作為hiv吸附抑制劑的哌嗪和高哌嗪衍生物的制作方法
【專利說明】作為Hiv吸附抑制劑的脈睫和高脈睫衍生物
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用 本申請要求2013年3月27日提交的美國臨時申請序列號61/805, 629的優(yōu)先權(quán)，其整 體并入本文中作為參考。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明提供具有藥物和生物影響性質(zhì)化io-affectingproperties)的化合物、它 們的藥物組合物和使用方法。具體地，本發(fā)明在本文中設(shè)及具有獨特抗病毒活性的作為HIV 吸附抑制劑（attachmentinhibitors)的贓嗦和高贓嗦衍生物，還設(shè)及用于制備運些化合 物的方法，和包含運些化合物的組合物。
【背景技術(shù)】
[0003] HIV-I(人類免疫缺陷病毒-1)感染仍然是一個主要醫(yī)學(xué)問題，2010年底全世 界估計有4500至5000萬人感染。HIV和AIDS(獲得性免疫缺陷綜合癥）的病例數(shù)目快 速上升。2005年，報導(dǎo)約500萬例新感染，且310萬人死于AIDS。用于治療HIV的現(xiàn)有 藥物包括核巧逆轉(zhuǎn)錄酶（RT)抑制劑：齊多夫定（或AZT或Retrovir?)、去徑肌巧（或 Videx?)、司他夫定（或Zerit?)、拉米夫定（或3TC或化ivir?)、扎西他濱（或DDC或 Hivid?)、班巧酸阿己卡韋（或Ziagen?)、富馬酸替諾福韋醋鹽（tenofovirdisoproxil fumaratesalt)(或Viread?)、恩曲他濱（或FTC-Emtriva?);非核巧逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：奈 韋拉平（或Viramune?)、地拉韋晚（或Rescriptor?)和依發(fā)韋侖（或Sustiva?)、依曲韋 林（INTELENCE?)和rilpivirine巧DURANT?);和膚模擬蛋白酶抑制劑或已批準制劑：沙 奎那韋、巧地那韋、利托那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、Kaletra?(洛匹那韋和利托那 韋）、地瑞那韋、阿扎那韋巧eyataz?)和替拉那韋（Aptivus?);和整合酶抑制劑，例如雷特 格韋（Isentress?);和進入抑制劑（entiTinhibitors),例如恩夫韋地（T-20)(F'uzeon?) 和馬拉韋羅（Selzentry?)。還核準一些單丸劑組合，其包括C0MBIVIR? (含有拉米夫定和 齊多夫定）、化izivir? (含有阿己卡韋、齊多夫定和拉米夫定）、EPZIC0M? (含有阿己卡韋 和拉米夫定）、Truvada? (含有富馬酸替諾福韋醋和恩曲他濱）、ATRIPLA? (含有依法韋 侖、恩曲他濱和富馬酸替諾福韋醋）和C0MPLERA? (含有恩曲他濱、利匹韋林和富馬酸替諾 福韋醋）。
[0004] 運些藥物中的每一種在單獨使用時僅能夠短暫地限制病毒復(fù)制。然而，當(dāng)組合使 用時，運些藥物對病毒敗血癥和疾病進展具有深遠影響。實際上，已記錄AIDS患者的死亡 率由于廣泛應(yīng)用組合療法而顯著降低。然而，盡管運些結(jié)果令人印象深刻，但組合藥物療法 最終可能對30%至50%患者無效。藥物效能不足、不順應(yīng)性、組織滲透受限制和藥物在某些 細胞類型內(nèi)的特異性限制（例如大部分核巧類似物在靜止細胞中不能憐酸化）可能造成無 法完全抑制敏感性病毒。此外，當(dāng)存在次于最佳藥物濃度時，HIV-I的高復(fù)制率和快速轉(zhuǎn)換 率（turnover)與頻繁并入的突變組合會導(dǎo)致出現(xiàn)抗藥性變異體和治療失敗。因此，需要展 現(xiàn)獨特抗性模式和有利藥物動力學(xué)和安全型態(tài)的新穎抗HIV劑，W提供更多治療選擇。改 良型HIV融合抑制劑和HIV進入輔助受體括抗劑為許多研究人員正在進一步研究的新類別 抗HIV劑的兩個實施例。
[0005]HIV吸附抑制劑為結(jié)合于HIV表面醋蛋白甜120且干擾表面蛋白甜120與宿主細 胞受體CD4的相互作用的新型亞類抗病毒化合物。因而，其在HIV生命周期的第一階段防 止HIV吸附于人類CD4T細胞且阻斷HIV復(fù)制。已努力改良HIV吸附抑制劑的性質(zhì)，W獲 得具有最大效用和效力的化合物作為抗病毒劑。在U.S.6, 469, 006中已經(jīng)公開了描述具 有下文所示的結(jié)構(gòu)（BMS-705)的嗎I噪的公開是代表性的(抗病毒嗎I噪氧代乙酷基贓嗦衍生 物)。
[0006] 在學(xué)術(shù)和專利領(lǐng)域中記載了在文獻中稱為BMS-806和BMS-043的兩個其他化合 物：
在文獻中已經(jīng)公開了它們的在人類臨床試驗中的性質(zhì)的一些描述。
[0007] 應(yīng)該指出在運些結(jié)構(gòu)的全部=個中，示出贓嗦酷胺(在運=個結(jié)構(gòu)中，贓嗦苯基酷 胺)并且該基團直接連接于氧代乙酷基。所述氧代乙酷基連接在BMS-705中的4-氣嗎I噪的 3-位并連接至BMS-806和BMS-043中取代氮雜嗎I噪的3位。
[0008] 在努力獲得改善的抗-HIV化合物中，稍后的公開在部分中記載了在嗎I噪和氮 雜嗎I噪上改性的取代模式。運些努力的實例包括：（1)新型取代的嗎I噪氧代乙酸贓嗦 (indoleoxoacetic贓嗦）衍生物，（2)取代的贓嗦基氧代乙酷基嗎I噪衍生物，和（3)取代 的氮雜嗎I噪氧代乙酸贓嗦衍生物。
[0009] 用其他雜芳族或取代的雜芳族或雙環(huán)控代替運些基團也示為可行的。實例包括： (1)嗎I噪、氮雜嗎I噪和相關(guān)雜環(huán)酷胺基贓嗦衍生物；（2)雙環(huán)[4. 4. 0]抗病毒衍生物；和（3) 二氮雜嗎I噪衍生物。
[0010] 在文獻中記載了分子的贓嗦酷胺部分的選定的幾種替代，運些實例包括（1) 一些 贓嗦締控；（2) -些化咯燒酷胺；（3) -些N-芳基或雜芳基贓嗦；（4) 一些贓嗦基脈；和巧） 一些含巧嘟化合物。
[0011] 在ProdrugsofPiperazineandSubstitutedPiperidineAntiviralAgents OJeda等人，美國專利No. 7, 745, 625或WO2005/090367Al)中公開了用于制備運類化 合物的前藥的方法。
[001引 公開的PCT專利申請WO2003/103607Al(2003年6月11日）公開了可用于分 析一些HIV抑制劑的分析。
[0013] 一些公開的專利申請記載了對贓嗦苯甲酯胺抑制劑的組合研究，例如美國公開 No. 2005/0215543(WO2005/102328Al)、美國公開No. 2005/0215544(WO2005/102391 Al)、和美國公開No. 2005/0215545(WO2005/102392A2)。
[0014] 在WO2005/016344中示出對運類吸附抑制劑中新型化合物的公開（Wang,J.等 人，0巧?.仿'oi.紐6?.，3:1781-1786 (2005))和對一些更不相關(guān)化合物的專利申請。
[0015] 公開的專利申請WO2005/016344和WO2005/121094還記載作為HIV抑制劑的 贓嗦衍生物。關(guān)于HIV吸附領(lǐng)域的其他文獻包括美國專利No. 7, 851，476、美國專利No. 7, 396, 830 和美國專利No. 7, 504, 399、WO2007/103456、和美國專利No. 7, 348, 337 和美 國專利No. 7,354,924。文獻參考為乂ifet/.紐細?.，50:6535 (2007)。
[0016] 因此在本領(lǐng)域中需要的是新型HIV吸附抑制劑化合物和其組合物，其對HIV感染 有效。
[0017] 特別感興趣的是本文所述的作為HIV吸附抑制劑化合物的新型贓嗦和高贓嗦衍 生物。本發(fā)明化合物為贓嗦和高贓嗦衍生物，據(jù)信其在結(jié)構(gòu)上不同于在現(xiàn)有文獻中所述的 贓嗦芳基酷胺HIV吸附抑制劑。
[001引發(fā)明概述 本發(fā)明提供W下式I化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物(水合物)、它們的藥 物制劑、和它們在遭受病毒或易受病毒感染的患者中的用途，所述病毒例如HIV。式I化合 物、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物是有效的抗病毒劑，特別是作為HIV的抑制 劑。它們可用于治療HIV和AIDS。
[0019] 本發(fā)明的一個實施方案設(shè)及一種或多種式I化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中A選自：

其中 a,b，c，d和e獨立地選自氨，面素，氯基，硝基，COOR56，XR57，NAiA2，C做R7，C做NR55R56,B,Q,和E; B選自-C(=NR4S) (R")，C做NR4°R"，芳基，雜芳基，雜脂環(huán)基，S做2護，S(0)2NR4°R"，C(0)r7,XRSa, (Cie)烷基NR4°R", (Cie)烷基COORSb;其中所述芳基，雜芳 基，和雜脂環(huán)基任選被一至=個相同或不同的面素或一至=個相同或不同的選自基團F 的取代基取代；其中芳基為糞基或取代苯基；其中雜芳基為單或二環(huán)體系，其對于單環(huán) 體系含有3至7個環(huán)原子，并且在稠合二環(huán)體系中含有最多12個原子，包括1至4個雜原 子；其中雜脂環(huán)基為3至7元單環(huán)，其可W在環(huán)骨架中含有1至2個雜原子并且其可W稠 合至苯或化晚環(huán)； Q選自咕6)烷基，佑7)環(huán)烷基和也6)締基；其中所述咕e)烷基和也6)締基 任選被一至=個相同或不同的面素或一至=個相同或不同的選自如下的取代基取代：C(0) NR55r56，徑基，氯基和XR57; E選自（Cle)烷基，佑7)環(huán)烷基和也6)締基；其中所述咕6)烷基和也6)締基 獨立地任選被選自如下的成員取代：苯基，雜芳基，SMe,SPh, -C(O)NR56R57,C(O)R57, S〇2(Cie)烷基和SOzPh;其中雜芳基為含有3至7個環(huán)原子，包括1至4個雜原子的單環(huán)體 系； F選自咕6)烷基，（Cs7)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜脂環(huán)基，徑基，（Cl6)烷氧基， 芳氧基，（Cie)硫代烷氧基，氯基，面素，硝基，-C做R57，芐基，-NR4Zc(O)-(Cie) 烷基，-NR42c(0) -(Cse)環(huán)烷基，-NR42c(0)-芳基，-NR42c(0)-雜芳基，-NR42c(0)-雜脂 環(huán)基，4，5，或6元環(huán)N-內(nèi)酷胺，-NR42S做2-(Cl6)烷基，-NR42S做2-佑6)環(huán)烷基， -NR42s(0)2-芳基，-NR42s(0)2-雜芳基，-NR42s(0)2-雜脂環(huán)基，S(0)2(Ci6)烷基，S(0)2 芳基，-S(0)2NR42R43，NR42R43，（Cl6)烷基C(0)NR42R43，c做NR42R43，N肥做NR42R43，0C(0) NR42R43，N肥(0)0R54，（Cle)烷基NR42R43，C00R54,和（Cle)烷基C00R54;其中所述（Cle)燒 基，（C37)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜脂環(huán)基，（Cle)烷氧基，和芳氧基，任選被一至 九個相同或不同的面素或一至五個相同或不同的選自基團G的取代基取代；其中芳基為 苯基；雜芳基為含有3至7個環(huán)原子，包括1至4個雜原子的單環(huán)體系；雜脂環(huán)基選自氮 雜環(huán)丙烷，氮雜環(huán)下燒，化咯燒，贓嗦，贓晚，四氨巧喃，四氨化喃，氮雜草，和嗎 嘟； G選自咕6)烷基，（Cs7)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜脂環(huán)基，徑基，（Cl6)烷氧基， 芳氧基，氯基，面素，硝基，-C(O)r57，芐基，-nr4Sc(O) -(Cle)烷基，-nr4Sc(O) -(Cse) 環(huán)烷基，-NR4Sc做-芳基，-NR4Sc做-雜芳基，-NR4Sc做-雜脂環(huán)基，4，5，或6元 環(huán)N-內(nèi)酷胺，-NR48S(0) 2-咕 6)烷基，-NR48S(0) 2-佑 6)環(huán)烷基，-NR48S(0) 2-芳基， -NR48S做2-雜芳基，-NR48S做2-雜脂環(huán)基，亞橫酷基，橫酷基，橫酷胺，NR48R49,咕6) 烷基C做NR4Sr49，C做NR4Sr49,N肥做NR4Sr49，OC做NR4Sr49，N肥做 0R54'，咕6)烷基 NRASr4?，C00R54，和（Cie)烷基COORS4;其中芳基為苯基；雜芳基為含有3至7個環(huán)原子， 包括1至4個雜原子的單環(huán)體系；雜脂環(huán)基選自氮雜環(huán)丙烷，氮雜環(huán)下燒，化咯燒，贓 嗦，贓晚，四氨巧喃，四氨化喃，氮雜草，和嗎嘟； R7選自（Cl6)烷基，（Cze)締基，（Cs7)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，和雜脂環(huán)基；其 中所述芳基，雜芳基，和雜脂環(huán)基任選被一至=個相同或不同的面素或被一至=個相同 或不同的選自基團F的取代基取代； 其中對于護，RS,RSa,RSb而言，芳基為苯基；雜芳基為單或二環(huán)體系，其對于單環(huán)體 系含有3至7個環(huán)原子，并且在二環(huán)體系中含有最多10個原子，包括1至4個雜原子；其 中雜脂環(huán)基選自氮雜環(huán)丙烷，氮雜環(huán)下燒，化咯燒，贓嗦，贓晚，四氨巧喃，四氨化 喃，氮雜草，和嗎嘟； RS選自氨，（C1 6)烷基，佑7)環(huán)烷基，也6)締基，佑7)環(huán)締基，也6)烘基， 芳基，雜芳基，和雜脂環(huán)基；其中所述化6)烷基，（Cs7)環(huán)烷基，（C2 6)締基，（Cs7) 環(huán)締基，（Cze)烘基，芳基，雜芳基，和雜脂環(huán)基任選被一至六個相同或不同的面素或 一至五個相同或不同的選自如下的取代基取代：基團F或咕6)烷基，（Cs6)環(huán)烷基，氯 基，苯基，芳基，雜芳基，雜脂環(huán)基，徑基，（Cie)烷氧基，面素，芐基，伯胺，仲 胺，叔胺，錠，硝基，硫醇，硫酸，醇，酸，酸，醒，酬，酷胺，脈，脈，諷， 橫酷胺，硫酷胺，酷基硫酷胺，硫酸醋，硫酸，氨橫酸，憐酸醋，憐酸，棚酸醋，棚 酸，方酸醋，方酸，朽，阱，過氧化物，其中酸，過氧化物，硫酸，仲胺，叔胺， 錠，醋，酬，酷胺，脈，朽，阱可W為非環(huán)或環(huán)狀的；雜芳基選自巧喃基，嚷吩基， 嚷挫基，異嚷挫基，嗯挫基，異嗯挫基，咪挫基，嗯二挫基，嚷二挫基，化挫基，四 挫基，S挫基，化晚基，化嗦基，化嗦基，和喀晚基； RSa為選自芳基、雜芳基、和雜脂環(huán)基的成員；其中各成員獨立地任選被一至六個相同 或不同的面素或一至五個相同或不同的選自基團F的取代基取代； RSb選自氨，（Cie)烷基和苯基； X選自NH或NCHs, 0，和S; R4呀日R"獨立地選自（a)氨；化）被一至S個相同或不同的面素或一至兩個相同或 不同的選自基團F或不同的如下官能團的取代基取代的（Cle)烷基或（Cs7)環(huán)烷基：（Cle) 烷基，（C3e)環(huán)烷基，氛基，苯基，芳基，雜芳基，雜脂環(huán)基，徑基，（Cle)烷氧基， 面素，芐基，伯胺，仲胺，叔胺，錠，硝基，硫醇，硫酸，醇，酸，酸，醒，酬， 酷胺，脈，脈，諷，橫酷胺，硫酷胺，酷基硫酷胺，硫酸醋，硫酸，氨橫酸，憐酸 醋，憐酸，棚酸醋，棚酸，方酸醋，方酸，朽，阱，過氧化物，其中酸，過氧化物， 硫酸，仲胺，叔胺，錠，醋，酬，酷胺，脈，朽，阱可W為非環(huán)或環(huán)狀的；雜芳基 選自巧喃基，嚷吩基，嚷挫基，異嚷挫基，嗯挫基，異嗯挫基，咪挫基，嗯二挫基， 嚷二挫基，化挫基，四挫基，S挫基，化晚基，化嗦基，化嗦基，和喀晚基；和（C) (Cie)烷氧基，芳基，雜芳基或雜脂環(huán)基；或R4°和R"與它們所連接的氮一起形成選自 如下的成員：氮雜環(huán)丙烷，氮雜環(huán)下燒，化咯燒，贓嗦，4-NMe贓嗦，贓晚，氮雜草， 和嗎嘟；和其中所述芳基，雜芳基，和雜脂環(huán)基任選被一至=個相同或不同的面素或一 至兩個相同或不同的選自基團F的取代基取代；其中對于R4呀日R"而言，芳基為苯基；雜 芳基為含有3至6個環(huán)原子，包括1至4個雜原子的單環(huán)體系；雜脂環(huán)基選自氮雜環(huán)丙烷， 氮雜環(huán)下燒，化咯燒，贓嗦，贓晚，四氨巧喃，四氨化喃，氮雜草，和嗎嘟；條件是 當(dāng)B為C(O)NRWr"時，R4嘴R"至少之一不選自基團（a)或化）； 護2和R?獨立地選自氨，（C1 6)烷基，締丙基，咕6)烷氧基，佑7)環(huán)烷基，芳 基，雜芳基和雜脂環(huán)基；或護2和R43與它們所連接的氮一起形成選自如下的成員：氮雜環(huán) 丙烷，氮雜環(huán)下燒，化咯燒，贓嗦，4-NMe贓嗦，贓晚，氮雜草，和嗎嘟；和其中所 述咕6)烷基，咕6)烷氧基，（Cs7)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，和雜脂環(huán)基任選被一至 S個相同或不同的面素或一至兩個相同或不同的選自基團G或不同的如下官能團的取代 基取代：（Cie)烷基，（Cse)環(huán)烷基，氯基，苯基，芳基，雜芳基，雜脂環(huán)基，徑基， (Cle)烷氧基，面素，芐基，伯胺，仲胺，叔胺，錠，硝基，硫醇，硫酸，醇，酸， 酸，醒，酬，酷胺，脈，脈，諷，橫酷胺，硫酷胺，酷基硫酷胺，硫酸醋，硫酸， 氨橫酸，憐酸醋，憐酸，棚酸醋，棚酸，方酸醋，方酸，朽，阱，過氧化物，其中 酸，過氧化物，硫酸，仲胺，叔胺，錠，醋，酬，酷胺，脈，朽，阱可W為非環(huán)或 環(huán)狀的；雜芳基選自巧喃基，嚷吩基，嚷挫基，異嚷挫基，嗯挫基，異嗯挫基，咪挫 基，嗯二挫基，嚷二挫基，化挫基，四挫基，S挫基，化晚基，化嗦基，化嗦基，和 喀晚基；其中對于R42和R43而言，芳基為苯基；雜芳基為含有3至6個環(huán)原子，包括1至 4個雜原子的單環(huán)體系；雜脂環(huán)基為選自如下的成員：氮雜環(huán)丙烷，氮雜環(huán)下燒，化咯 燒，贓嗦，贓晚，四氨巧喃，四氨化喃，氮雜草，和嗎嘟； 護6選自H，苯基，芳基，雜芳基和（Cie)烷基，0R57，和NR55r56; R"選自H，氨基，徑基，苯基，芳基，雜芳基和（Cie)烷基； R4和R49獨立地選自氨，（C1e)烷基，苯基，芳基和雜芳基； R5°選自H，（C1 6)烷基，佑-6)環(huán)烷基，和芐基；其中所述咕6)烷基，佑7)環(huán) 烷基和芐基任選各自被一至=個相同或不同的如下基團取代：（Cle)烷基，（Cse)環(huán)烷基， 氯基，苯基，芳基，雜芳基，雜脂環(huán)基，徑基，（Cle)烷氧基，面素，芐基，伯胺，