芳基哌嗪衍生物Ⅰ及其鹽、制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學、藥物先導化合物的發(fā)現(xiàn)領域，具體涉及一類新型芳基哌嗪 衍生物、其制備方法和在抗腫瘤藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 前列腺癌（PCa)是在男性中很常見的一種疾病，在男性致死性癌癥中居第 二位，其發(fā)病率及死亡率僅次于肺癌（CancerMetast.Rev, 2005, 12, 631 ;CA_Cancer J.Clin，2012. 62, 10)。PCa在歐美國家的發(fā)生遠遠高于中國，日本等東亞國家，而現(xiàn)在我國 前列腺癌的發(fā)病率也呈增長的趨勢（臨床腫瘤學雜志，2013, 18, 330)，前列腺癌已成為全 球性的問題（Int.J.Cancer, 1984, 33, 223)。
[0003] 臨床上，局限性疾病可以通過手術或放射療法切除或破壞癌細胞來治愈。然而，轉 移性前列腺癌不能治愈并且雄激素切除療法成為標準療法。盡管單獨使用各種化學治療藥 物或與放射治療結合來治療晚期患者，但是對前列腺癌沒有任何一種傳統(tǒng)的癌癥治療方法 是非常成功的。其它研究顯示：一旦腫瘤細胞成為激素抵抗性，對于激素不敏感性前列腺癌 來說，標準的細胞毒試劑幾乎不能提高治療結果或存活率，盡管它們在一定程度上可以緩 解病人的疼痛。因此，發(fā)明和開發(fā)更有效、安全的抗前列腺癌藥物是迫切的。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種新型的芳基哌嗪衍生物及其鹽。
[0005] 本發(fā)明的另一目的是提供上述新型的芳基哌嗪衍生物及其鹽的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的再一目的是提供新型的芳基哌嗪衍生物在抗腫瘤藥物中的用途。
[0007] 本發(fā)明新型的芳基哌嗪衍生物具有下述通式（I)的結構：
[0008]
[0009]其中：
[0010]Ri=H、直連或支鏈烷基、直連或支鏈烷氧基、CF3、CN、?；Ⅴセ?；
[0011]R2=H、直連或支鏈烷基、直連或支鏈烷氧基、CF3、CN、?；?、酯基；
[0012] R3=H、直連或支鏈烷基、直連或支鏈烷氧基、CF3、CN、?；?、酯基；
[0013]R4=H、直連或支鏈烷基、直連或支鏈烷氧基、CF3、CN、酰基、酯基；
[0014]R5=H、直連或支鏈烷基、直連或支鏈烷氧基、CF3、CN、酰基、酯基；
[0015] 本發(fā)明所述的芳基哌嗪衍生物通過下述方法制備：首先原料4_(溴乙烷）苯乙酸 (1)被硼烷二甲基硫醚絡合物還原成中間體2,其次中間體2在堿催化下與糖精鈉反應得到 中間體3,再次中間體3在堿催化下與對甲苯磺酰氯反應生成羥基保護的中間體4 ;最后中 間體4與相應芳基哌嗪類化合物發(fā)生親核取代反應得到相應的化合物5-14 ;
[0016] 本發(fā)明上述化合物經(jīng)初步藥理學研究，體外抗腫瘤實驗，結果顯示：一些化合物表 現(xiàn)良好的抗腫瘤活性，可研制開發(fā)新型的抗腫瘤藥物。
[0017] 本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有下述化合物5、6、7、8、9、10、11、12、13、14的結構：
[0018]
[0019] 本發(fā)明中間體2的制備過程如下：
[0020]
[0021 ] 中間體2的制備工藝包括：
[0022] 4_(溴乙烷）苯乙酸在常溫下與硼烷二甲基硫醚絡合物（BMS)反應得到中間體2。 本發(fā)明中間體3的制備過程如下：
[0023]
[0024] 中間體3的制備工藝包括：
[0025] 2-(4_(bromomethyl)phenyl)ethanol(中間體2)在碳酸鉀催化下，與糖精鈉反應 得到中間體3)。
[0026] 本發(fā)明中間體4的制備過程如下：
[0027]
[0028] 中間體4的制備工藝包括：
[0029] 中間體3在三乙胺催化下，與對甲苯磺酰氯反應得到中間體4。
[0030] 本發(fā)明化合物5-14的制備過程如下：
[0031]
[0032] 化合物5-14的制備工藝包括：
[0033] 中間體4與相應芳基哌嗪類化合物反應得到化合物5-14
[0034] 本發(fā)明所述芳基哌嗪衍生物的鹽由下列II表示：
[0035]
[0036] 其中HX為生理上可接受的酸
[0037] 本發(fā)明所述的芳基哌嗪衍生物的鹽主要包括氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、鹽酸鹽、高氯酸 鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺 酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、墟泊酸鹽、乳酸鹽中的一種本發(fā)明所 述的芳基哌嗪衍生物可藥用鹽的制備方法，其特征是：將芳基哌嗪衍生物溶于有機溶劑中， 然后加入HX酸，常溫下攪拌，析出的固體為芳基哌嗪衍生物的無機酸鹽或有機酸鹽。
[0038] 本發(fā)明所涉及的芳基哌嗪衍生物，初步藥理學研究（體外抗腫瘤活性測試），結果 顯示：一些化合物表現(xiàn)良好的抗腫瘤活性，可進一步研制開發(fā)為新型的抗腫瘤藥物。
【具體實施方式】：
[0039] 下面通過實施例進一步說明本發(fā)明。實施例給出了代表性新化合物的合成、相關 結構鑒定數(shù)據(jù)及化合物活性數(shù)據(jù)。必須說明，下述實施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā) 明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實質對本發(fā)明進行的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。
[0040] 恪點測定用a Fisher Johns hot-stage測定儀（溫度計未校正）。
[0041] 所有目標化合物（鹽酸鹽）的1HNMR，13CNMR用瑞士BrukerAVANCEAV-400NB測 定，TMS做內標。
[0042] 低分辨質譜（EI)用ThremoDSQ質譜儀測定。
[0043] 實施例1 :中間體2的制備
[0044]
[0045] 在250mL圓底燒瓶中加入5g(0. 021mol)4-(溴乙烷）苯乙酸，100mL四氫呋喃，在 〇°C下緩慢加入21.9mL硼烷二甲基硫醚絡合物（BMS，2MinTHF)。反應混合物在0°C下反應lh后，然后逐漸恢復常溫。反應結束后緩慢加入水終止反應，用乙酸乙酯萃?。╨OOmLX3)， 合并有機相，有機相分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物沒有 純化直接用于下一步反應。
[0046] 實施例2 :中間體3的制備
[0047]
[0048] 在250mL圓底燒瓶中加入4g(18. 7mmol)中間體2, 3. 85g(18. 7mmol)糖精鈉， 10. 32g(74. 8mmol)碳酸鉀，150mL丙酮，在60°C下反應16h。TLC顯示原料反應完全。停止 反應，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，洗脫劑：V(乙酸乙酯）：V(石油醚）=1:6,得 5. 90g白色固體，收率：85% (以原料4-(溴乙烷）苯乙酸計算）。M.p. :97-98°C;MS(ESI，m/ z) :318. 07[M+H]+；:HNMR(500MHz,DMS〇-d6) 8inppm: 8. 33 (d,J= 7. 7Hz,lH,Ar-H),8.15-7. 98 (m, 3H,Ar-H), 7. 33 (d,J= 8. 0Hz, 2H,Ar-H), 7. 20 (d,J= 8. 0Hz, 2H,Ar-H), 4. 87(s ,2H,CH2), 3. 58 (td,J= 7. 0, 5. 4Hz, 2H,CH2), 2. 70 (t,J= 7. 0Hz, 2H,CH2), 2. 23 (t,J= 5. 2Hz, 1H,OH)；13CNMR(126MHz,DMS〇-d6) 8inppm: 158. 58, 139. 19, 136. 82, 135. 87, 135. 3 0, 132. 57, 128. 98, 127. 78, 126. 18, 125. 15, 121. 61, 62. 01, 41. 47, 38. 61.
[0049] 實施例3 :中間體4的制備
[0050]
[0051]在 250mL圓底燒瓶中加入 4g(12. 62mmol)中間體 3,5. 09g(50. 48mmol)三乙 胺，0? 15g4-(N，N-二甲基）氨基吡啶（催化量），100mL二氯甲燒，在0°C下緩慢加入 3. 59g(18. 93mmol)對甲苯磺酰氯（TsCl)的二氯甲烷溶液。反應混合物在0°C下反應 16h，TLC顯示原料反應完全。緩慢加入水終止反應，用二氯甲烷萃取（lOOmLX3)，合并 有機相，有機相分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠 柱層析純化，洗脫劑：V(乙酸乙酯）：V(石油醚）=1:8,得4. 75g白色固體，收率：80%。 M.p. : 119-120。(：；MS(ESI,m/z): 472. 08 [M+H]+; 4NMR(400MHz，CDC13)Sinppm: 8.33 (d，J =7. 7Hz, 1H,Ar-H), 8. 15 - 7. 98 (m, 3H,Ar-H), 7. 46 (d,J= 8. 3Hz, 2H,Ar-H), 7. 31 (d,J =8. 0Hz, 2HAr-H,), 7. 28 (d,J= 8. 3Hz, 2H,Ar-H), 7. 05 (d,J= 8. 0Hz, 2H,Ar-H), 4. 51 (s, 2H,CH2), 4. 16(t,J= 7. 0Hz, 2H,CH2),2. 91(t,J= 7. 0Hz, 2H,CH2), 2. 32 (s, 3H,CH3)； 13C-NMR(101MHz,CDC13)Sinppm: 168. 45, 144. 31，138. 91，138. 25, 137. 58, 132. 46, 132. 21 ，130. 42, 130. 27, 129. 28, 127. 30, 126. 83, 70. 32, 48. 09, 34. 73, 24. 32.
[0052] 實施例4 :中間體5的制備
[0053]
[0054]在 25mL圓底燒瓶中加入 100mg(0? 21mmol)中間體 4,41. 3mg(0? 25mmol) N-苯基哌嗪，173. 8mg(1.38mmol)碳酸鉀，15mL乙腈，在85°C下反應16h，TLC顯示原 料反應完全。停止反應，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，洗脫劑：V(乙酸乙 酯）：V(石油醚）=1:6,得 68.5mg白色固體，收率：70%。M.p. :148-149°C;MS(ESI，m/ z) :462. 1[M+1]+；:HNMR(500MHz,DMS0-d6) 8inppm: 8. 33 (d,J= 7. 7Hz, 1H,Ar-H), 8. 16- 7. 98 (m, 3H,Ar-H), 7. 34 (d,J= 8. 0Hz, 2H,Ar-H), 7. 29 - 7. 16 (m, 4H,Ar-H), 6. 92 (d,J =8. 0Hz, 2H,Ar-H, ), 6. 76 (t,J= 7. 2Hz, 1H,Ar-H) , 4. 88 (s, 2H,CH2)