專利名稱：：作為絲氨酸蛋白酶抑制劑的式(Ⅰ)化合物的制作方法作為絲氨酸蛋白酶抑制劑的式(I)化合物本發(fā)明涉及新穎的化合物，特別是新穎的苯基丙胺衍生物和其組合物，及它們作為藥學(xué)活性劑的用途。本發(fā)明涉及作為絲氨酸蛋白酶抑制劑的化合物，包括二肽基肽酶類，如二肽基肽酶-IV和二肽基肽酶-II,用于預(yù)防、延緩進(jìn)程或治療涉及絲氨酸肽酶的人類疾病。本發(fā)明特別涉及作為二肽基肽酶-IV酶抑制劑的化合物("DPP-IV抑制劑")，其可用于治療或預(yù)防涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物和組合物在預(yù)防或治療涉及二肽基肽酶-IV酶的這些疾病中的用途。更具體而言，本發(fā)明化合物具有以下通式(I):其中m是0、1、2、3、4或5;p是0或1;每個(gè)W獨(dú)立選自卣素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、環(huán)烷基；且T選自任選地被取代的芳基、任選地被取代的烷基、氫、卣素、烷氧基、卣代烷K^、COO-烷基、芳氧基；及其可藥用鹽和N-氧化物；不包括1-(3畫#^-4-苯基-丁基)-吡咯烷-2隱甲酸曱酯。定義"烷基"代表支鏈或支鏈烷基，優(yōu)選代表直鏈或支鏈Ch8烷基，特別優(yōu)選代表直鏈或支鏈d-6烷基；例如甲基、乙基、正或異丙基、正、異、仲或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。術(shù)語烷基還包括"烷二基"，其代表通過兩個(gè)不同的碳原子鍵合于分子的直鏈或支鏈烷二基。烷基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，優(yōu)選1至3個(gè)取代基。取代基優(yōu)選氟、羥基、氰基、(C,-C4)-烷氧基、(d-C4)-烷氧基羰基、氨基、(C廣C4)-烷基氨基、二-(C廣CO-烷基氨基、(C廣C4)-烷氧基羰基氨基或(d-C4)-烷基g氨基。特別優(yōu)選氟代烷基，例如CF3、CHF2、CH2F、CH3CHF-、CH3CF2-。"烷二基"優(yōu)選代表直鏈或支鏈CM2烷二基，特別優(yōu)選代表直鏈或支鏈C-6烷二基；例如甲烷二基(-CHr)、1，2-乙烷二基(-CH2-CH2-)、l，l-乙烷二基((誦CH(CH3)-)、l，l隱、1，2畫、1，3-丙烷二基和l，l-、1，2-、1，3醫(yī)、1，4-丁烷二基，特別優(yōu)選甲烷二基、l，l-乙烷二基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基。"環(huán)烷基"代表任選被取代的具有3至6個(gè)碳原子的飽和脂環(huán)部分。該基團(tuán)可以是多環(huán)系統(tǒng)。這個(gè)術(shù)語是指如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等基團(tuán)。該基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基相同或不同且選自氟、羥基、氛基、(CrCO-烷氧基、(C廣C4)-烷氧基羰基、氨基、(C廣CO畫烷基氨基、二-(d-C4)-烷基氨基、(d-C4)-烷氧基羰基氨基或(d-C4)-烷基絲絲等。"烷氧基"、"烷氧基烷基"、"烷氧基羰基，，、"烷lL^羰基烷基"和"面代烷基"等的每個(gè)烷基部分與上述"烷基"定義具有相同的含義，尤其在線性、飽和度、優(yōu)選的大小和任選取代方面。"芳基"代表芳族烴基，優(yōu)選(:6-1()芳族烴基；例如苯基、萘基，尤其是苯基。芳基優(yōu)選苯基、萘基或5至10元雜芳基，更優(yōu)選苯基或5至6元雜芳基。芳基任選被取代，優(yōu)選無、單、雙或三取代。取代基優(yōu)選卣素、硝基、氰基、曱?；?、酰胺基、羥基、氨基、(d-C4)-烷基氨基、二-(C廣C4)-烷基氨基、(C廣Ci)國烷基、(C廣C4)-卣代烷基、(C廣C4)-烷氧基、(C廣C4)國鹵代烷氧基、(d-C4)-烷氧基羰基、(d-C4)-鏈烷磺酰基、(C廣C4)-烷基-羰基、(C廣C4)-烷氧基絲絲或(C廣C4)-烷基羰基絲。"面素"代表氟、氯、溴或碘，優(yōu)選代表氟、氯或溴，特別優(yōu)選代表氟。鹽優(yōu)選生理上可接受的鹽，當(dāng)適用時(shí)通過加入酸或堿形成。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(II)化合物及其可藥用鹽和N-氧化物其中n和m各自獨(dú)立地是O、1、2、3、4或5;p是0或1;每個(gè)RM蟲立選自卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、環(huán)烷基；且每個(gè)W獨(dú)立選自自素、烷基、卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、coo-烷基、芳氧基；且當(dāng)n是2或大于2時(shí)，兩個(gè)W取代基可一起形成5或6元環(huán)。p優(yōu)選1。W優(yōu)選獨(dú)立選自S素、烷基、離代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、coo-烷基、芳氧基。R2優(yōu)選獨(dú)立選自-CF3或-0-CF3。n優(yōu)選1或2。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(III)化合物其中Ri和m如上文所述;且A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在一類化合物中，m是3。在另一類化合物中，n是l、2或3。在本發(fā)明第二個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R"、R^和R^各自獨(dú)立選自囟素、烷基、卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、環(huán)烷基；且R2、n和p如上文所定義。p優(yōu)選是l。在本發(fā)明第三個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(V)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中A、R1A、RJB和R^如上文所述。R1A、R化和R，c優(yōu)選各自獨(dú)立選自氟、烷基或卣代烷基。R1A、R^和R^都特別優(yōu)選是氟。式(I)-(V)化合物作為鹽或兩性離子以游離形式存在。在本說明書中，除非另外指出，如"式(I)-(IV)化合物"的短語將被理解為包括任意形式的所述化合物，例如游離堿或酸加成鹽形式。不適于藥用但是可用于例如游離的式(I)-(V)化合物的分離或純化的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽，也包括在內(nèi)。僅可藥用鹽或游離化合物可用于藥用(酌情為藥物制劑的形式)，其因此是優(yōu)選的。鹽優(yōu)選生理上可接受的鹽，當(dāng)適用時(shí)通過加入酸或堿形成o式(I)-(V)化合物可以以各種互變異構(gòu)體的形式存在。例如，式(I)-(V)化合物可呈酮-烯醇互變異構(gòu)。在本i兌明書中，一種可能的互變異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)圖同時(shí)也包括其他可能的互變異構(gòu)體。本發(fā)明還包括式(I)-(V)化合物的互變異構(gòu)體。式(I)-(V)化合物可以以多種兩性離子的形式存在。例如，式(I)-(V)化合物可呈質(zhì)子化的氨基型和脫質(zhì)子化的氯基型。式(I)-(V)化合物可以以旋光活性形式或旋光異構(gòu)體混合物形式存在，如以外消旋混合物或非對(duì)映異構(gòu)體混合物的形式存在。具體而言，不對(duì)稱碳原子可以存在于式(I)-(V)化合物及其鹽中。本發(fā)明包括所有的旋光異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋混合物。在原料中的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)例如g、羥基、氨基或巰基可能需要通過保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)。關(guān)于本文提到的保護(hù)的使用，例如為了純化的目的的鹽的形成和異構(gòu)體的合成可采用保護(hù)基團(tuán)在上述反應(yīng)步驟中，在原料中的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)，例如羧基、羥基、氨基或巰基可能需要通過保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)。使用的保護(hù)基團(tuán)可已經(jīng)存在于前體中，且保護(hù)基團(tuán)應(yīng)保護(hù)所關(guān)注的官能團(tuán)以避免不希望的副反應(yīng)，例如?；⒚鸦?、酯化、氧化、溶劑解及類似反應(yīng)。容易去除是保護(hù)基團(tuán)的特點(diǎn)，即沒有不希望的副反應(yīng)，通常通過溶劑解、還原、光分解或還可通過酶活性去除，例如在類似于生理狀態(tài)的條件下，并且它們不存在于終產(chǎn)物中。專業(yè)人員知道，或能容易地確定，哪些保護(hù)基團(tuán)適合于在上文和下文中提到的反應(yīng)。通過這些保護(hù)基團(tuán)對(duì)這些官能團(tuán)的保護(hù)，保護(hù)基團(tuán)本身及其去除反應(yīng)在例如標(biāo)準(zhǔn)參考著作中述及，例如J.F.W.McOmie"有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)"(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry),Plenum出版社，倫敦和紐約1973,T.W.Greene和P.G.M.Wuts"有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)"(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),第三版，Wiley，紐約1999,"肽"(ThePeptides),第三巻(編輯E.Gross和J.Meienhofer)，Academic出版社，倫敦和紐約1981，"有機(jī)化學(xué)方法"[MethodenderorganischenChemie(M""/^5"wgaw/cc/re附/st^j)]，HoubenWeyl，第四版，第15/1巻，GeorgThiemeVerlag，斯圖加特1974，H,D.Jakubke和H.Jescheit"^J^酸、肽、蛋白質(zhì)"[Aminosauren，Peptide,Proteine(y4柳/"0a"V/s，/^/;ftVfes，/;r她,Vi51)],VerlagChemie，Weinheim，迪爾費(fèi)爾德和巴塞爾1982,以及JochenLehmann"糖化學(xué)單糖及其衍生物"[ChemiederKohlenhydrate:MonosaccharideundDerivate(C7re附/W/jca^/^mto..附柳osacc^nV/ey朋</rfmVflft'v&s),GeorgThiemeVerlag,斯圖加特1974。可以以已知的方式從游離堿產(chǎn)生酸加成鹽，反之亦然。光學(xué)純型式I化合物能根據(jù)已知的方法從相應(yīng)的外消旋物獲得，如具有手性填料的HPLC，或通過與手性和光學(xué)純抗衡離子形成鹽，隨后通過結(jié)晶或色鐠法得到?；蛘?，可使用光學(xué)純?cè)稀９鈱W(xué)純型式(I)-(IV)化合物能根據(jù)已知的方法從相應(yīng)的外消旋物獲得，如具有手性填料的HPLC，或通過與手性和光學(xué)純抗衡離子形成鹽，隨后通過結(jié)晶或色語法得到?；蛘?，可使用光學(xué)純?cè)?。立體異構(gòu)混合物例如非對(duì)映異構(gòu)體混合物能以本身已知的方式利用適當(dāng)?shù)姆蛛x方法分離得到其相應(yīng)的異構(gòu)體。例如非對(duì)映異構(gòu)體混合物可通過分級(jí)結(jié)晶、色鐠法、溶劑分配及類似方法分離成其單個(gè)的非對(duì)映體。這種分離可在起始化合物水平或式I化合物本身進(jìn)行。對(duì)映異構(gòu)體可通過形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽來分離，例如通過與對(duì)映異構(gòu)體純手性酸形成鹽，或利用色鐠法，例如經(jīng)由使用具有手性配體的色鐠基質(zhì)的HPLC。合成式(I)化合物可使用以下通用流程圖來合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>偶聯(lián)，例如還原胺化類似的，對(duì)于式(n)化合物，上述反應(yīng)流程還使用:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>更具體的反應(yīng)在下面的反應(yīng)流程圖中給出:使用標(biāo)準(zhǔn)方法可將酸(a)還原成相應(yīng)的醇(b)，如硼氬化鈉還原活化的混合酐，或使用硼烷-THF^^物。通常使用草酰氯和DMSO通過Swern型氧化步驟將醇氧化成相應(yīng)的醛(c)。然后將醛與環(huán)狀仲胺(哌啶或吡咯烷)進(jìn)行還原胺化。可采用還原胺化的標(biāo)準(zhǔn)條件，如三乙酰氧基硼氬化鈉。得到的N-BOC-保護(hù)產(chǎn)物(d)使用如酸性條件脫保護(hù)。可形成任意鹽，通常HC1、HBr、磷酸鹽或有機(jī)酸鹽如草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽或三氟乙酸鹽等。外消旋物可4吏用本文所述標(biāo)準(zhǔn)方法(色i普法、非對(duì)映異構(gòu)的鹽或通過非對(duì)映衍生化)分離。15實(shí)施例1:a)[(R)-3-羥基-l-(2，4，5-三氟-芐基)-丙基l-氨基甲酸叔丁酯F丄A/A八fNaBH4,DCM，NEt3^^^^063%FOH在0X:，向(R)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸(2.5g，7.5mmol)在二氯甲烷(DCM)中的溶液中加入三乙胺(l.lml)和氯曱酸乙酯(0.78ml，8.2mmo1)，在室溫?cái)嚢枞芤?5分鐘。過濾并在0匸加入硼氫化鈉(424mg，11.2mmol)在水(3.5ml)中的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后溫至室溫(2小時(shí)攪拌)，然后用1MHC1酸化至pH3并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)短色譜(Flashmaster)后，得到灰白色粉末狀[(R)-3-羥基-l-(2,4，5-三氟-千基)-丙基-氨基曱酸叔丁酯(1.5g，62%收率)。光鐠MS(陽離子)320(M+l)，264(M+l國tBu)'H國匪R(d6-DMSO):1.26(s，9H，tBu);1.54(m，2H，C私-CH，OH):2.51和2.65-2.84(m，2H，CHr千型的)；3.39(m，2H，CH，腸OH、;3.71(m，1H，CH國N);4.39(m，1H，OH);6.67(d，1H，NH);7.28(m，1H，芳族HC-鄰位);7.44(m,1H，芳族HC-間位)。b)[(R)誦3國氧代曙l-(2，4，5國三氟畫芐基)國丙基卜氨基甲酸叔丁酯^義0+(CO)2CI2,DMSO,TEA,DCM,80%FOH了氟-芐基)-丙基-Jl^甲酸叔丁酯(1.2g，收率80%)。光鐠MS(陰離子)316(M國l)'H-NMR(d6-DMSO):1.26(s，9H，tBu);2.50-2.53和2.54-2.63(m,2H，CH!-CHO);2.54-2.63和2.70-2.94(m，2H，12-千型的)；4.16(m，1H，CH-N);6.89(d，1H，NH);7.31(m，1H，芳族HC-鄰位);7.47(m，1H，芳族HC畫間位)；9.56(s，1H，CHO)。c)[(R)-3-(3-苯基-哌咬-l-基)-l-(2，4，5-三氟-芐基)-丙基I-絲甲酸叔丁酯向(R)-3-氧代-l-(2，4，5-三氟-芐基)-丙基卜氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.89mmol)和商品化的3-苯基-哌啶(458mg，2.84mmol)在二氯乙烯(7.5ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.06g，4.75mmo1),并在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。通過用乙酸乙酯和水萃取處理來進(jìn)行后處理。干燥有機(jī)層并濃縮，產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色謙(DCM)純化。得到白色固體狀[(R)-3-(3-苯基-哌啶-l-基)-l-(2，4，5-三氟-:f基)-丙基卜■ll基甲酸叔丁酯(0.77g,1.66mmo1,88%)。光語MS(陽離子)463(M+l)^-NMR(d6-DMSO):1.25(s，9H，tBu);1.33-1.46(m，1H，CHr哌咬);1.46-1.56(m，1H，CH2畫哌咬)；1.58(m,2H，N(BOC)-O^CH;rN(哌啶));1.64-1.72(m，1H，CHr腺咬)；1.74-1.82(m，1H，032-哌咬)；1.83-1.97(m，2H，CHr哌咬)；2,29(m，2H，Q^N(哌咬))；2.50-2.55(m，1H，CH2畫節(jié)型的);2.66(m，1H,CH-艱啶-苯基);2.72-2.78(m，1H，CH2畫千型的)；2.77-2.85(m，2H，CHr哌啶)；3.64(m，1H，CH-NHBOC);6.73(d，1H,NH-BOC);7.07-7.37(m，6H，苯基上的芳族質(zhì)子和氟代芳烴中的HC-鄰位)；7."(m，1H，氟代芳烴HC-間位))。17d)(R)畫3誦(3國苯基畫哌咬畫l醫(yī)基)畫l國(2，4,5-三氟畫千基)國丙基胺將[(R)-3-(3-苯基-哌啶-l-基)-l-(2，4，5-三氟-芐基)-丙基卜氨基甲酸叔丁酯(0.77g，1.66mmol)溶于二悉烷(5ml)中，用4M鹽酸水溶液(5ml)處理5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑直接得到(R)-3-(3-苯基-哌咬-l-基)-l-(2，4，5-三氟-千基)-丙基胺二鹽酸鹽(730mg，1.66mmo1，99%)，并將其凍干成白色粉末。光i普MS(陽離子)363(M+l)1H-NMR(d6-DMSO):(作為HC1鹽)1.64-1.72(m，1H，CH2-嗛咬);1.85-1.91(m，1H，CH2-艱咬)；1.91-2.02(m，2H，CH2陽派咬)；2.02-2.11(m，2H，NH陽CHdN(哌咬));2.88-2.94(m，2H,12-節(jié)型的)；2.93-2.97(m，1H，CH2-派咬)；3.00-3.11和3.16-3.46(m，2H，CH2陽艱咬)；3.16-3.23(m,iaCH-哌咬，千型的)；3.23-3.31(m,2H，CH，N(哌咬));3.47-3.50(m，1H，CH2-派咬)；3.59(m,1H，CH-NH2);7.26-7.27(m，2H，苯基(鄰位))；7.26-7.29(m,1H,苯基(對(duì)位))；7.36(m，2H，苯基(間位))；7.56(m,1H，氟代芳烴HC-間位)；7.66(m，1H，氟代芳經(jīng)HC-鄰位)；8.36(sbr，1H，NH3);10.76(sbr,1HNH-哌咬)。庫的形成使用上文所述的反應(yīng)，下面的衍生物可通過下述方法制備。1.N-Boc保護(hù)的醛的還原胺化(i)2.脫保護(hù)得到終產(chǎn)物，見實(shí)施例(ii)_<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>反應(yīng)可平行進(jìn)行，產(chǎn)物可作為鹽分離，如二鹽酸鹽。下M示通過上述方法制備的化合物庫:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>28(R)-3-吡咯烷-l-基-1畫(2，4,5誦三氟曙千基)-丙基胺C"H19F3N2272.32273>卯％通過匪R0.51分鐘29R)-3-[(R)-3-(4J-苯基)-吡咯烷-l-基-1-(2，4，5-三氟-節(jié)基)-丙基胺C20H22F4N2366.4136799%1.20分鐘HPLC-MS系統(tǒng)詳述Agilent1100LC色譜系統(tǒng)，用MicromassZMDMS檢測(cè)。由A(包含5%乙腈和0.05%三氟乙酸的水)和B(包含0.045%三氟乙酸的乙腈)組成的二元梯度作為流動(dòng)相，WatersXTerraTMC-18色i脊柱(30x3mm,2.5mm粒徑)為固定相。使用下述洗脫流程以流速0.6ml/分鐘，從10。/。B至95。/oB的線性梯度1.5分鐘，接著是以流速0.7ml/分鐘，95%B等度洗脫0.5分鐘，接著是以流速0.8ml/分鐘，95%B等度洗脫0.5分鐘，接著是以流速0.8m1/分鐘，從95%B至10%B的線性梯度0.2分鐘，接著是以流速0.7ml/分鐘，10%B等度洗脫0.2分鐘。生物學(xué)測(cè)試對(duì)于化合物篩選，采用的試驗(yàn)測(cè)定重組人DPP-4裂解合成熒光底物(H-Ala-Pro)2-Rh110的活性。反應(yīng)在384-孔板中進(jìn)行。試驗(yàn)緩沖液中的化合物溶液與人重組DPP-4預(yù)孵育，通過加入底物啟動(dòng)反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物通過使用TecanUltra讀板器測(cè)定熒光強(qiáng)度來定量。對(duì)于所測(cè)試的每個(gè)化合物濃度，計(jì)算抑制百分比。為確定IC5o和/或抑制％值，該試驗(yàn)在室溫下在384-孔板中使用TECANUltra讀板器進(jìn)4亍?？傇囼?yàn)體積是30pl。測(cè)試化合物溶于90%(v/v)DMSO/水中，在包含0.05%(w/v)CHAPS的水中稀釋至預(yù)期測(cè)試濃度的3倍。對(duì)該試驗(yàn)而言，在每個(gè)孔中加入10pl水/CHAPS(土測(cè)試化合物)，接著加入10plhDPP4溶液(用1.5x試驗(yàn)緩沖液稀釋，即37.5mMTris/HCl，pH7.4，210mMNaCl，15mMKC1和0.05%(w/v)CHAPS)。根據(jù)以Bradford法確定的酶濃度，hDPP4最終試驗(yàn)濃度為10pM。室溫下預(yù)孵1小時(shí)后，通過加入10pi底物溶液(底物以1.5x試驗(yàn)緩沖液稀釋，最終底物濃度是10pM)啟動(dòng)反應(yīng)。從線性進(jìn)程曲線得到化合物對(duì)酶活性的效應(yīng)，并以兩個(gè)讀數(shù)確定，第1個(gè)在加入底物后(t-0分鐘)直接獲得，第2個(gè)在1小時(shí)后^=60分鐘)獲得。表觀抑制常數(shù)IC5。，使用非線性回歸分析軟件(Xlfit，版本4,0;IDBusinessSolutionLtd.,吉爾福德，薩里，英國)，從抑制百分比對(duì)抑制濃度的圖中計(jì)算?；衔锞幪?hào)10nM抑制％199.9299.5397.9498.9599.3698.9798.3899.6999.71099.41199.61299.71499.61599.3化合物編號(hào)10nM抑制％1699.51798.41899.21999.22099.12199.62299'62399.52499.32598.62699.52799.72899.12999.4用途本發(fā)明涉及本文公開的化合物作為絲氨酸蛋白酶抑制劑的用途，包括二肽基肽酶類，例如二肽基肽酶-iv和二肽基肽酶-ii，用于預(yù)防、延緩進(jìn)程或治療涉及絲氨酸肽酶的人類疾病。特別地，本發(fā)明涉及本文公開的化合物作為二肽基肽酶-iv酶活性抑制劑的用途。這些化合物可用于人類疾病，包括但不限于自身免疫性疾病，例如多發(fā)性硬化、神經(jīng)病學(xué)病癥、癡呆、神經(jīng)變性疾病、情感障礙、其他精神病病癥、糖尿病特別是n型糖尿病及其相關(guān)病癥、關(guān)節(jié)炎、肥胖、骨質(zhì)疏術(shù)》癥和糖耐量異常的病癥。dpp-iv酶以作為在體液(血液和腦脊髓液)中循環(huán)的可溶形式和作為細(xì)胞表面蛋白(稱為t細(xì)胞活化標(biāo)志物或cd26)兩種形式存在，并涉及廣泛的生物學(xué)功能。dpp-iv可以裂解許多免疫調(diào)節(jié)因子、內(nèi)分泌因子和神經(jīng)肽。提示這個(gè)肽酶在人類或其他物種的很多疾病過程中的潛在作用。dpp-iv抑制劑的效應(yīng)可包括對(duì)dpp-iv酶活性的直接抑制作用，其結(jié)果是防止裂解其底物例如神經(jīng)肽，以及通過阻滯表達(dá)cd26/dpp-iv的t淋巴細(xì)胞的活化的間接作用。因此，例如本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療絲氨酸蛋白酶例如dpp相關(guān)的疾病、障礙和病癥。本發(fā)明化合物可用于治療病癥，如o神經(jīng)系統(tǒng)(NS)和非神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，免疫性疾病和/或炎癥性疾病，如多發(fā)性硬化、炎癥性腸病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎、移植。o神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)病學(xué)障礙，如癡呆、認(rèn)知障礙如認(rèn)知和/或?qū)W習(xí)障礙、短或長(zhǎng)期記憶狀態(tài)受損、學(xué)習(xí)狀態(tài)受損、其他以大腦胰島素抵抗、大腦葡萄糖利用率和/或代謝異常為特征和/或以dpp-iv和/或dpp-ii酶多肽底物水平改變?yōu)樘卣鞯纳窠?jīng)系統(tǒng)疾病。另外的實(shí)例是慢性神經(jīng)變性疾病，包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥和急性神經(jīng)變性疾病，如卒中和脊髓損傷。o精神疾病，如焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、其他情感障礙和其中涉及dpp-ii和/或dpp-4/cd26和/或這些酶的底物(包括神經(jīng)25肽、激素)水平可能發(fā)生改變的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。o糖尿病包括II型糖尿病(其中一些DPP-IV抑制劑在糖尿病動(dòng)物模型和糖尿病患者臨床研究中都表現(xiàn)出有益作用)和直接或間接與糖尿病相關(guān)的代謝和其他病癥，包括高血糖癥、葡萄糖耐量低、胰島素抵抗、肥胖、血脂異常、異常脂血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平、高LDL水平、動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、血管再狹窄、腸易激綜合征、炎癥性腸病包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎、其他炎癥狀態(tài)、炎、肥胖、神經(jīng)病、神經(jīng)病學(xué)障礙、神經(jīng)變性疾病、精神病、視網(wǎng)膜病變、腎病、X綜合征、卵巢雄激素過多癥(多嚢卵巢綜合征)和其他病癥，其中胰島素抵抗是其組成部分和/或DPP-IV和/或DPP-II酶的內(nèi)源性底物4皮減少。o其他適應(yīng)證o良性前列腺肥大o精子活力/男性避孕o牙齦炎o(hù)骨質(zhì)疏爭(zhēng)>癥GIP受體存在于成骨細(xì)胞。o疼痛o哮喘o肥胖。生長(zhǎng)激素缺乏癥o腸損傷oHIV感染或AIDS〇造血o腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移o皮膚疾病o神經(jīng)源性炎癥o心力衰竭o動(dòng)脈粥樣》更化O高血壓主題化合物可用于在需要所述抑制的患者如哺乳動(dòng)物中抑制二肽基肽酶-IV酶的方法，包括施用有效量的所述化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備用于抑制人類和動(dòng)物的二肽基肽酶-IV酶活性的藥物的方法，包括將本發(fā)明化合物與藥物載體或稀釋劑組合。本發(fā)明還涉及包含式(I)化合物的組合物。本文所使用的術(shù)語"組合物"旨在包括包含特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接得自特定量的特定成分的組合的任意產(chǎn)品。與藥物組合物有關(guān)的這一術(shù)語旨在包括包含活性成分和構(gòu)成載體的惰性成分的產(chǎn)品，以及直接或間接地得自任意兩種或更多種所述成分的組合、絡(luò)合(complexation)或聚集(aggregation)，或得自一種或多種成分的解離，或得自一種或多種成分的其他類型的反應(yīng)或相互作用的任意產(chǎn)品。相應(yīng)地，本發(fā)明的藥物組合物包括通過混合本發(fā)明化合物和可藥用載體生產(chǎn)的任意組合物。"可藥用"意思是載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑中其它成分相容，并且對(duì)其接受者無害。本發(fā)明的活性劑可通過任何常規(guī)途徑施用，特別是腸內(nèi)，優(yōu)選口服，例如以片劑或膠嚢劑的形式，或胃腸外，例如以可注射溶液劑或混懸劑的形式。本發(fā)明化合物還能與其他藥物聯(lián)合，即"聯(lián)合制劑"。本發(fā)明化合物可單獨(dú)施用或與全身或局部施用的一種或多種另外的活性劑組合施用。這些活性劑包括非典型抗精神病藥，如氯氮平、奧氮平、利培酮，典型抗精神病藥如氟哌咬醇、抗癲癇藥物、促智藥、免疫抑制劑、生長(zhǎng)因子、防腐劑、室壁通透性增加因子、干細(xì)胞促分裂原、生存因子、膠質(zhì)細(xì)胞系防護(hù)劑(gliallineagepreventingagents)、抗凋亡劑、抗應(yīng)激藥物、神經(jīng)保護(hù)劑和抗致熱原劑(anti-pyrogenics)以及適用于治療神經(jīng)病學(xué)病癥、情感和注意力障礙、治療神經(jīng)/精神障礙、治療B艮部病變、特別是近視的其他藥物，適用于治療疼痛、尤其是神經(jīng)病性疼痛、治療癡呆、治療急性腦損傷的其他藥物，抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖或食欲調(diào)節(jié)劑、抗高血壓劑、HDL27增加劑、膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑、Apo-Al類似物和模擬物、凝血酶抑制劑、醛固酮抑制劑、血小板聚集抑制劑、雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、化療藥物和5-HT3或5-HT4受體調(diào)節(jié)劑。本文所用術(shù)語"聯(lián)合制劑"，就以上所定義的第1種和第2種活性成分可單獨(dú)給藥，或通過使用具有不同量的成分的不同的固定組合給藥，即同時(shí)或在不同的時(shí)間點(diǎn)給藥的意義上而言，尤其定義了"組分包，，。那么，組分包部分可例如同時(shí)或按時(shí)間先后交錯(cuò)使用，也就是說，對(duì)組分包的任意部分而言，在不同時(shí)間點(diǎn)和以相等或不同的時(shí)間間隔施用。非常優(yōu)選地，選擇時(shí)間間隔，以致各部分聯(lián)合使用各部分治療疾病的效果大于僅使用任意一種活性成分獲得的效果。在聯(lián)合制劑中所施用活性成分1對(duì)活性成分2的總量的比率可以不同，例如，為了符合所要治療的患者亞群的需要，或可能由于患者的年齡、性別、體重等而有不同需要的單個(gè)患者的需要。優(yōu)選至少有一種有益的作用，例如第1種和第2種活性成分相互增效，特別是協(xié)同作用，例如大于加合作用，另外的有利作用，副作用較少，第1種和第2種活性成分中的一種或兩者的無效劑量的聯(lián)合治療效應(yīng)，尤其是第l種和第2種活性成分強(qiáng)大的協(xié)同效應(yīng)。應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)方法的討論中，提及的活性成分意指也包括可藥用鹽。例如，如果這些活性成分具有至少一個(gè)堿性中心，它們可形成酸加成鹽。如果需要，也可形成具有另外存在的堿性中心的相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(例如COOH)的活性成分也可與堿形成鹽。活性成分或其可藥用鹽也可以以7jc合物或包含其它用于結(jié)晶的溶劑的形式使用。具體而言，組合中的治療有效量的每種活性成分可同時(shí)或依次和以任意次序地施用，且組分可單獨(dú)或作為固定組合施用。例如，本發(fā)明的疾病的治療方法可包括(i)施用以游離或可藥用鹽的形式第1種活性成分和(ii)施用以游離或可藥用鹽的形式笫2種活性成分，其同時(shí)或以任意次序的依次地、以聯(lián)合治療有效量施用，優(yōu)選以協(xié)同有效量施用，例如以與本文所述的量相應(yīng)的日劑量施用。組合的單個(gè)活性成分可在在治療過程期間的不同時(shí)間單獨(dú)施用，或以分開的或單個(gè)組合形式并行施用。此外，術(shù)語施用也包括在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚猿煞值幕钚猿煞智八幍氖褂谩１景l(fā)明因此將被理解為包括所有這些同時(shí)或交替治療的方案，術(shù)語"施用"也被相應(yīng)地解釋。本發(fā)明的藥物組合物可以以本身已知的方式制備，并適于腸內(nèi)如口服或直腸以及胃腸外施用于哺乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游?，包括人類，其僅包含治療有效量的至少一種藥物活性成分，或還包含一種或多種藥物栽體，尤其是適合于腸內(nèi)或胃腸外應(yīng)用的載體。本發(fā)明劑型優(yōu)選的施用途徑是口服。新穎的藥物組合物包含例如約10%至約100%、優(yōu)選約20%至約60%活性成分。用于腸內(nèi)或胃腸外施用的聯(lián)合治療的藥物制劑是例如以單位劑型的那些，如糖衣片劑、片劑、膠嚢劑或栓劑，此外還有安瓿劑。如果沒有另外指出，其以本身已知的方式制備，例如通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或凍干的過程制備。應(yīng)當(dāng)理解，由于可通過施用多個(gè)劑量單位來達(dá)到必要的有效量，在每種劑型的單個(gè)劑量中所含的活性成分的單位含量本身不必構(gòu)成有效量。在制備口服劑型的組合物時(shí)，可使用任何常用的藥用介質(zhì)，例如水、二醇類、油類或醇類；或在口服固體制劑，例如散劑、膠嚢劑和片劑的情況下，還可使用載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因?yàn)橐子谑┯?，片劑和膠嚢代表了最有利的口服劑量單位形式，其中顯然使用了固體藥物載體。權(quán)利要求1.式(I)化合物及其可藥用鹽和N-氧化物其中m是0、1、2、3、4或5；p是0或1；每個(gè)R1獨(dú)立選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基；T選自任選地被取代的芳基、任選地被取代的烷基、氫、鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、COO-烷基、芳氧基；不包括1-(3-氨基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中T是被取代的芳基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中p是1。4.具有式(II)的根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的式(I)化合物，及其可藥用鹽和N-氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中:n和m各自獨(dú)立地是O、1、2、3、4或5;p是0或1;每個(gè)RM蟲立選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷lL^、鹵代烷氧基、環(huán)烷基；且代烷基、烷氧基、囟代烷氧基、COO-烷基、芳氡基；當(dāng)n是2或大于2時(shí)，兩個(gè)112取代基可一起形成5或6元環(huán)。5.根據(jù)權(quán)利要求l的式(I)化合物，其具有式(III)其中A選自:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>6.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的式(I)化合物，其中W是卣素。7.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的式(I)化合物，其中m是3。8.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的式(I)化合物或l-(3-氨基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-2-曱酸曱酯作為藥物的用途。9.包含根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的式(I)化合物或1-(3-氨基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和一種或多種可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。10.包含根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的式(I)化合物或l-(3-#J^-4-苯基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和一種或多種共同活性劑例如第二種藥物的藥物組合。11.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的式(I)化合物或1-(3-#^-4-苯基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在制備用于治療絲氨酸蛋白酶病癥的藥物中的用途。12.權(quán)利要求ll的用途，其中所述病癥是DPP相關(guān)的病癥。13.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的式(I)化合物或l-(3-氨基-4-苯基-丁基)-吡咯烷-2-甲酸曱酯在制備用于治療自身免疫性疾病、免疫性疾病、炎癥性疾病、神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)病學(xué)障礙、精神疾病、糖尿病、疼痛或皮膚疾病的藥物中的用途。14.用于調(diào)節(jié)個(gè)體的絲氨酸蛋白酶相關(guān)疾病的方法，包括施用治療有效量的包含根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的式(I)化合物或l-(3-H&-4-苯基-丁基)-p比咯烷-2-曱酸甲酯的組合物.全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中取代基如權(quán)利要求1中所定義；包含所述化合物的組合物及其作為藥學(xué)活性劑的用途，特別是作為絲氨酸蛋白酶抑制劑的用途。文檔編號(hào)C07D211/00GK101616894SQ200880005656公開日2009年12月30日申請(qǐng)日期2008年2月20日優(yōu)先權(quán)日2007年2月22日發(fā)明者D·K·貝施林,K·齊默爾曼,S·穆薩維申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司