一類含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪類衍生物的制備方法及在抗癌藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，是一類含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪類衍生物的制 備方法及在抗癌藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 吲哚在生物醫(yī)學(xué)、材料科學(xué)、農(nóng)業(yè)化學(xué)等研宄領(lǐng)域中有著廣泛的應(yīng)用。目前，在已 發(fā)現(xiàn)的3000多種天然吲哚衍生物中，有40幾種是治療型藥物，其中，絕大部分都是3-取代 吲哚衍生物。3-吲哚乙酸是一種植物生長調(diào)節(jié)激素，合成的3-吲哚乙酸衍生物-消炎痛， 已用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。與其結(jié)構(gòu)相似的褪黑激素（N-乙酰-5-甲氧基色胺）可控制生 理功能的晝夜節(jié)律。吲哚及其衍生物的研宄雖已有一百多年的歷史，但對(duì)其研宄的興趣日 益劇增，特別是隨著生命科學(xué)的發(fā)展以及用于調(diào)控生理病理的內(nèi)源性小分子藥物的需求， 該領(lǐng)域的研宄又成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)之一。
[0003]哌嗪是許多藥物分子的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，可用于抗真菌、抗病毒或膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑 制劑，特別是某些取代哌嗪化合物還具有抗癌活性.但是，目前所有臨床使用的化療抗癌 藥物都具有毒副作用，即由于藥物對(duì)腫瘤組織缺乏定位作用而在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常 細(xì)胞也構(gòu)成極大損害.為了降低這種毒副作用，通常需減少藥物的劑量，但劑量的減少常 使療效降低.因此，合成出新的能富集于腫瘤組織的抗癌藥物是非常有意義的。
[0004] 基于此，本發(fā)明將哌嗪構(gòu)筑于吲哚-3羧酸分子中，設(shè)計(jì)合成了一系列一類含吲 哚-3羧酸骨架的哌嗪類衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的選擇性、更低的毒性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明目的：
[0006] 1.提供一類含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪類衍生物，以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。
[0007] 2.提供上述衍生物的制備方法。
[0008] 3.提供一種上述衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0009] 技術(shù)方案：一類含吲哚_3羧酸骨架的哌嗪類衍生物，其具有如式下所示的結(jié)構(gòu)，
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一類含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪類衍生物，其具有如下所示的結(jié)構(gòu)，
其中，所述Ri選自烷基、芳香基等；R2選自烷基、芳香基、鹵素等。
2. -種制備含吲哚_3羧酸骨架的哌嗪類衍生物的方法，其特征在于，所述含吲哚-3羧 酸骨架的哌嗪類衍生物具有如式下所示的結(jié)構(gòu)，
其中，所述Ri選自烷基、芳香基等；R2選自烷基、芳香基、鹵素等。 其合成過程，有如下通式：
所述方法包括如下步驟： 步驟1 :在0±5°C攪拌作用下，將化合物1溶于無水甲醇中，并滴加SOCl2，轉(zhuǎn)移至 80±10°C，攪拌反應(yīng)，制得中間體化合物2;各物質(zhì)的摩爾比為I : SOCl3=I : 2~5,反 應(yīng)時(shí)間為6±3h;進(jìn)一步優(yōu)選的摩爾比為1 : 4,優(yōu)選的溫度分別為0°C、80°C，優(yōu)選的反應(yīng) 時(shí)間8h ; 步驟2 :在0±5°C攪拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入溶有中間體化合物2的THF溶 液，然后緩慢滴加溶有少量NaH的THF溶液，移至室溫后慢慢滴加鹵代烴。繼續(xù)攪拌反應(yīng) 12h，減壓除去THF，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用飽和的食鹽水和蒸餾水洗滌，無水硫酸鎂 干燥，減壓除去溶劑得粗產(chǎn)物3. 步驟3 :在0±5°C攪拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入化合物3、氫氧化鉀溶液，THF，甲 醇，水，70±5°C攪拌；反應(yīng)結(jié)束后酸化得中間體4。 步驟4 :在攪拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入磺酰氯、哌嗪、DMP和二氯甲烷，室溫反 應(yīng)中間體6e-6j。 步驟5 :在0±5°C攪拌作用下，依次向反應(yīng)容器中加入4a-4d、6e-6j、DMAP、HOBT、無水 二氯甲烷和EDC. HCl，轉(zhuǎn)移至25 ± 10 °C繼續(xù)攪拌反應(yīng)，提取得到目標(biāo)化合物7-31。
3. -種具有如下所示的結(jié)構(gòu)的含吲哚_3羧酸骨架的哌嗪類衍生物在制備抗腫瘤藥物 中的應(yīng)用，
其中，所述Ri選自烷基、芳香基等；R2選自烷基、芳香基、鹵素等。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪類衍生物，相關(guān)制備方法以及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其制備方法征是有如下通式：本發(fā)明對(duì)宮頸癌細(xì)胞(HeLa)有明顯的抑制作用。因此，本發(fā)明公開的這類含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪類衍生物具有更好的生物活性、更高的選擇性和更低的毒性。
【IPC分類】C07D209-42, A61P35-00, A61K31-496
【公開號(hào)】CN104876851
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510252697
【發(fā)明人】朱海亮, 湯丹潔, 簡力, 王忠長
【申請(qǐng)人】南京大學(xué)
【公開日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2015年5月15日