本發(fā)明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種abt-199中間體的制備方法。
背景技術：
abt-199(venetoclax)，化學名2-[(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]-氮-[3-硝基-4-[[(四氫吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺]苯甲酸甲酯，是一種實驗性b細胞淋巴瘤因子-2(bcl-2)抑制劑，由艾伯維公司和羅氏公司聯(lián)合開發(fā)。bcl-2是一種可阻止一些細胞(包括淋巴細胞)凋亡的蛋白。abt-199旨在選擇性抑制bcl-2因子的功能，恢復細胞的通訊系統(tǒng)，讓癌細胞自我毀滅，以達到治療腫瘤的效果。
fda認為這種藥物在治療帶有17p基因缺失突變的慢性粒細胞白血病患者方面有著顯著療效。目前約有3-10％的一線慢性粒細胞白血病患者都帶有這種基因突變，而在出現(xiàn)抗藥性的慢性白血病患者中，這一比例更是高達50％之多。
現(xiàn)有技術中，已有多篇專利文獻公開了關于abt-199關鍵中間體?的合成方法，例如wo2011/150016a1，wo2012/71336a1，wo2014/165044a1，cn106565706a，us2010/305122a1等公開了多個合成方案。
專利wo2012/71336a1公開了以5-溴-7-氮雜吲哚為原料，經(jīng)氨基保護，低溫下成硼酸水解得羥基取代物，再與2,4-二氟苯甲酸甲酯偶聯(lián)制得的合成路線。具體反應如方案1所示：
方案1
但是該路線起始原料昂貴；且需要用到雙三甲基硅基胺基鋰、丁基鋰，放大操作不安全；另外偶聯(lián)反應有兩個反應位點，有選擇性問題。
專利wo2014/165044a1公開了以5-溴-7-氮雜吲哚為原料，經(jīng)甲醇鈉取代溴，再經(jīng)去甲氧基化反應得到羥基物，經(jīng)縮合制得的合成路線，具體如方案2所示：
方案2
但是該路線同樣起始原料昂貴；甲醇鈉的用量過大，后處理產生很多廢水；另外三溴化硼易于揮發(fā)，毒性大，不便于工業(yè)化放大操作。
技術實現(xiàn)要素：
針對上述現(xiàn)有技術中的不足，本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種起始原料便宜，反應無選擇性問題、收率較高的abt-199中間體的制備方法。
該關鍵中間體結構式如下：
為了實現(xiàn)上述目的提供一種abt-199中間體的制備方法，本發(fā)明采用了如下的技術方案：
一種abt-199中間體的制備方法，該中間體的結構對應于式?，
該方法包括使用式ⅰ的化合物4-氟水楊酸甲酯作為原料，
經(jīng)縮合、消除、加成、環(huán)合、去保護、水解再酯化共7步反應，
最終得到式?的abt-199中間體。
優(yōu)選的，該方法包括如下步驟：
s1、使用式ⅰ的化合物4-氟水楊酸甲酯：
與式ⅱ的試劑
進行縮合反應得式ⅲ的化合物
其中，r1是甲基；r2，r3分別選自h、c1-c4的烷基中的任一種；r4選自鹵素f、cl、br、i中的任一種；
s2、式ⅲ的化合物在催化劑作用下，進行消除反應得式ⅳ的化合物：
其中r1，r2是h、c1-c4的烷基中的任一種；
s3、將式ⅳ的化合物與式ⅴ的試劑
進行加成反應得式ⅵ的化合物
其中r1是h、c1-c4的烷基中的任一種；
s4、將式ⅵ的化合物與式ⅶ的化合物
經(jīng)環(huán)合反應得式ⅷ的化合物
其中r1是h、c1-c4的烷基中的任一種；
s5、將式ⅷ的化合物進行去保護反應得式ⅸ的化合物
其中r1是h、c1-c4的烷基中的任一種；
s6、將式ⅸ的化合物水解脫羧后得式ⅹ的化合物
s7、將式ⅹ的化合物進行酯化反應后得式?的化合物
進一步的，所述的r1為甲基，r2、r3為乙基，r4為鹵素br。
進一步的，步驟s1的縮合反應中，反應溶劑為n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、丙酮、乙腈中的任一種，反應溫度為100至130℃，式ⅱ試劑的用量為式ⅰ化合物的1-3摩爾當量。本技術方案中，待反應結束后，通過常規(guī)方法如萃取、洗滌的簡單處理后可直接投下一步。
進一步的，步驟s2的消除反應中，催化劑為氧化鈰，氧化鈰的用量為式ⅲ化合物的1-5摩爾當量，反應溫度為120至240℃。本技術方案中，反應結束后，通過常規(guī)方法如萃取、洗滌等簡單處理后可直接投下一步。
進一步的，步驟s3中在加入三氟化硼乙醚的條件下進行加成，式ⅳ與式ⅴ化合物的摩爾投料比為1:1至1:1.5，三氟化硼乙醚的用量為式ⅳ化合物的1至3摩爾當量，反應溫度在0至30℃。本技術方案中，反應結束后，通過常規(guī)方法如萃取、洗滌等簡單處理后可直接投下一步。
進一步的，步驟s4中，在加入對甲苯磺酸的條件下進行環(huán)合，式ⅵ與式ⅶ化合物的摩爾投料比為1:0.9至1:2，對甲苯磺酸的用量為式ⅵ化合物的0.1-1摩爾當量，反應溫度在80至110℃。本技術方案中，反應結束后可通過常規(guī)方法如打漿或重結晶等方法純化得到式ⅷ的化合物。
進一步的，步驟s5的去保護反應，在加入三氯化鋁的條件下進行，式ⅷ化合物與三氯化鋁的摩爾投料比為1:3至1:5，反應溫度在100至130℃。本技術方案中，反應結束后可通過常規(guī)方法如打漿或重結晶等方法純化得到式ⅸ的化合物。
進一步的，步驟s6的水解脫羧過程，在加入硫酸的條件下進行，硫酸與式ⅸ化合物的體積質量比(ml/g)為10：1至20：1，硫酸的濃度為30-98wt％，反應溫度在80至100℃。本技術方案中，反應結束后，通過常規(guī)方法如萃取、洗滌、濃縮得到式ⅹ的化合物。
進一步的，步驟s7的酯化反應，采用濃硫酸催化劑，式ⅹ化合物與濃硫酸的摩爾投料比為1:0.1至1:1。本技術方案中，反應結束后，通過常規(guī)方法如萃取、洗滌、濃縮、烘干得到式?的化合物。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下明顯的優(yōu)點：
1.本發(fā)明中合成方法原料便宜易得，成本低廉。
2.本發(fā)明反應條件溫和，無選擇性問題，收率較高，適合工業(yè)化放大生產。
具體實施方式
下面結合具體實施例來進一步描述本發(fā)明，但這些實施例僅是范例性的，并不對本發(fā)明的范圍構成任何限制。本技術領域的普通技術人員應該理解的是，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。
本發(fā)明實施例中：
nmr：所有的核磁譜圖均由brukerav400mhz核磁共振儀檢測，tms為內標。
ms：所有的質譜圖均由lcms2020(shimadzu)檢測。
實施例1
步驟1：2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(ⅲ)的制備
室溫下，向250ml三口瓶中，加入n,n-二甲基乙酰胺dmac150ml開啟攪拌。向反應瓶中加入4-氟水楊酸甲酯(17g，0.1mol)、無水碳酸鉀(27.54g，0.2mol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(21.76g，0.11mol)，開啟冷凝水和加熱，內溫130-140℃，保溫反應。反應開始為無色澄清，逐漸變?yōu)樯钌?/p>
反應2小時后，tlc中控，反應結束。停止加熱，降溫到室溫(20-30℃)。在攪拌條件下，將反應液慢慢倒入300ml水中，攪拌30分鐘。用ea(200ml*3次)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗一遍，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮溶劑得式ⅲ的化合物。
產量：28g，收率：97.9％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.770(m,1h),6.616(m,2h),4.806(t,j＝5.2hz,1h),3.960(d,j＝5.2hz,2h),3.790(s,3h),3.725(m,2h),3.613(m,2h),1.171(m,6h).
步驟2：2-(2-乙氧基乙烯氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯(ⅳ)的制備
室溫下，向100ml三口瓶中，加入式ⅲ的化合物(20g，70mmol)，氧化鈰(12g，70mmol)開啟攪拌，在氮氣保護條件下升溫到200℃，保持溫度反應4小時。
tlc中控原料反應結束，停止加熱，降溫到室溫(20-30℃)，加入50mlea稀釋，攪拌均勻后抽濾，固體用ea(10ml*2)淋洗、濃縮溶劑得式ⅳ的化合物粗品。
產量：15g，收率：89.5％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.802(m,1h),7.093(dd,j＝11.2hz,1h),6.941(m,1h),6.848(dd,j＝10.4hz,1h),6.610(m,1h),3.817(m,5h),1.243(m,3h).
步驟3：2-(1,1,3,3-四乙氧基丙基-2-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(ⅵ)的制備
室溫下，向500ml三口瓶中加入式ⅳ的化合物(12g，50mmol)，加入100ml乙醚后，開啟攪拌，加入原甲酸三乙酯(7.41g，50mmol)。冰浴降溫內溫0℃左右，滴加三氟化硼乙醚50mmol，保溫30分鐘，自然升溫至室溫(20-30℃)，反應12-16小時。
tlc中控反應，原料反應完全，停止反應。攪拌條件下，向反應液中加入100ml水，攪拌15分鐘，分液，水相用乙醚(50ml*3)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗一遍，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮溶劑得粗品。
產量：16.5g，收率：85％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.66(m,1h),7.12-7.16(dd,j＝12hz,1h),6.82(m,1h),4.625(d,j＝4.8hz,2h),4.420(t,j＝4.8hz,1h),3.753(s,3h),3.673(m,2h),3.580(m,2h),1.111(t,j＝7.2hz,3h),1.02(t,j＝7.2hz,3h).
步驟4：2-(1-叔丁基-3-氰基-1h-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(ⅷ)的制備
室溫下，向100ml三口瓶中，加入式ⅵ的化合物(4g，10mmol)、式ⅶ的化合物(1.68g，10mmol)、甲苯20ml，攪拌，加入對甲苯磺酸(0.44g，2.6mmol)。升溫至回流。
保持溫度反應3小時，tlc中控，原料反應結束。停止加熱。直接濃縮溶劑，得粘稠狀粗品，加入正庚烷10ml，有固體析出，繼續(xù)攪拌2小時抽濾，固體用正庚烷5ml淋洗，烘干得到式ⅷ的化合物。
產量：2.9g，收率：76.6％。
ms(m+1)：368。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.558(s,1h),8.317(d,j＝2.8hz,1h),7.985(m,1h),7.712(d,j＝2.4hz,1h),7.176(m,1h),7.01(dd,j＝10hz,1h),3.767(s,3h),1.775(s,9h).
步驟5：2-(3-氰基-1h-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(ⅸ)的制備
室溫下，向50ml三口瓶中，加入式ⅷ的化合物(2g，5.4mmol)，三氯化鋁(2.2g，16mmol)，20ml氯苯，攪拌，氮氣置換反應瓶中氣體。升溫至130℃，保持溫度反應2小時。
取樣hplc中控，原料反應結束，停止加熱，自然降至室溫(20-30℃)。加入2m鹽酸50ml，攪拌，有固體析出，抽濾，固體用10ml水淋洗，烘干得式ⅸ的化合物。
產量：1.35g，收率：80.0％。
ms(m+1)：312。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.938(s,1h),8.481(d,j＝3.2hz,1h),8.251(d,j＝2.4hz,1h),7.952(m,1h),7.711(d,j＝2.4hz,1h),7.143(m,1h),6.910(dd,j＝10hz,1h).
步驟6：2-(1h-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸(ⅹ)的制備
室溫下，向50ml三口瓶中，加入式ⅸ的化合物(1g，3.2mmol)，60wt％硫酸(10ml)，硫酸與式ⅸ化合物的體積質量比為10：1，攪拌，升溫至80℃，保持溫度反應1.5-2小時。取樣lc-ms中控，原料反應結束，加水將硫酸稀釋到30wt％，升溫到回流(100℃)反應，24-30小時后中間體小于1％。
停止加熱，自然降至室溫(20-30℃)。用氫氧化鈉水溶液調ph＝2-3，用ea萃取，濃縮溶劑得固體，烘干得式ⅹ的化合物。
產量：0.8g，收率：91.5％。
ms(m+1)：273。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.818(s,1h),11.760(s,1h),8.063(d,j＝2.4hz,1h),7.913(m,1h),7.661(d,j＝2.8hz,1h),7.542(t,j＝2.8hz,1h),7.039(m,1h),6.681(dd,j＝10.4hz,1h),6.441(m,1h).
步驟7：2-(1h-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(?)的制備
向式ⅹ的化合物(0.5g,1.8mmol)、甲醇(20ml)中，滴加濃硫酸(0.19g,1.8mmol)，溫度升高至回流，保持回流反應24-36小時。
中控原料反應結束，停止加熱。濃縮溶劑，殘留用2n氫氧化鈉水溶液中和，水相用ea萃取三次，合并有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮溶劑得到式?的化合物0.5g。
產量：0.5g，收率：96.1％。
ms(m+1)：286。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.779(s,1h),8.071(d,j＝2.4hz,1h),7.924(m,1h),7.690(d,j＝2.4hz,1h),7.550(t,j＝3.2hz,1h),7.065(m,1h),6.677(dd,j＝10.8hz,1h),6.441(m,1h),3.759(s,3h)。
實施例2：
步驟1：2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(ⅲ)的制備
室溫下，向3000ml三口瓶中，加入n,n-二甲基乙酰胺dmac1500ml開啟攪拌。向反應瓶中加入4-氟水楊酸甲酯(170g，1mol)、無水碳酸鉀(275.4g，2mol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(217.6g，1.1mol)，開啟冷凝水和加熱，內溫130-140℃，保溫反應。反應開始為無色澄清，逐漸變?yōu)樯钌?/p>
反應2小時后，tlc中控，反應結束。停止加熱，降溫到室溫(20-30℃)。在攪拌條件下，將反應液慢慢倒入3000ml水中，攪拌30分鐘。用ea(2000ml*3次)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗一遍，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮溶劑得式ⅲ的化合物。
產量：281g，收率：98.2％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.770(m,1h),6.616(m,2h),4.806(t,j＝5.2hz,1h),3.960(d,j＝5.2hz,2h),3.790(s,3h),3.725(m,2h),3.613(m,2h),1.171(m,6h).
步驟2：2-(2-乙氧基乙烯氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯(ⅳ)的制備
室溫下，向1000ml三口瓶中，加入式ⅲ的化合物(200g，0.7mol)，氧化鈰(120g，0.7mol)開啟攪拌，在氮氣保護條件下升溫到200℃，保持溫度反應4小時。
tlc中控原料反應結束，停止加熱，降溫到室溫(20-30℃)，加入500mlea稀釋，攪拌均勻后抽濾，固體用ea(100ml*2)淋洗、濃縮溶劑得式ⅳ的化合物粗品。
產量：153g，收率：91.1％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.802(m,1h),7.093(dd,j＝11.2hz,1h),6.941(m,1h),6.848(dd,j＝10.4hz,1h),6.610(m,1h),3.817(m,5h),1.243(m,3h).
步驟3：2-(1,1,3,3-四乙氧基丙基-2-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(ⅵ)的制備
室溫下，向2500ml三口瓶中加入式ⅳ的化合物(120g，0.5mol)，加入1000ml乙醚后，開啟攪拌，加入原甲酸三乙酯(74.1g，0.5mol)。冰浴降溫內溫0℃左右，滴加三氟化硼乙醚0.5mol，保溫30分鐘，自然升溫至室溫(20-30℃)，反應12-16小時。
tlc中控反應，原料反應完全，停止反應。攪拌條件下，向反應液中加入1000ml水，攪拌15分鐘，分液，水相用乙醚(500ml*3)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗一遍，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮溶劑得粗品。
產量：166g，收率：85.6％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.66(m,1h),7.12-7.16(dd,j＝12hz,1h),6.82(m,1h),4.625(d,j＝4.8hz,2h),4.420(t,j＝4.8hz,1h),3.753(s,3h),3.673(m,2h),3.580(m,2h),1.111(t,j＝7.2hz,3h),1.02(t,j＝7.2hz,3h).
步驟4：2-(1-叔丁基-3-氰基-1h-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(ⅷ)的制備
室溫下，向1000ml三口瓶中，加入式ⅵ的化合物(120g，0.3mol)、式ⅶ的化合物(50.4g，0.3mol)、甲苯600ml，攪拌，加入對甲苯磺酸(13.2g，77mmol)。升溫至回流。
保持溫度反應3小時，tlc中控，原料反應結束。停止加熱。直接濃縮溶劑，得粘稠狀粗品，加入正庚烷300ml，有固體析出，繼續(xù)攪拌2小時抽濾，固體用正庚烷150ml淋洗，烘干得到式ⅷ的化合物。
產量：90.2g，收率：79.5％。
ms(m+1)：368。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.558(s,1h),8.317(d,j＝2.8hz,1h),7.985(m,1h),7.712(d,j＝2.4hz,1h),7.176(m,1h),7.01(dd,j＝10hz,1h),3.767(s,3h),1.775(s,9h).
步驟5：2-(3-氰基-1h-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(ⅸ)的制備
室溫下，向1000ml三口瓶中，加入式ⅷ的化合物(80g，0.22mol)，三氯化鋁(88g，0.64mmol)，500ml氯苯，攪拌，氮氣置換反應瓶中氣體。升溫至130℃，保持溫度反應2小時。
取樣hplc中控，原料反應結束，停止加熱，自然降至室溫(20-30℃)。加入2m鹽酸2000ml，攪拌，有固體析出，抽濾，固體用200ml水淋洗，烘干得式ⅸ的化合物。
產量：54.3g，收率：80.0％。
ms(m+1)：312。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.938(s,1h),8.481(d,j＝3.2hz,1h),8.251(d,j＝2.4hz,1h),7.952(m,1h),7.711(d,j＝2.4hz,1h),7.143(m,1h),6.910(dd,j＝10hz,1h).
實施例6：2-(1h-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸(ⅹ)的制備
室溫下，向50ml三口瓶中，加入式ⅸ的化合物(40g，0.13mmol)，60wt％硫酸(400ml)，硫酸與式ⅸ化合物的體積質量比為10：1，攪拌，升溫至80℃，保持溫度反應1.5-2小時。取樣lc-ms中控，原料反應結束，加水將硫酸稀釋到30wt％，升溫到回流(100℃)反應，24-30小時后中間體小于1％。
停止加熱，自然降至室溫(20-30℃)。用氫氧化鈉水溶液調ph＝2-3，用ea萃取，濃縮溶劑得固體，烘干得式ⅹ的化合物。
產量：32.3g，收率：92.3％。
ms(m+1)：273。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.818(s,1h),11.760(s,1h),8.063(d,j＝2.4hz,1h),7.913(m,1h),7.661(d,j＝2.8hz,1h),7.542(t,j＝2.8hz,1h),7.039(m,1h),6.681(dd,j＝10.4hz,1h),6.441(m,1h).
步驟7：2-(1h-吡咯[2,3-b]吡啶-5-氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(?)的制備
向式ⅹ的化合物(20g,72mmol)、甲醇(800ml)中，滴加濃硫酸(7.6g,72mmol)，溫度升高至回流，保持回流反應24-36小時。
中控原料反應結束，停止加熱。濃縮溶劑，殘留用2n氫氧化鈉水溶液中和，水相用ea萃取三次，合并有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮溶劑得到式?的化合物20.3g。
產量：20.3g，收率：96.5％。
ms(m+1)：286。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.779(s,1h),8.071(d,j＝2.4hz,1h),7.924(m,1h),7.690(d,j＝2.4hz,1h),7.550(t,j＝3.2hz,1h),7.065(m,1h),6.677(dd,j＝10.8hz,1h),6.441(m,1h),3.759(s,3h)。
上述僅為本發(fā)明的部分優(yōu)選實施例，本發(fā)明并不僅限于實施例的內容。對于本領域中的技術人員來說，在本發(fā)明技術方案的構思范圍內可以有各種變化和更改，所作的任何變化和更改，均在本發(fā)明保護范圍之內。