節(jié)中間體的穩(wěn)定性和p引咮環(huán)對親電子試劑的反應(yīng)性。適當(dāng)?shù)谋Ｗo基描述于Kocienski,P.J.:ProtectingGroups,Thieme，Stuttgart;NewYork,1994中。本領(lǐng)域技術(shù)人員同樣可理解的是，多種式I的吲哚衍生物可以通過與取代基R2-R6中的一些取代基相對應(yīng)的官能團進行適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化反應(yīng)而獲得。例如，其中R6是(Cw)烷基(任選被0H、(d—4)烷基氧基、C0-NR9R10、C0-0Ru或1，2，4-噁二唑-3-基取代)的式I的化合物可以通過其中R6是氫的式I的化合物與(d—4)烷基卣化物或官能化的(d-4)烷基卣化物在堿諸如碳酸卸存在的條件下進行反應(yīng)來制備。其中Re是S02NR,2^3的式I的化合物可通過其中IU是氫的式I的化合物與磺酰胺或官能化氨磺酰氯在堿諸如吡梵存在的條件下進行反應(yīng)來制備。其中R2、R/、R3、R/、R4、R/、Rs或R/是CH20H的式I的化合物可從其中R2、R/、R3、R/、R4、R/、Rs或R/是C0-0Rs的式I的化合物通過使用適當(dāng)?shù)倪€原劑進行還原來制備。式I的吲咮衍生物及其鹽可包含至少一個手性中心，并因此作為立體異構(gòu)體(包括對映體和非對映體在內(nèi))存在。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括上述的立體異構(gòu)體，以及基本上是游離的式I化合物的單獨的R和S對映體中的每一個及其鹽(即另一對映體低于5°/。、優(yōu)選低于2%、特別地低于1%)，以及以任何比例存在的這些對映體的混合物(包括包含基本上等量的兩種對映體的外消旋混合物)。用于不對稱合成或手性分離從而獲得純的立體異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域公知的，例如，使用手性誘導(dǎo)或從市售的手性底物開始合成，或者例如使用在手性介質(zhì)上的色謙法或采用手性抗衡離子進行結(jié)晶進行立體異構(gòu)體的分離。藥學(xué)可接受的鹽可通過使用無機酸或有機酸處理式I化合物的游離堿獲得，所述無機酸諸如鹽酸，氫溴酸，磷酸和疏酸，所述有機酸諸如例如抗壞血酸，檸檬酸，酒石酸，乳酸，馬來酸，丙二酸，富馬酸，羥基乙酸，琥珀酸，丙酸，乙酸和曱磺酸。本發(fā)明的化合物可以非溶劑化的形式以及與藥學(xué)可接受的溶劑諸如水、乙醇等形成的溶劑化的形式存在。通常，為了本發(fā)明的目的，溶劑化形式被認為等價于非溶劑化形式。本發(fā)明另外提供了包括與藥學(xué)可接受的助劑以及任選的其它治療劑混合的通式I的P引咮衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物。術(shù)語"可接受的"是指與組合物中的其它組分相容并且對其接受者無害。組合物包括例如適于經(jīng)口、舌下、皮下、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、肌內(nèi)、透皮、經(jīng)肺、局部或直腸給藥等途徑的那些組合物，所有都是以單位劑型給藥。優(yōu)選的給藥途徑是經(jīng)口途徑。對于經(jīng)口給藥，活性成分可作為非連續(xù)單位諸如片劑、膠嚢、粉劑、粒劑、溶液劑、懸浮劑等形式存在。對于非腸道給藥，本發(fā)明的藥物組合物可存在于單位劑量或多劑量容器中，例如以預(yù)定量存在的注射液，例如存在于密封的小瓶和安瓿中，并且還可被儲存在在使用前僅要求加入無菌液體栽體如水的冷凍干燥(凍干)條件下。與這種藥學(xué)可接受的助劑混合，例如，如標(biāo)準(zhǔn)參考文獻Gennaro，A.R.等人，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(20thEdition,LippincottWi11iams&Wilkins，2000，特別參見第5部分制藥)所述，活性劑可被壓制成固體劑量單位，諸如丸劑、片劑，或被加工成膠嚢、栓劑或貼劑。借助于藥學(xué)可接受的液體，活性劑可作為液體組合物形式，諸如作為注射劑，為溶液劑、懸浮劑、乳劑形式，或作為噴霧劑如鼻噴霧劑被施用。為了制備固體劑量單位，考慮使用常規(guī)的添加劑諸如填料、著色劑、聚合物粘合劑等。通常，可使用不干擾活性化合物的功能的任何藥學(xué)可接受的添加劑?？膳c本發(fā)明的活性劑一起作為固體組合物被給予的，并以適當(dāng)?shù)牧勘皇褂玫倪m當(dāng)?shù)脑泽w包括乳糖、淀粉、纖維素衍生物等或其混合物。對于非腸道給藥，可使用含水懸浮液、等滲鹽溶液和無菌注射液，其包含藥學(xué)可接受的分散劑和/或潤濕劑，諸如丙二醇或丁二醇。本發(fā)明另外包括如上所述的藥物組合物與適合所述組合物的包裝材料相結(jié)合，所述包裝材料包括該組合物用于上述應(yīng)用的說明書。如采用CH0細胞進行的人CB1受體試驗所測定的，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的吲咮衍生物是CB1受體的激動劑。用于測定大麻素受體調(diào)節(jié)劑的受體結(jié)合以及體外生物活性的方法是本領(lǐng)域公知的。通常，將表達的受體與供試化合物接觸并測量結(jié)合或功能應(yīng)答的刺激或抑制。為了測量功能應(yīng)答，在適當(dāng)?shù)乃拗骷毎斜磉_編碼CB1受體基因(優(yōu)選人受體)的DM分離物。這種細胞可以是中國倉鼠卵巢細胞，但是其它細胞也是合適的。細胞優(yōu)選是哺乳動物來源的。用于構(gòu)建表達重組CB1的細胞系的方法是本領(lǐng)域公知的(Sambrook等人，MolecularCloning:aLaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor,最新版)。受體的表達通過編碼所需蛋白質(zhì)的DNA的表達來獲得。用于連接附加序列和構(gòu)建適當(dāng)表達系統(tǒng)的技術(shù)到目前為止都是本領(lǐng)域公知的。編碼所需蛋白質(zhì)的DNA的一部分或全部可采用標(biāo)準(zhǔn)的固相技術(shù)以合成方式構(gòu)建，優(yōu)選引入便于連接的限制性位點。可向DM編碼序列提供用于被引入的編碼序列的轉(zhuǎn)錄和翻譯的適當(dāng)?shù)目刂圃?。眾所周知，表達系統(tǒng)目前是可獲得的，其與包括原核生物宿主諸如細菌和真核生物宿主諸如酵母、植物細胞、昆蟲細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞等在內(nèi)的多種宿主是相容的。然后將表達所述受體的細胞與供試化合物接觸，以觀察結(jié)合、或功能應(yīng)答的刺激或抑制。作為選擇，可使用包含所表達的CB1(或CB2)受體的細胞膜分離物來測量化合物的結(jié)合。為了測量結(jié)合，可使用放射性標(biāo)記化合物或焚光標(biāo)記化合物。最廣泛被使用的放射性標(biāo)記大麻素探針是PH]CP55940，其與CB1和CB2結(jié)合部位具有大約相等的親合性。通過測定第二信使應(yīng)答，諸如例如測量在cAMP或MAP激酶通路中由受體介導(dǎo)的改變，可測量功能性CB1受體激動劑的活性。因此，這種方法包括CB1受體在宿主細胞的細胞表面上的表達和將所述細胞暴露于供試化合物下。然后測量第二信使應(yīng)答。第二信使的水平會降低或升高，取決于供試化合物在與受體結(jié)合時的作用。除了直接測量例如在暴露的細胞中的cAMP水平之外，還可使用除了用編碼受體的DM進行轉(zhuǎn)染之外還用編碼報告基因的第二DM(其表達與受體活化相關(guān))進行轉(zhuǎn)染的細胞。通常，報告基因表達可受到任何的對第二信使的變化水平作出反應(yīng)的應(yīng)答元件的控制。適當(dāng)?shù)膱蟾婊蚶缡荓acZ、堿性磷酸酶、熒光蟲焚光素酶和綠色熒光蛋白。這種轉(zhuǎn)活(transactivation)試驗的原則是本領(lǐng)域公知的并且例如描述于Stratowa，C.A.等人，Curr.Opin.Biotechnol.6,574(1995)中。為了選擇作用于CB1受體的活性激動劑化合物，ECs。值必需〈10—5M，優(yōu)選<10-7M。所述化合物可作為鎮(zhèn)痛藥用于治療諸如例如手術(shù)期間的疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、癌性疼痛和與多發(fā)性硬化有關(guān)的疼痛和痙攣。本發(fā)明的大麻素激動劑還可能用于治療其它的病癥，包括多發(fā)性硬化、痙攣、炎癥、青光眼、惡心和嘔吐、食欲不振、睡眠紊亂、呼吸障礙、變態(tài)反應(yīng)、癲癇癥、偏頭痛、心血管疾病、神經(jīng)變性疾病、焦慮癥、創(chuàng)傷性腦損傷和中風(fēng)。所述化合物還可與其它藥物例如鎮(zhèn)痛藥，例如阿片樣物質(zhì)和包括C0X-2選擇性抑制劑在內(nèi)的非甾體抗炎藥(NSAID)聯(lián)合使用。本發(fā)明的化合物可以足夠的量被給予至人達足夠的時間以緩解癥狀。作為示例，人用劑量水平可為0.001-50毫克/千克體重，優(yōu)選劑量為0.01-20毫克/千克體重。通過以下實施例闡述本發(fā)明。一般方法-孩"皮反應(yīng)采用EmrysOptimizer(PersonalChemistry)進行，除非另有說明。-快速柱色i昝在硅膠上進行。)釆用下述方法進行方法(i):WatersXterra(RP18，5pm)30mrax100mm;10-100%乙腈-水，在25分鐘內(nèi)梯度；25ml/min;0.1%三氟乙酸緩沖液；在254nm進行UV檢測。方法(ii):WatersXterra(RP18,5—30mmx100mm;10-100%乙腈-水，在25分鐘內(nèi)梯度；25ml/min;5mM碳酸氫銨緩沖液，用氨水調(diào)節(jié)至pH10;在254nm進行UV檢測。^NMR偶合常數(shù)用Hz表示。中間體的制備。I:甲苯-4-磺酸四氫吡喃-4-基曱酯中間體將對甲苯磺酰氯(29.8g，157mmol)分份加入到四氫-2H-吡喃-4-基-甲醇(20.0g，172mmol)和吡啶(25.2ml，313mmol)在二氯甲烷(200ml)中的混合物中。將混合物在室溫下攪拌17小時，然后用鹽酸水溶液(2M;100ml)淬滅。分層，水層用二氯甲烷萃取兩次(2x100ml)。有機層經(jīng)合并和真空濃縮。從二氯曱烷正庚烷(5:l)重結(jié)晶，得到曱苯-4-磺酸四氪-吡喃-4-基曱酯。母液另外進行硅膠柱色語純化，采用含50%二氯甲烷的正庚烷洗脫，荻得更多量的甲苯-4-磺酸四氫吡喃-4-基甲酯(共收獲41.6g，154mmol)。II:曱苯-4-磺酸1，1-二氧代-六氫-1-噻喃-4-基甲酯中間體步驟A:四氫-瘞喃-4-甲腈將四氫-噻喃-4-酮(75g，646咖ol)和甲苯磺?；谆惽杌?138.6g，710mmol)在二曱氧基乙烷(2.5L)中的混合物冷卻到0°C，并滴加叔丁醇鉀(145g，1.29mol)在叔丁醇(1.3L)中的溶液。然后使混合物回溫到室溫并攪拌3小時，然后用乙醚(3L)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(2xl.5L)洗滌并用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到四氫-噻喃-4-甲腈，為淺褐色油狀物(88.3g，646,ol)。步驟B:四氬-噢喃-4-曱酸將四氫-噻喃-4-甲腈(646mmol)在乙醇(600ml)中的溶液一次性加入到快速攪拌的氫氧化鈉(258.4g，6.46mol)在水(l.lL)中的混合物中。然后將混合物加熱到9(TC達2小時，冷卻到(TC，并用濃鹽酸溶液將pH調(diào)整到2。然后真空除去乙醇，并將懸浮液萃取到二氯曱烷(3xlL)中，合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)，得到四氫-漆喃-4-甲酸，為褐色固體(96g，646mmol)。步驟C:(四氬-噻喃-4-基)-甲醇在15分鐘內(nèi)將硼烷二甲硫醚復(fù)合物(73.5ml，775mmol)在無水四氫呋喃(1.5L)中的溶液經(jīng)滴加四氫-噻喃-4-甲酸(646mmol)在無水四氫呋喃(300ml)中的溶液的處理。然后將混合物加熱到70。C達2小時，冷卻到室溫并通過滴加水進行淬滅直到停止冒泡。然后加入另一份水(500ml),并真空除去四氫呋喃。然后將殘余物用稀鹽酸溶液酸化，并萃取到二氯甲烷(3x500ml)中。合并的有機層然后用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，得到(四氫-噻喃-4-基)-甲醇，為褐色油狀物(90.2g，646mmol)。步驟D:(1，l-二氧代-六氫-l-噻喃-4-基)-曱醇高碘酸鈉(304g,1.42mol)在水(3L)中的溶液用(四氬-噻喃-4-基)-甲醇在曱醇(1.7L)中的溶液處理并將混合物加熱到60。C達3小時。然后加入高碘酸鈉(IOg),并繼續(xù)加熱另外l小時，然后真空除去所有的揮發(fā)物。所得的粒狀殘余物然后連續(xù)與乙醚(2x500ral)、二氯曱烷(2x500ml)和含50y。(v/v)二氯甲烷的曱醇(2x500ml)振搖。然后將剩余的殘余物用二氯甲烷連續(xù)萃取18小時，并將溶劑與先前的溶劑萃取物合并，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到(l,l-二氧代-六氫-1-噻喃-4-基)-甲醇，為橙色油狀物(106.2g，646mmol)，其靜置時結(jié)晶。步驟E:甲苯-4-磺酸1，l-二氧代-六氫-l-噻喃-4-基甲酯在15分鐘內(nèi)通過分份加入對甲苯磺酰氯(244g，1.28mol)對(1，l-二氧代-六氫-1-噻喃-4-基)-曱醇(105g，640mmo1)、吡啶(155ml,1.92mol)和4-二甲基氨基吡啶(2.5g，20.5mmol)在氯仿(1.5L)中的溶液進行處理?；旌衔飻嚢?2小時，用水(2xlL)、飽和氯化鈉溶液(1L)洗涂，并用硫酸鈉干燥。真空除去有機溶劑，并將油狀殘余物與含60。/。(v/v)正庚烷的乙酸乙酯振搖，過濾時獲得褐色固體。將其溶于最小量的二氯曱烷中，通過硅藻土墊，用乙酸乙酯(4L)洗脫。然后真空除去溶劑直到溶液體積為750ml，并加入正庚烷(1.5L)。所得懸浮液然后經(jīng)過濾以得到標(biāo)題化合物，為沙狀固體(130g,408mraol)。^NMR(400MHz,CDC13):1.80-2.00(3H，ra),2.07-2.15(2H，m),2.46(3H，s)，2.90-3.09(4H，m)，3.90(2H，d,J6.3)，7.36(2H，d，J8.l)和7.78(2H,d，J8.2)。實施例13-({5-[4-(氨甲?；谆?哌嗪-l-基]甲基}-U，2，4]-噻二唑-3-基)-7-氯-l-(四氫吡喃-4-基)曱基-1H-吲哚，二鹽酸鹽步驟A:7-氯-lH-p引咮-3-甲酸將在氮氣氣氛下的7-氯吲哚(7.1g，47.0mmol)在二甲基曱酰胺(60ml)中的溶液冷卻到51C并在10分鐘內(nèi)加入三氟醋酐(7.6ral，54.Ommol)，保持溫度低于10。C。將混合物在5-1(TC攪拌2小時，然后將其傾入到水(600ml)中。所得懸浮液攪拌15分鐘，然后濾出7-氯-3-[(三氟甲基)羰基]-lH-吲咮沉淀物，用水洗滌至中性。將潮濕固體懸浮在4M的氬氧化鈉水溶液(500ml)中并在攪拌下加熱回流1小時。將混合物冷卻并用乙醚洗滌(2xl00ml)。然后使用5M鹽酸將水相酸化到pHl，所得細沉淀物被濾出，用水洗滌至中性并干燥，得到7-氯-lH-吲哚-3-曱酸,為粉色固體(7.5g，38.0ramo1)。步驟B:7-氯-l-(四氬吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚-3-曱酸在10分鐘內(nèi)向在10。C和氮氣下的7-氯-lH-吲哚-3-甲酸(7.5g,38.0mmol)在二甲基曱酰胺(100ml)中的溶液中分份加入氬化鈉(60%分散體，在礦物油中，3.1g，76.0mmol)，保持溫度低于15°C。除去冷卻浴并將懸浮液攪拌90分鐘。加入甲苯-4-磺酸四氫吡喃-4-基甲酯(14.6g，53.0mmol)。將混合物在50t:下攪拌加熱6小時。蒸發(fā)除去二甲基甲酰胺，將殘余物溶于水(500ml)。乳液用二氯曱烷(2x100ml)洗滌。使用5M鹽酸將水相酸化至pH1,并濾出沉淀物，用水洗滌至中性并干燥，得到7-氯-l-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-吲咪頁-3-甲酸(15.0g，51.0mmol),為白色固體。步驟C:7-氯-l-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-吲哚-3-甲酰胺在冰水冷卻條件下將草酰氯(9.0ral，102mmol)滴加到7-氯-1-(四氫吡喃-4-基)曱基-1H-P引咮-3-曱酸(15.0g,51.0mmol)和二氯甲烷(300ml)的混合物中，所得混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)除去二氯曱烷和過量的草酰氯，所得殘余物與二氯甲烷(300ml)混合。加入氨水溶液(200ml)，然后加入碳酸鉀(13.5g,102ramol)。所得混合物攪拌1小時。沉淀物被濾出并干燥，得到7-氯-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-巧l哚-3-甲酰胺(8.0g，27.0mmo1)，為白色固體。剩余的濾液用水(2x100nil)洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到7-氯-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-p引哚-3-甲酰胺(5.0g，17.0mmol)，為褐色固體。步驟D:7-氯-3-([1,3,4]-喵'噢唑(oxathiazo1)-2-酮-5-基)-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚向7-氯-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚-3-甲酰胺(8.0g，27.0mmol)在四氬呋喃(100ml)中的懸浮液中加入氯羰基亞磺酰氯(4.7ral，55.0mmo1),反應(yīng)混合物加熱回流3小時并冷卻。沉淀物被濾出并干燥，得到7-氯-3-([1，3，4]-噁噻唑-2-酮-5-基)-l-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-吲哚(5.3g，15.0mmo1)，為白色固體。濾液經(jīng)真空濃縮，所得固體用含5%乙酸乙酯的正庚烷洗滌，然后干燥，得到另一批7-氯-3-([1，3，4]-噁噻唑-2-酮-5-基)-l-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-n引哚(2.6g，7.0rarao1),為粉色固體。步驟E:7-氯-3-({5-乙氧基羰基)-[1，2，4]噻二唑-3-基))-1-(四氬吡喃-4-基)甲基-lH-巧l哚向7-氯+([1，3，4]-噁噻唑-2-酮-5-基)-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH"引哚(O.79g，2.0mmol)在間二甲苯(10ml)中的懸浮液中加入氰基甲酸乙酯(2.2ml，23mmol),使用EmrysOptimizerEXpT"使反應(yīng)經(jīng)歷在18(TC下的微波輻射達15分鐘。反應(yīng)在同一規(guī)模下重復(fù)10次，合并，真空除去溶劑，得到7-氯-3-({5-乙氧基羰基}-([1，2，4]瘞二唑-3-基))-l-(四氬吡喃-4-基)曱基-lH-吲哚(7.1g，17隨ol),為白色固體。步驟F:7-氯-3-({5-羥基甲基}-[1，2,4]噻二唑-3-基))-1-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-吲哚向7-氯-3-({5-乙氧基羰基)-([1，2，4]噻二唑-3-基))-1-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-吲哚(7.1g，17.0mmol)在四氫呋喃(80ml)和曱醇(80ml)中的冷卻(冰/甲醇浴)的溶液中分份加入硼氫化鈉(1.9g，50.Ommol)。將反應(yīng)攪拌18小時，然后用1M鹽酸(20ml)淬滅。真空除去甲醇和四氫呋喃，加入二氯曱烷(200ral)和2M鹽酸(50ml)。分離有機物并用鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。所得殘余物使用含20%-50°/。(v/v)乙酸乙酯的正庚烷進行快速色譜純化，得到7-氯-3-({5-羥基曱基}-([1，2，4]噻二唑-3-基))-l-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-吲哚(3.6g，lO.Oramol)，為淺粉色固體。步驟G:甲磺酸3-(1-{四氫吡喃-4-基}曱基-7-氯-lH-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基曱酯向7-氯-3-({5-羥基甲基}-([1，2，4]噻二唑-3-基))-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚(3.6g，10.0mmol)在二氯甲烷a50ml)中的冷卻(冰/曱醇浴)的溶液中順序地加入二氯甲烷(0.97ml，12.0mraol)和三乙胺(2.6ml，20.Oramol)。將反應(yīng)攪拌l小時，然后將其傾入到分液漏斗中。有機物用5。/。的碳酸鈉水(2xl00ml)、鹽水(lxl00ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，得到甲磺酸3-(1-(四氫吡喃-4-基}甲基-7-氯-lH-吲哚-3-基)-[l，2，4]噻二唑-5-基曱酯(4.6g，lO.Ommol)，其不經(jīng)另外純化即可使用。步驟H:3-[{5-[4-(氨曱?；鶗趸?哌嗪-1-基]甲基}[1,2,4]-噻二唑-3-基]-7-氯-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚，二鹽酸鹽向曱磺酸3-(1-{四氫吡喃-4-基}曱基-7-氯-lH-吲哚-3-基)-[l，2，4]噻二唑-5-基曱酯(388mg，0.88mmol)在l-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中的溶液中加入2-哌溱-l-基乙酰胺(152mg，1.06mmol)和碳酸鉀(174mg,1.26ramol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)用二氯甲烷(8ml)稀釋，過濾通過IOgStrataSCXgiga管。該管用甲醇洗滌，然后用含2M氨的甲醇洗脫。蒸發(fā)曱醇-氨溶液，殘余物通過HPLC[方法(i)]純化。將產(chǎn)物溶于甲醇中并過濾通過5gStrataSCXgiga管，用含2M氨的甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物，為游離堿。將該游離堿溶于二氯甲烷中并加入氯化氫(2M的乙醚溶液；l.Oml，2.Ommol)?；旌衔镎婵諠饪s，得到標(biāo)題化合物(118mg，0.21mmol)，為二鹽酸鹽。EsIMS:m/z491.1，489.5[M+H]+。實施例27-氯-3-({5-[4-(乙氧基羰基)甲基哌嗪-l-基]甲基}-[1,2，4]-噻二唑-3-基)-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚，三氟乙酸鹽向曱磺酸3-(1-{四氫吡喃-4-基}甲基-7-氯-lH-吲哚-3-基)-[l，2，4]噻二唑-5-基甲酯(1.5g，3.4ramol)在l-曱基-2-吡咯烷酮(IOml)中的溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(l.5ml，8.5mmol)和1-(乙氧基羰基曱基)-哌嗪(879mg，5.1mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌18小時。然后將混合物在水和乙醚之間分配。分離有機層，干燥(MgS04)并蒸發(fā)溶劑，得到7-氯-3-[{5-[4-(乙氧基羰基)-曱基哌嗪-1-基]甲基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基]-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚，為游離堿(1.28g，2.5mmol)。取等份部分進行HPLC[方法(i)]純化，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。EsIMS:m/z518.5[M+H]+。實施例37-氯-3-({5-[4-(乙基氨曱?；?甲基哌嗪-l-基]甲基}[1，2，4]-瘞二唑-3-基)-1-(四氬吡喃-4-基)曱基-lH-吲哚將7-氯-3-[{5-[4-(乙氧基羰基)曱基哌嗪-l-基]甲基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基]-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-IH-吲哚(I.26g，2.4mmol;根據(jù)實施例2的方法制備的游離堿)懸浮在4M的氫氧化鈉水溶液(80ml)中并回流l小時。反應(yīng)混合物用乙醚(80ml)洗滌，然后酸化。所得沉淀物被濾出和干燥，然后與甲醇研磨并過濾，得到3-[{5-[4-羧基曱基哌嗪-l-基]甲基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基]-7-氯-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚，為白色固體(1.20g，2'4mmo1)。向攪拌的3-[{5-[4-羧基甲基哌嗪-l-基]曱基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基]-7-氯-l-(四氬吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(97mg,0.20ramol)在二氯甲烷(IOml)中的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(240pl，1.39mmol)、乙胺(2M的THF溶液；50|il，1.0mmol)和1-丙膦酸環(huán)酐(50%的乙酸乙酯溶液；630pi,l.Ommol)。將反應(yīng)攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用5%碳酸鈉水溶液(2x20ml)、水(2x20ml)和鹽水(2x20ml)洗滌。有機層經(jīng)干燥(MgSOJ、過濾和濃縮，產(chǎn)物進行HPLC[方法(ii)]純化，得到標(biāo)題化合物，為游離堿(16mg，0.03mmol)。EsIMS:m/z517.0[M+H]+。實施例47-氯-3-({5-[4-氨磺?；哙?l-基]曱基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基)-1-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-吲哚，三氟乙酸鹽向哌。秦(7.8g，90.7mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.2ml，6.81mmol)在l-曱基-2-吡咯烷酮(10ml)中的溶液中緩慢加入曱磺酸3-(1-{四氫吡喃-4-基}曱基-7-氯-lH-吲哚-3-基)-[l，2，4]噻二唑-5-基曱酯(2g，4.54minol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時，然后在水和乙醚之間分配。分離有機層，干燥(MgS04)并蒸發(fā)溶劑，得到粗的7-氯-3-[{5-[哌嗪-1-基]曱基)-[l,2，4]-噻二唑-3-基]-l-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-吲哚(2.36g)。將一部分(100mg)產(chǎn)物與吡啶(2ml)和磺酰胺(89mg，0.93mmol)混合，并使混合物經(jīng)歷在18(TC的微波輻射達10分鐘。減壓蒸除吡啶，將殘余物在二氯甲烷和2M氫氧化鈉水溶液之間分配。水層用二氯甲烷另外萃取兩次。合并的有機層用硫酸鎂千燥，過濾和減壓濃縮。粗產(chǎn)物進行HPLC[方法(i)]純化，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(47mg，0.08mmol)。EsIMS:m/z511.0[M+H〗+。實施例53-({5-[4-(氨甲?；鶗趸?哌嗪-1-基]甲基}-[1,2,4]-噻二唑-3-基)-7-乙基-l-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-吲哚，二鹽酸鹽根據(jù)實施例1的方法，在步驟A中使用7-乙基吲哚代替7-氯吲咮，制備標(biāo)題化合物。EsIMS:ra/z483.5[M+H]+。實施例6甲磺酸3-(l-(四氫吡喃-4_基}甲基-7-乙基-lH-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基曱酯(根據(jù)實施例1步驟G的方法制備，在步驟A中使用7-乙基吲哚代替7-氯吲哚；50mg，0,11ramol)、碳酸鉀(15mg，0.11mmol)和適當(dāng)?shù)陌?O.17mmol)以及乙腈(lml)的混合物經(jīng)歷在150。C下的微波輻射達5分鐘。所得混合物用甲醇稀釋、過濾并進行HPLC[方法(ii)]純化，得到以下化合物6a:7-乙基-3-({5-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基]甲基}[1，2，4]-噢二唑-3-基]-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚1-(2-羥基乙基)哌嗪被用作胺。收率=33.9mg(0.07睡1)。EsIMS:m/z470.3[M+H]+。6b:7-乙基-3-((5-[4-(N-異丙基氨甲?；?甲基哌嗪-l-基]甲基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基)-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚N-異丙基-l-哌嗪乙酰胺被用作胺。收率=31.1mg(O.06mmol)。EsIMS:m/z525.3[M+H]+。6c:7-乙基-3-({5-[3-酮基哌溱-1-基]甲基}[1，2，4]-噻二唑-3-基)-1-(四氫吡喃-4-基)曱基-1H-吲哚艱"秦-2-酮被用作胺。收率=35.9mg(O.08mmol)。EsIMS:m/z440.0[M+H]+。6d:7-乙基-3-({5-[4-(甲氧基羰基甲基)哌嗪-l-基]曱基H1，2，4]-噻二唑-3-基)-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚1-(甲氧基羰基甲基)哌嗪被用作胺。收率=7.7rag(O.02mmol)。EsIMS:m/z498.4[M+H]+。實施例7甲磺酸3-(1-{四氫吡喃-4-基}曱基-7-甲氧基-lH-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲酯(根據(jù)實施1步驟G的方法制備，在步驟A中使用7-甲氧基吲哚代替7-氯吲哚)、碳酸鉀(1.5當(dāng)量)、適當(dāng)?shù)陌?1.2當(dāng)量)和l-甲基-2-吡咯烷酮的混合物經(jīng)歷在IOO'C下的微波輻射達5分鐘。反應(yīng)如下所述進行處理。7a:3-({5-[4-(氨甲?；谆?哌溱-l-基]甲基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基)-7-甲氧基-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH--引咮，二鹽酸鹽2-哌溱-1-基乙酰胺被用作胺。在微波輻射之后，將混合物進行快速柱色鐠純化，用含0%-2%甲醇的二氯甲烷洗脫。產(chǎn)物在甲醇中溶解并加入氯化氬(過量；2M的乙醚溶液)?；旌衔锝?jīng)真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。EsIMS:m/z485.4[M+H〗+。7b:3-({5-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基]甲基Hl，2,4]-噻二唑-3-基)-7-甲氧基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚，三氟乙酸鹽l-(2-羥基乙基)哌嗪被用作胺。在微波輻射之后，混合物用二氯曱烷稀釋，過濾并進行制備性LCMS純化，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。EsIMS:m/z472.1[M+H]+。實施例8l-環(huán)己基曱基-7-甲氧基-3-({5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-l-基]甲基)-[l,2，4]-噻二唑-3-基)-lH-吲哚，三氟乙酸鹽曱磺酸3-(l-環(huán)己基甲基-7-曱氧基-lH-吲味-3-基)-[l，2，4]噻二唑-5-基曱酯(根據(jù)實施例1步驟G的方法制備，在步驟A中使用7-甲氧基吲哚代替7-氯吲哚，在步驟B中使用溴甲基環(huán)己烷(cyclohexylmethylbromide)孑戈替甲笨一4一碌酸四氛p比p南一4一基甲西旨；100mg，0.23mmol)、1-(2-甲氧基乙基)-哌溱(174pl，1.15mmol)和四氫呋喃(lral)的混合物經(jīng)歷在150。C下的微波輻射達15分鐘。所得混合物用四氫呋喃(3ral)稀釋。加入用聚合物承載的異氰酸酯(Argonauttechnologies,1.25ramol/g;1.3g)并將混合物振搖2小時，然后過濾，用二氯甲烷洗滌。濾液經(jīng)減壓濃縮，然后進行HPLC[方法(i)]純化，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(50mg，0.07mmoi)。EsIMS:m/z484.4[M+H]+。實施例93-({5-[4-(氨曱?；谆?哌嗪-1-基]甲基}-[1,2，4]-噻二唑-3-基)-7-氯-1-(1，1-二氧代-六氫噻喃-4-基)曱基-1H-吲咮，二鹽根據(jù)實施例1的方法，在步驟B中使用甲苯-4-磺酸1，1-二氧代-六氫-l-噻喃-4-基曱酯代替甲苯-4-磺酸四氫吡喃-4-基甲酯，制備標(biāo)題化合物。EsIMS:ra/z537.3[M+H]+。實施例103-({5-[3，5-二曱基哌"秦-l-基]曱基}-[l，2，4]-噻二唑-3-基)-6-氟-l-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-吲哚，三氟乙酸鹽甲磺酸3-(l-{四氫吡喃-4-基}曱基-6-氟-1H-吲味-3-基)-[l，2，4]噻二唑-5-基曱酯(根據(jù)實施例1步驟G的方法制備，在步驟A中使用6-氟吲哚代替7-氯吲哚；100mg，0.24mmo1)、碳酸鉀(66mg，0.48mmol)、2，6-二甲基派溱(32mg，0.28mmol)和乙腈(3ml)的混合物經(jīng)歷在150。C下的微波輻射達5分鐘。所得混合物用曱醇稀釋、過濾并進行HPLC[方法(i)]純化，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(31mg，0.06mmol)。EsIMS:m/z444.5[M+H]+。實施例113-({5-[4-(氨甲?；谆?哌嗪-l-基]曱基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-7-氯-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚，鹽酸鹽步驟A:7-氯-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚-3-甲腈經(jīng)由壓力平衡漏斗將三氯氧化磷(9.6ml，103mmol)滴加到冷卻(5-10。C)的7-氯-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲味-3-甲酰胺(20.0g，68.3mmol)在二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液中。在三氯氧化磷加入完畢后，將反應(yīng)攪拌10分鐘，然后回溫到室溫，并攪拌另外30分鐘。然后將反應(yīng)混合物小心地傾入到用冰冷卻的水(2000ml)中，所得沉淀物被濾出并用水洗滌。然后將濾餅溶于二氯曱烷中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空除去溶劑。所得固體從乙醚結(jié)晶，得到7-氯-1-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-p引咮-3-甲腈(12.9g,46.9咖ol)，為白色固體。步驟B:7-氯-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚-3-甲脒向7-氯-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚-3-曱腈(12.9g，46.926mmol)在乙醇(280ml)和N，N-二異丙基乙胺(16.7ml,96.0mmol)中的懸浮液中加入鹽酸羥胺(6.8g，121.4mmol)。將反應(yīng)混合物回?zé)嶂粱亓鬟_6小時，然后冷卻到室溫，真空除去溶劑。將固體溶于二氯曱烷中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空除去溶劑。所得固體從乙醚結(jié)晶，得到7-氯-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚-3-甲脒(13.1g，42.5mmol)，為灰白色固體。步驟C:7-氯-3-[(5-氯甲基)-([l，2，4]噁二唑-3-基)]-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚將分子篩(5.3g)加入到攪拌的7-氯-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚-3-曱脒(5.3g，17.2mmol)在四氫呋喃(150ml)中的溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌60分鐘。分份加入氫化鈉(2.8g，116.6mmol),將反應(yīng)混合物攪拌另外60分鐘，然后回溫到4(TC達30分鐘。然后將反應(yīng)冷卻到-70°C(干冰/丙酮浴)，然后經(jīng)由壓力平衡漏斗滴加氯乙酰氯(2.8ml，35.2rafflo1)。然后將反應(yīng)回溫到室溫并攪拌另外4小時，然后通過加入水(5ml)淬滅，過濾并真空除去溶劑。將固體溶于二氯曱烷中，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空除去溶劑。所得殘余物進行快速柱色譜純化，用含l°/。(v/v)乙醇的二氯甲烷到含3%(v/v)乙醇的二氯甲烷洗脫。合并包含級分的產(chǎn)物，真空除去溶劑，所得固體從乙醚重結(jié)晶，獲得7-氯-3-[(5-氯甲基)-([l，2，4]噁二唑-3-基)]-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚(4.1g，11.2mraol)，為白色固體。步驟D:3-"5-[4-(氨甲?；鶗趸?哌"秦-l-基]甲基)-[1，2，4]-嚙二唑-3-基)-7-氯-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-1H-巧I味，鹽酸鹽向7-氯-3-[(5-氯甲基)-([1，2，4]-噁二唑-3-基)]-1-(四氫-吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚(50mg，0.14mmol)在l-曱基-2-吡咯烷酮(1ml)中的溶液中加入2-哌。秦-l-基乙酰胺(40mg，0.28mmol)和碳酸鉀(28mg，0.20mmo1)。將反應(yīng)在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)用二氯甲烷(lml)稀釋并通過2gStrataSCXgiga管過濾。該管用甲醇洗涂，然后用含2M氨的甲醇洗脫。蒸發(fā)甲醇-氨溶液，殘余物進行快速柱色譜純化，用含0°/。至8%(v/v)乙醇的二氯甲烷洗脫。將經(jīng)過純化的產(chǎn)物溶于二氯曱烷中并加入氯化氫(2M乙醚的溶液；0.2ral,0.4mmol)。通過加入乙醇和乙醚使鹽酸鹽沉淀，并過濾，得到標(biāo)題化合物(10mg，0.02mmol)。EsIMS:m/z475.1,473.1[M+H]+。實施例126-溴-3-({5-[4-(氨甲?；谆?哌溱-l-基]曱基H1，2，4〗-噁二唑-3-基)_1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-p引哚，鹽酸鹽根據(jù)實施例1的方法，在步驟A中使用6-溴吲哚代替7-氯巧l咪制備6-溴-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺。根據(jù)實施例11的方法，在步驟A中使用6-溴-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-p引咮-3-甲酰胺代替7-氯-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-1H-吲咪-3-甲酰胺制備標(biāo)題化合物。EsIMS:m/z519.3[M+H]+。實施例133-({5-[4-(氨甲酰基甲基)哌嗪-l-基]甲基}-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-7-乙基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚根據(jù)實施例1的方法，在步驟A中使用7-乙基吲咮代替7-氯p引咮，制備7-乙基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-曱酰胺。根據(jù)實施例11的方法，在步驟A使用7-乙基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-1H-p引哚-3-甲酰胺代替7-氯-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺，制備標(biāo)題化合物，并在快速色鐠分離后作為游離堿形式被分離。EsIMS:m/z467.3[M+H]+。實施例147-氯-3-({5-[4-(乙氧基羰基甲基)哌。秦-l-基]甲基}-[1,2，4]-嚙二唑-3-基)-1-(1，1-二氧代-六氫噻喃-4-基)甲基-lH-吲哚根據(jù)實施例1的方法，在步驟B使用甲苯-4-磺酸1，1-二氧代-六氫-1-噻喃-4-基曱酯代替甲苯-4-磺酸四氫吡喃-4-基曱酯，制備7-氯-l-(l，l-二氧代-六氫噻喃-4-基)甲基-lH-吲咮-3-甲酰胺。根據(jù)實施例11的方法，在步驟A使用7-氯-1-(1，1-二氧代-六氫噻喃-4-基)曱基-lH-吲哚-3-甲酰胺代替7-氯-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-卩引咮-3-甲酰胺，制備7-氯-3-[(5-氯甲基)-([l，2，4]-噁二唑-3-基)]-1-(1，l-二氧代-六氫噻喃-4-基)甲基-1H-吲哚。向7-氯-3-[(5-氯曱基)-([1，2，4]-噁二唑-3-基)]-l-(l，l-二氧代-六氫噻喃-4-基)甲基-lH-吲哚(500mg，1.2mmol)在l-甲基-2-吡咯烷酮(IOml)中的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(638pl，3.6mmol)和1-(乙氧基羰基-甲基)哌溱(417mg，2.4mmol)。反應(yīng)在50。C攪拌18小時。然后將混合物在水(100ml)和乙醚(100ml)之間分酉己。分層，水層用乙醚(2x100ml)萃取。合并的有機層用水(IOOml)、鹽水(100ml)洗滌，干燥(Na2S0J，并減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物與二氯甲烷/曱醇/乙醚混合物研磨，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(540mg,1.0mmol)。EsIMS:m/z550.8[M+H]+。實施例157-氯-3-({5-[4-(甲基氨甲?；鶗趸?哌嗪-l-基]曱基)-[l，2,4]-噁二唑-3-基)-l-(四氫吡喃-4-基)曱基-1H-吲哚，鹽酸鹽根據(jù)實施例14的方法，使用7-氯-3-[(5-氯甲基)-([l，2，4]噁二唑-3-基)]-l-(四氫吡喃-4-基)曱基-1H-吲哚代替7-氯-3-[(5-氯甲基)-([1，2，4]嚙二唑-3-基)]-l-(1，1-二氧代-六氫噻喃-4-基)甲基-1H-吲哚，制備7-氯-3-({5-[4-(乙氧基羰基)甲基哌嗪-l-基]甲基)-[l，2，4]-噁二唑-3-基)-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚。將7-氯-3-({5-[4-(乙氧基羰基)甲基哌嗪-l-基]甲基}-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚(660mg，1.3mmol)懸浮在2M的氬氧化鈉水溶液(3Gml)中，將混合物加熱回流1小時。反應(yīng)混合物用乙醚(30ml)洗滌，然后酸化。所得沉淀物被濾出和干燥，然后與二氯曱烷、甲醇和乙醚的混合物研磨，得到3-({5-[4-羧基甲基哌溱-l-基]甲基)-[l，2，4]-噁二唑-3-基)-7-氯-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚，為灰白色固體(537mg，1.1mmol)。向攪拌的3-({5-[4-羧基甲基哌溱-1-基]曱基}-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-7-氯-l-(四氫吡喃-4-基)曱基-1H-吲哚(50mg，0.11mmol)在二氯曱烷(lml)中的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(130pi,0.74mraol)、甲胺(2M的THF溶液；550jil，1.1咖ol)和l-丙膦酸環(huán)酐(50%的乙酸乙酯溶液；705pl，1.1mmol)。反應(yīng)攪拌4小時，然后用乙酸乙酯(10ral)稀釋，用5°/。的碳酸鈉水溶液(3x15ml)、水(3xl5ml)和鹽水(2x15ml)洗滌。有機層經(jīng)干燥(MgS(h),過濾和濃縮。所得膠狀物;波溶于二氯曱烷和甲醇中，并加入氯化氫(2M的乙醚溶液；0.2ml0.4mmo1)。通過添加乙醚使鹽酸沉淀，并濾出，得到標(biāo)題化合物(13.6mg，0.03mmol)。Es匿m/z487.5[M+H]+。實施例16根據(jù)實施例15的方法，使用可供選擇的胺代替甲胺，制備以下的化合物。16a:7-氯-3-({5-[4-(甲氧基乙基氨甲?；鶗趸?哌"秦-1-基]甲基Hl,2，4]-噁二唑-3-基)-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，鹽酸鹽2-甲氧基乙胺被用作胺。EsIMS:m/z531.2[M+H]+。16b:7-氯-3-({5-[4-(羥基乙基氨甲酰基曱基)哌嗪-1-基]曱基)-[l,2，4]-噁二唑-3-基)-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚，鹽酸鹽2-羥基乙胺被用作胺。EsIMS:m/z517.2[M+H]+。16c:7-氯-3-({5-[4-(環(huán)丙基甲基氨甲?；鶗趸?哌嗪-1-基]曱基}-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚，鹽酸鹽環(huán)丙基甲胺被用作胺。EsIMS:m/z527.3[M+H〗+。實施例177-氯-3-({5-[4-([1，2，4]嚙二唑-3-基曱基)哌嗪-l-基]甲基}[1，2，4]-噁二唑-3-基)-l-(l，l-二氧代-六氫噻喃-4-基)曱基-IH-吲味向7-氯-3-[(5-氯曱基)-([1，2，4]噁二唑-3-基)〗-1-(1，l-二氧代-六氫噻喃-4-基)甲基-1H-吲哚(500mg,1.2ramol)在l-甲基-2-吡咯烷酮(15ml)中的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(480jal，2.7mmol)和哌。秦(470mg,5.4mmo1)。反應(yīng)在室溫下攪拌18小時。然后將混合物在水(IOOml)和乙醚(100ml)之間分配。分層，水層用乙醚(2x100ml)萃取。合并的有機層用水(IOOml)、鹽水(IOOml)洗滌，干燥,04),并減壓蒸發(fā)溶劑，得到7-氯-3-({5-[哌溱-l-基]甲基}-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-l-(l，l-二氧代-六氫噻喃-4-基)甲基-lH-p引咪(400mg，0.96咖ol)。向7-氯-3-({5-[哌喚-l-基]曱基}-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-1-(1，l-二氧代-六氬噻喃-4-基)甲基-111_吲味(501^，0.11ramol)在二氯甲烷(2ml)和N，N-二異丙基乙胺(38|ul，0.22mraol)中的溶液中加入3-(氯曱基)-[1，2,4]噁二唑(19mg，0.16mmo1)。反應(yīng)在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)通過2gStrataSCXgiga管過濾，用二氯甲烷、曱醇洗滌，然后用含2M氨的甲醇洗脫。減壓蒸發(fā)曱醇-氨溶液，殘余物進行快速柱色謙純化，用含0%至8°/。乙醇的二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(49mg，0.09mmo1)。EsIMS:m/z546.3[M+H]+。實施例183-[5-[4-(叔丁氧基羰基)-順式-2,6-二曱基哌嗪-l-基甲基〗-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-7-氯-1-[(四氬吡喃-4-基)甲基]-lH-吲咮7-氯-3-[(5-氯甲基)-([1，2，4]-噁二唑-3-基)〗-l-(四氫吡喃-4-基)曱基-1H-P引哚(73rag，0.20fflino1)、4-Boc-順式-2，6-二甲基哌喚(64mg，0.30mmol)、N，N-二異丙基乙胺(78mg，0.60,l)和碘化鈉(30mg，0.20mmol)在二甲基甲酰胺(2.0ml)中的混合物經(jīng)歷在160。C下的微波輻射達5分鐘，然后通過5gStrataSCXgiga管過濾，用二氯甲烷、甲醇洗脫，然后用含2M氨的甲醇洗脫。產(chǎn)物進行快速柱色傳純化，用含50%(v/v)乙酸乙酯的庚烷洗脫，然后用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(40.2mg，0.074mmol)。EsIMS:m/z566.5，544.7[M+H〗+，488.3,444.5。實施例19哌嗪-l-基甲基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-l-[(四氬吡喃-4-基)曱基]-lH-吲哚，三氟乙酸鹽3-[5-[4-(叔丁氧基羰基)-順式-2，6-二甲基哌嗪-l-基甲基]-[l，2，4]-噁二唑-3-基]-7-氯-1-[(四氫吡喃-4-基)甲基]-1H-吲哚(38mg,0.070mmol)和5N鹽酸(O.2ral)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(2.0ml)中的混合物在室溫下攪拌1小時，然后在90。C攪拌0.5小時。將混合物通過5gStrataSCXgiga管過濾，用二氯甲烷、甲醇洗脫，然后用含2M氨的甲醇洗脫，并進行HPLC[方法(i)]純化，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(14.4rag，0.026mmol)。EsIMS:m/z444.6[M+H]+，418.8，386.9。實施例203-[5-[4-(氨曱酰基甲基)-順式-2，6-二曱基哌嗪-l-基曱基]-[1,2，4]-噁二唑-3-基]-7-氯-l-[(四氫吡喃-4-基)甲基]-1H-吲哚，三氟乙酸鹽7-氯-3-[5-(順式-2，6-二甲基哌溱-l-基曱基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-l-[(四氫吡喃-4-基)甲基]-1H-吲哚(IOmg，0.023隱l)、2-溴乙酰胺(4.7mg，0.034mmo1)、N，N-二異丙基乙胺(4.4mg，0.034mmol)和碘化鈉(1.0mg,0.007mmol)在乙腈(2.0ml)中的混合物經(jīng)歷在10(TC下的微波輻射達5分鐘。將混合物通過5gStrataSCXgiga管過濾，用二氯曱烷、曱醇洗脫，然后用含2M氨的甲醇洗脫，并進行HPLC[方法(i)]純化，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(12.2rag，0.020mmol)。EsIMS:m/z501.4[M+H〗+，432.8，387.1。實施例21另外使用實施例18至20的方法制備以下的化合物。21a:(R)-3-(5-[4-(氨甲?；谆?-2-甲基哌嗪-l-基曱基]-[1，2，4]-噁二唑-3-基}-7-氯+[(四氫吡喃-4-基)甲基]-IH-吲咪，三氟乙酸鹽(R)-4-Boc-2-曱基哌溱被用來代替4-Boc-順式-2，6-二甲基哌嗪。EsIMS:m/z509.3，487.5[M+H]+,473.5。21b:(S)-3-(5-[4-(氨甲酰基曱基)-2-甲基哌嗪-1-基曱基H1，2，4]-噁二唑-3-基}+氯-1-[(四氬吡喃-4-基)甲基]-lH-吲咮，三氟乙酸鹽(S)-4-Boc-2-甲基哌嗪被用來代替4-Boc-順式-2，6-二甲基哌嗪。EsIMS:m/z509.3，487.5[M+H]+，170.1。21c:3-{5-[4-(氨曱?；鶗趸?-2-羥基曱基哌嗪-1-基曱基]-[1，2，4]-噁二唑-3-基}-7-氯-1-[(四氫吡喃-4-基)甲基]-lH-吲咪，三氟乙酸鹽4-Boc-2-羥基甲基哌。秦被用來代替4-Boc-順式-2，6-二甲基哌嗪。EsIMS:m/z525.5，503.0[M+H〗+，485.9。21d:3-{5-[4-(氨曱酰基甲基)-高哌嗪-1-基曱基]-[1，2，4]-唾'二唑-3-基}-7-氯-1-[(四氫吡喃-4-基)曱基]-lH-吲哚，三氟乙酸鹽l-Boc-高哌，秦被用來代替4-Boc-順式-2，6-二曱基哌嗪。EsIMS:m/z509.3，487.5[M+H]+,387.4，170.1。21e:(1S,4S)-3-[5-[5-(氨甲酰基曱基)-2，5-二氮雜雙環(huán)并[2.2.l]庚烷-2-基甲基]-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-7-氯-1-[(四氫吡喃-4-基)甲基]-IH-吲哚，三氟乙酸鹽(1S，4S)-2-Boc-2，5-二氮雜雙環(huán)并[2.2.1]庚烷被用來代替4-Boc-順式-2，6-二甲基哌溱。EsIMS:m/z507.3，485.8[M+H]+，168.6。'實施例22(R)-7-氯-3-[5-(3-曱基哌溱-l-基曱基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-l-[(四氫吡喃-4-基)甲基]-IH-吲哚，三氟乙酸鹽7-氯-3-[(5-氯甲基)-([1，2，4]-噁二唑-3-基)〗-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚(73mg，0.20mmo1)、(R)-2-曱基哌嗪(30mg,0.30mmol)、N，N-二異丙基乙胺(78mg，0.60mmol)和碘化鈉(30mg，0.20mmol)在乙腈(l.0ml)和二甲基曱酰胺(l.0ml)中的混合物經(jīng)歷在160。C下的微波輻射達5分鐘。將混合物通過5gStrataSCXgiga管過濾，用二氯曱烷、甲醇洗脫，然后用含2M氨的甲醇洗脫，并進行HPLC[方法(i)]純化，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(73mg，0.13畫l)。EsIMS:m/z430.1[M+H]+，113.2。實施例23(S)-7-氯-3-[5-(3-羥基曱基哌嗪-1-基甲基)-[l，2，4]-噁二唑-3-基]-1-[(四氫吡喃-4-基)曱基]-1H-吲哚三氟乙酸鹽根據(jù)實施例22的方法，使用(S)-2-羥基曱基哌溱代替(R)-2-曱基哌嗪,制備標(biāo)題化合物。EsIMS:m/z446.3[M+H]+，428.6。實施例24(S)-7-氯-3-[5-[3-羥基曱基-4-(甲基氨曱?；鶗趸?哌。秦-l-基曱基]-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-l-[(四氫吡喃-4-基)甲基]-1H-吲哚(S)-7-氯-3-[5-(3-羥基甲基哌嗪-l-基甲基)-[l，2，4]-噁二唑-3-基]-l-[(四氫吡喃-4-基)甲基]-1H-吲哚(22mg，0.049mmol)、N-甲基-2-氯乙酰胺(llrag，0.098mmo1)、N，N-二異丙基乙胺(19mg，0.15mmol)和碘化鈉(7mg，0.049mmol)在二曱基曱酰胺(2.0ml)中的混合物經(jīng)歷在160。C下的微波輻射達5分鐘。將混合物通過5gStrataSCXgiga管過濾，用二氯曱烷、曱醇洗脫，然后用含2M氨的甲醇洗脫，并進行快速柱色譜純化，用乙酸乙酯到含33%(v/v)甲醇的乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(23.9mg，0.046mmo1)。EsIMS:m/z539.8，517.5[M+H]+，503.1,200.6。實施例25另外使用實施例22至24的方法制備以下的化合物。25a:(R)-7-氯-3-[5-[3-羥基甲基-4-(甲基氨甲?；谆?哌噪-1-基甲基]-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-1-[(四氫吡喃-4-基)甲基]-lH-丐l哚EsIMS:m/z539.7，517.7[M+H]+，503.4，200.1。25b:(S)-7-氯-3-[5-[4-(二甲基氨曱?；鶗趸?-3-羥基甲基哌34嗪-l-基曱基]-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-1-[(四氫吡喃-4-基)曱基]-lH-p引咮EsIMS:m/z553.7，531.2[M+H]+，214.3。25c:(R)-7-氯-3-[5-[4-(二曱基氨甲?；谆?-3-羥基曱基哌嗪-l-基甲基]-[l，2，4]-噁二唑-3-基]-1-[(四氫吡喃-4-基)曱基]-lH--引咮EsIMS:m/z553.3，531.2[M+H]+，214.4。25d:3-[5-[4-(氨甲?；鶗趸?-3-甲氧基羰基哌嗪-l-基曱基]-[1，2，4]-嗜、二唑-3-基]-7-氯-l-(四氫吡喃-4-基)甲基]-1H-吲哚EsIMS:m/z553.5，531.2[M+H]+，488.5，214.4。實施例267-氯-3-[5-(反式-2，5-二曱基哌嗪-1-基甲基)-[1,2，4]-噁二唑-3-基]-l-[(四氫吡喃-4-基)曱基]-lH-吲哚，三氟乙酸鹽7-氯-3-[(5-氯甲基)-([1，2，4]-噁二唑-3-基)]-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-1H-吲咪(73mg，0.20mmo1)、反式-2，5-二曱基哌嗪(69mg，0.60mmo1)、N，N-二異丙基乙胺(78mg，0.60mmol)和碘化鈉(30mg，0.20ramol)在二曱基甲酰胺(2.0ml)中的混合物經(jīng)歷在160。C下的微波輻射達5分鐘，將混合物通過5gStrataSCXgiga管過濾，用二氯甲烷、甲醇洗脫，然后用含2M氨的甲醇洗脫，并進行HPLC[方法(i)]純化，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(6.7mg，0.012ramol)。EsIMS:m/z444.5[M+H]+，126.4。實施例273-[5-[4-(氨甲?；谆?-反式-2，5-二甲基哌嗪-l-基甲基]-[1，2，4]-嚙二唑-3-基]-7-氯-1-[(四氫吡喃-4-基)甲基]-1H-吲哚，三氟乙酸鹽7-氯-3-[5-(反式-2，5-二曱基哌嗪-1-基曱基)-[1,2，4〗-嚙二唑-3-基]-l-[(四氫吡喃-4-基)曱基]-lH-吲哚(10mg，0.023mmol)、2-溴乙酰胺(4.7mg，0.034mfflo1)、N，N-二異丙基乙胺(4.4mg，0.034mmol)和硪化鈉(1.0mg,0.007mmol)在二甲基曱酰胺(2.0ml)中的混合物經(jīng)歷在160°C下的微波輻射達5分鐘。將混合物通過5gStrataSCXgiga管過濾，用二氯曱烷、甲醇洗脫，然后用含2M氨的甲醇洗脫，并進行HPLC[方法(i)]純化，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(11.3mg，0.018mmol)。Es脆m/z523.5，501.4[M+H]+，184.3。實施例283-[5-[4-(氨甲?；鶗趸?-順式-3，5-二甲基哌嗪-l-基甲基]-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-7-氯-l-[(四氫吡喃-4-基)曱基]-IH-吲哚三氟乙酸鹽7-氯-3-[(5-氯甲基)-([1，2，4]-噁二唑-3-基)]-1-(四氬吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚(73mg,0.20畫1)、順式-2，6-二曱基哌溱(69mg，0.60mmo1)、N,N-二異丙基乙胺(78mg，0.60mmol)和硪化鈉(30mg，0.20mmol)在二甲基甲酰胺(2.0ml)中的混合物經(jīng)歷在160。C下的微波輻射達5分鐘，將混合物通過5gStrataSCXgiga管過濾，用二氯曱烷、甲醇洗脫，然后用含2M氨的甲醇洗脫，得到粗的7-氯-3-[5-[順式-3，5-二甲基哌溱-1-基甲基]-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-l-[(四氫吡喃-4-基)甲基]-1H-吲哚，將10mg(O.023mmol)的粗產(chǎn)物與2-溴乙酰胺(4.7mg，0.034mmo1)、N，N-二異丙基乙胺(4.4mg，0.034隨ol)和碘化鈉(l.Orag，0.007mmol)在乙腈(2.0ml)中混合?；旌衔锝?jīng)歷在16(TC下的微波輻射達5分鐘，將混合物通過5gStrataSCXgiga管過濾，用二氯甲烷、甲醇洗脫，然后用含2M氨的甲醇洗脫，并進行HPLC[方法(i)]純化，得到3-[5-[4-(氨曱?；鶗趸?-順式-3，5-二曱基哌嗪-l-基甲基]-[1，2，4〗-噁二唑-3-基]-7-氯-1-[(四氫吡喃-4-基)曱基]-lH-吲哚的三氟乙酸鹽和起始材料(7-氯-3-[5-[順式-3，5-二甲基哌噪-l-基曱基]_U，2，4〗-噁二唑-3-基]-l-[(四氬吡喃-4-基)甲基]-lH-吲哚)的三氟乙酸鹽的混合物。為了除去作為相應(yīng)的乙酰胺衍生物的起始材料，將混合物(5.5mg)與乙酰氯(4.0mg，0.05mmol)在N，N-二異丙基乙胺(6.5mg，0.05咖ol)存在的條件下在二氯甲烷(l.Oml)中在室溫下反應(yīng)0.5小時，將反應(yīng)混合物用甲醇(0.2ral)淬滅，然后通過5gStrataSCXgiga管過濾，用二氯曱烷、甲醇洗脫，然后用含2M氨的甲醇洗脫，并進行HPLC[方法(i)]純化，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(5.1mg,0.008mraol)。EsIMS:m/z523.8，501.5[M+H]+，184.1。實施例29(R)-3-[5-[4-(氨曱?；谆?-3-曱基哌嗪-1-基甲基]-[1，2，4]-嚙二唑-3-基]-7-氯-1-[(四氫吡喃-4-基)甲基]-lH-吲味，三氟乙酸鹽(R)-l-Boc-3-甲基哌溱(100mg,0.50mmo1)、2-溴乙酰胺(103mg0.75mmol)、N，N-二異丙基乙胺(129mg，1.OOmmol)和珙化鈉(7.5mg，0.050ramol)在乙腈(2.0ml)中的混合物經(jīng)歷在100。C下的微波輻射達5分鐘，將混合物通過5gStrataSCXgiga管過濾，用二氯曱烷、曱醇洗脫，然后用含2M氨的甲醇洗脫，并進行快速柱色譜純化，用乙酸乙酯到含17%(v/v)甲醇的乙酸乙酯洗脫，得到(R)-2-(4-Boc-2-甲基哌"秦-l-基)乙酰胺(U4mg，0.44mmol)。(R)-2-(4-Boc-2-甲基派，秦-l-基)乙酰胺(114mg，0.44mmol)和5N鹽酸(O.2ml)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(2.0ml)中的混合物在90。C攪拌20分鐘。將混合物真空濃縮，定量得到(R)-2-(2-曱基哌嗪-l-基)乙酰胺鹽酸鹽。7-氯-3-[(5-氯甲基)-([1，2，4]-噁二唑-3-基)]-l-(四氫吡喃-4-基)-甲基-1H-吲哚(73mg，0.20畫l)、(R)-2-(2-甲基哌嗪-l-基)乙酰胺鹽酸鹽(101mg,0.44mmo1)、N，N-二異丙基乙胺(129mg,1.00mmol)和碘化鈉(30mg，0.20mraol)在二曱基曱酰胺(2.0ml)中的混合物經(jīng)歷在160。C下的微波輻射達5分鐘，將混合物通過5gStrataSCXgiga管過濾，用二氯甲烷、曱醇洗脫，和用含2M氨的甲醇洗脫，并進行HPLC[方法(i)]純化，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽(89.1mg，0.148mmol)。EsIMS:m/z509.5，487.5[M+H]+，170.4。實施例30(S)-3-[5-[4-(氨甲?；鶗趸?-3-甲基哌嗪-1-基曱基]-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-7-氯-1-[(四氫吡喃-4-基)曱基]-lH-吲咮三氟乙酸鹽根據(jù)實施例29的方法，使用(S)-l-Boc-3-甲基哌嗪代替(R)-l-Boc-3-曱基哌溱，制備標(biāo)題化合物。EsIMS:m/z509.6,487.5[M+H]+，170.3。實施例313-({4-[4-(氨甲?；谆?哌嗪-l-基]曱基}[1，3]-噻唑-2-基)-7-氯-l-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-吲哚7-氯-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚-3-曱酰胺(1.8g,6.0mmol)、Lawesson's試劑(4.85g，12.0mmol)、曱苯(150ml)和四氫呋喃(50ml)的混合物在室溫下攪拌3天。將反應(yīng)混合物真空濃縮，所得殘余物進行柱色譜純化，用含20-50%(v/v)乙酸乙酯的正庚烷洗脫，得到7-氯-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚-3-硫代羧酸酰胺(carbothioicacidamide)(1.4g，4.5mmol)。7-氯-1-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-吲哚-3-硫代羧酸酰胺(920mg:3.0mmol)、1,3-二氯丙酮(571mg，4.50mmol)在曱苯(30ml)中的混合物在4(TC攪拌18小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，所得結(jié)晶用含10%二氯甲烷(v/v)的正庚烷洗滌，得到7-氯-3-[4-(氯曱基)-[1，3]-瘞唑-2-基]-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲咮(590mg，1.5ramol)。7-氯-3-[4-(氯甲基)-[1，3]-噻唑-2-基]-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-p引咪(40mg，0.11mmol)、2-p底嗪-l-基乙酰胺(32mg，0.15mmol)、N，N-二異丙基乙胺(27mg，0.21mmo1)、碘化鈉(16mg，0.11mraol)和二甲基曱酰胺(2ml)的混合物經(jīng)歷在160。C下的微波輻射達5分鐘。將反應(yīng)混合物通過5gStrataSCXgiga管過濾。該管用甲醇洗滌，然后用含2M氨的曱醇洗脫。真空濃縮甲醇-氨溶液，所得殘余物進行柱色譜純化，用含0-3%(v/v)(含2M氨的甲醇)的二氯曱烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(30.6mg，0.06畫l)。EsIMS:m/z490.4，488.5[M+H]+。實施例32在CHO細胞中表達的人CB1受體的效力和效價的體外測定。將表達人CB1受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞和熒光素酶報告基因懸浮在酚紅/無血清的DMEM/F-12nutmix混合物中，該混合物包含毒霉素林/鏈霉素(50U/50ng/ml)和兩性霉素B(lpg/ml)并以3xl04個細胞/孔的密度接種在96孔板中(lOOpl的最終容積)。在試驗前，將細胞溫育過夜(在37°C，5%C02/95。/?？諝庵?，約18小時)。將供試化合物(IOmM的二曱基亞砜溶液)在F12NutMix中稀釋以獲得濃度為0.11mM至0.11nM的儲備溶液。將儲備溶液(IO直接加入到相關(guān)孔中。將板在37。C下溫育5小時，從而進行激動劑誘導(dǎo)的熒光素酶的表達。在減弱的光線下，向各孔中加入LucLite底物(Packard;根據(jù)廠商說明書進行重構(gòu)；100^1)。將板用TopSeal蓋上，然后在室溫下溫育5小時，然后在PackardTopCount上計數(shù)(單光子計數(shù)，0.01分鐘計數(shù)時間，5分鐘計數(shù)延遲)。通過對每秒鐘計數(shù)(CPS)-化合物濃度(M)的繪圖進行最小平方求和方法擬合出"最佳擬合"曲線，以獲得ECs。值。表l表示本發(fā)明的一些代表性化合物的pECs。值。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>實施例33神經(jīng)性疼痛的大鼠(Chung)模型在這一模型中，通過對左側(cè)L5脊神經(jīng)進行緊密結(jié)扎而誘導(dǎo)機械痛覺超敏。該試驗已被成功地用于證實在臨床上治療神經(jīng)性疼痛所用的抗驚厥藥(加巴噴丁)、抗抑郁藥(度洛西汀)和阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥(嗎啡)的抗痛覺超敏的效果。雄性Wistar大鼠(手術(shù)時體重150-175克)用于這一研究。將大鼠置于有機玻璃籠中的升高(~40厘米)的網(wǎng)孔地板上，使用上下(upanddown)方法，使用被施用于爪的跖面上的具有增加的力(2.6-167inN)的vonFrey細絲測量對機械刺激的大鼠縮足反射閾值(ChaplanSR等人,JNeurosci.Methods53:55-63，1994;DixonJAnn.Rev.Pharmacol.Toxicol.20:441-462，1980)。在進行基線測量后，將每只動物麻醉并將L5脊神經(jīng)緊密結(jié)扎。使動物從術(shù)中恢復(fù)至少七天的時間段。在給藥當(dāng)天再次測量縮足反射閾值(0分鐘)。在此次讀數(shù)之后立刻對大鼠經(jīng)口給予媒介物或供試化合物。然后在給予化合物后第60、120、180和240分鐘進行讀數(shù)。數(shù)據(jù)用平均數(shù)士s.e.m表示。在最大劑量組中測量了對于每只動物的達最大效果的時間，并將這些值平均化從而計算平均的達最大效果的時間。為了分析的目的，將達最大效果的時間Ux定義為是最靠近該平均值的時間點。使用Kruskal-Wallis單因素方差分析、非參數(shù)統(tǒng)計檢驗比較了組間的t剛數(shù)據(jù)。然后使用非參數(shù)Dunn's檢驗將每個處理組與媒介物組進行比較。還使用了從底部到頂部分別具有O和15g常數(shù)(截斷值)的非線性回歸(S形劑量應(yīng)答；可變斜率)(XLFit軟件)計算了在t咖時的EDs。值(在該劑量下痛覺超敏被逆轉(zhuǎn)約50%)。4權(quán)利要求1.具有通式I結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物其中A表示5元芳族雜環(huán)，其中X1、X2和X3獨立地選自N、O、S和CH；Y表示CH2、O、S或SO2；R1是H、(C1-4)烷基、(C1-4)烷基氧基、CN或鹵素；R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5和R5′獨立地是氫、(C1-4)烷基(任選被OH取代)或CO-OR8；或者取成對取代基R3和R3′或R5和R5′中的一對合起來表示酮基，并且其它全部是氫或(C1-4)烷基；或者R2和R5合起來表示亞甲基或亞乙基橋，和R2′、R3、R3′、R4、R4′和R5′是氫；n是1或2；R6是H、(C1-4)烷基(任選被OH、(C1-4)烷基氧基、CO-NR9R10、CO-OR11或1，2，4-噁二唑-3-基取代)、SO2NR12R13或COOR14；R7是H或鹵素；R8是(C1-4)烷基；R9和R10獨立地是氫、(C1-4)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，所述烷基任選被OH或(C1-4)烷基氧基取代；R11是H或(C1-4)烷基；R12和R13獨立地是H或(C1-4)烷基；R14是(C1-6)烷基；或其藥學(xué)可接受的鹽。2.權(quán)利要求l的吲哚衍生物，其中雜環(huán)A表示1，2，4-噁二唑(L是N、X2是0、X3是N)或1，2，4-噻二唑a是N、Xi是S、X〗是N)。3.權(quán)利要求1或2的吲哚衍生物，其中R,是C1和R7是H。4.權(quán)利要求1-3中任一項的吲哚衍生物，其中Y表示O。5.權(quán)利要求1-4中任一項的吲哚衍生物，其中R6是被C0-NR9R10或1，2，4-噁二唑-3-基取代的(CH)烷基。6.權(quán)利要求1-5中任一項的吲哚衍生物，其中R6是CH廣CONH2。7.權(quán)利要求l的吲哚衍生物，其選自-3-({5-[4-(氨曱?；鶗趸?-哌嗪-l-基]曱基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基)-7-氯-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚；-7-氯-3-({5-[4-(乙基氨曱?；谆?哌嗪-l-基]曱基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基)-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚；-7-氯-3-({5-[4-氨磺酰基哌嗪-1-基]甲基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基)-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；-7-乙基-3-({5-[4-^-異丙基氨甲?；鶗趸?哌嗪-1-基]甲基}-[1,2,4]-噻二唑-3-基)-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚；-7-乙基-3-({5-[4-(曱氧基羰基曱基)哌溱-1-基]甲基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基)-l-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚；-3-({5-[4-(氨甲?；谆?哌嗪-l-基]甲基]-[1,2，4]-噻二唑-3-基)-7-甲氧基-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲咮；-3-({5-[4-(氨甲酰基曱基)哌嗪-1-基]甲基Hl,2，4]-噻二唑-3-基)-7-氯-1-(1，1-二氧代-六氫噻喃-4-基)曱基-1H-吲哚；-3-({5-[4-(氨甲酰基甲基)哌嗪-l-基]甲基}-[1，2,4]-噁二唑-3-基)-7-氯-1-(四氫吡喃-4-基)曱基-lH-吲哚；-7-氯-3-({5-[4-([1，2，4]-嚙二唑-3-基甲基)哌嗪-l-基]甲基}-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-l-(l，l-二氧代-六氫噻喃-4-基)甲基-lH-p引哚；-3-[5-[4-(叔丁氧基羰基)-順式-2，6-二甲基哌嗪-l-基曱基]-[1，2，4]-噁二唑-3-基]+氯-1-[(四氫吡喃-4-基)甲基]-IH-吲哚；-3-(5-[4-(氨甲?；鶗趸?高哌嗪-l-基甲基]-[1，2，4]-噁二唑-3-基}-7-氯-1-[(四氫吡喃-4-基)曱基]-lH-吲哚；-(S)-7-氯-3-[5-[3-羥基曱基-4-(曱基氨甲酰基甲基)哌嗪-l-基曱基]-[1,2，4]-噁二唑-3-基]-l-[(四氫吡喃-4-基)甲基]-IH-吲哚；和-3-({4-[4-(氨曱酰基甲基)哌嗪-1-基]甲基}-[1，3]-噻唑-2-基)-7-氯-1-(四氫吡喃-4-基)甲基-lH-吲哚，或其藥學(xué)可接受的鹽。8.權(quán)利要求1-7中任一項的吲哚衍生物，其用于治療應(yīng)用。9.藥物組合物，其包括與藥學(xué)可接受的助劑混合的權(quán)利要求l-7中任一項的p引咮衍生物。10.權(quán)利要求1的式I的Hl咮-3-基)雜環(huán)衍生物在制備用于治療疼痛的藥物中的應(yīng)用。11.治療疼痛諸如手術(shù)期間的疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、癌性疼痛和與多發(fā)性硬化有關(guān)的疼痛和痙攣的方法，通過對有需要的患者給予治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項的吲哚衍生物進行。全文摘要本發(fā)明涉及具有通式I的吲哚衍生物其中A表示5元芳族雜環(huán)，其中X₁、X₂和X₃獨立地選自N、O、S和CH；Y表示CH₂、O、S或SO₂；R₁是H、(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷基氧基、CN或鹵素；R₂、R₂′、R₃、R₃′、R₄、R₄′、R₅和R₅′獨立地是氫、(C_1-4)烷基(任選被OH取代)或CO-OR₈；或者取成對取代基R₃和R₃′或R₅和R₅′中的一對合起來表示酮基，并且其它全部是氫或(C_1-4)烷基；或者R₂和R₅合起來表示亞甲基或亞乙基橋，和R₂′、R₃、R₃′、R₄、R₄′和R₅′是氫；n是1或2；R₆是H、(C_1-4)烷基(任選被OH、(C_1-4)烷基氧基、CO-NR₉R₁₀、CO-OR₁₁或1，2，4-二唑-3-基取代)、SO₂NR₁₂R₁₃或COOR₁₄；R₇是H或鹵素；R₈是(C_1-4)烷基；R₉和R₁₀獨立地是氫、(C_1-4)烷基或(C_3-7)環(huán)烷基，所述烷基任選被OH或(C_1-4)烷基氧基取代；R₁₁是H或(C_1-4)烷基；R₁₂和R₁₃獨立地是H或(C_1-4)烷基；R₁₄是(C_1-6)烷基或其藥學(xué)上可接受的鹽作為大麻素CB1受體的激動劑，其可用于治療疼痛諸如手術(shù)期間的疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、癌性疼痛和與多發(fā)性硬化有關(guān)的疼痛和痙攣。文檔編號C07D413/04GK101616914SQ200880005771公開日2009年12月30日申請日期2008年2月21日優(yōu)先權(quán)日2007年2月22日發(fā)明者J·亞當(dāng)申請人:歐加農(nóng)股份有限公司