含(雜)芳基和哌嗪的1,2,4-三唑硫酮衍生物及制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬農(nóng)用殺菌劑領(lǐng)域，涉及一種含（雜）芳基和哌嗪的1，2,4-三唑硫酮衍生 物的制備方法及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 在農(nóng)、林、牧、副、漁以及公共衛(wèi)生等各行業(yè)的實(shí)現(xiàn)過(guò)程中對(duì)于植物病菌的防治是 重要課題之一。隨著人們環(huán)保意識(shí)的加深，一些污染環(huán)境、殺傷有益生物、產(chǎn)生抗藥性、難降 解的老舊農(nóng)藥正在逐步被淘汰，未來(lái)的新農(nóng)藥創(chuàng)制的方向?qū)⑹茄邪l(fā)低毒高效的綠色農(nóng)藥和 環(huán)境友好型農(nóng)藥。其中雜環(huán)化合物由于其藥效好，用量少，易降解，對(duì)溫血?jiǎng)游锏投?，?duì)鳥(niǎo) 類、魚類安全的優(yōu)點(diǎn)，成為當(dāng)前農(nóng)藥開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。
[0003] KARI酶（ketol acid reductoisomerase，酮醇酸還原異構(gòu)酶）是主要存在于植物 和微生物（如細(xì)菌、真菌）體內(nèi)起催化支鏈氨基酸生物合成的關(guān)鍵酶之一，可以作為設(shè)計(jì)除 草劑或殺菌劑的靶標(biāo)。三唑是一類重要的雜環(huán)體系，三唑類化合物具有廣譜生物活性，如消 炎、除草、抗病毒、抗腫瘤、調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)等活性，以及毒性低、殘留短等特點(diǎn)。氨基三唑與醛 縮合所形成的三唑Schiff堿具有良好的配位能力，并且具有具有抑菌、抗菌、抗病毒活性 等特點(diǎn)。更重要的是，作為生物電子等排體，三唑環(huán)可以用于替代噁唑、噻唑、吡唑、酰胺等 基團(tuán)來(lái)設(shè)計(jì)新藥，其目前是農(nóng)藥開(kāi)發(fā)的重要領(lǐng)域。
[0004] 哌嗪作為醫(yī)藥、農(nóng)藥的重要中間體，可以合成哌嗪磷酸鹽、氟哌酸、利福平、氧氟沙 星、恩氟沙星、洛美沙星等，在一定程度上哌嗪環(huán)是一個(gè)增效基團(tuán)，其毒性小，氮原子能使其 形成多個(gè)氫鍵或離子鍵，進(jìn)而能有效地調(diào)節(jié)藥物的脂水分配系數(shù)和酸堿平衡常數(shù)增加分子 的堿性和水溶性，從而增加分子的活性。為獲得高效、廣譜以及性質(zhì)優(yōu)良的生物活性分子， 通過(guò)多種活性片段進(jìn)行拼接合成出結(jié)構(gòu)新穎的化合物是藥物分子設(shè)計(jì)常用的手段之一。盡 管三挫Schiff堿與不同的胺類化合物通過(guò)Mannich反應(yīng)進(jìn)行組裝合成出三唑硫酮類衍生 物已有文獻(xiàn)記載（ZL200510047151. 3 ;CN101519381A;CN1411450A;有機(jī)化學(xué)，2000, 20 (5)， 738-742)。但在現(xiàn)有技術(shù)中，如本發(fā)明所示的含（雜）芳基和哌嗪的1，2,4_三唑硫酮衍生 物的制備及其殺菌、ARI酶抑制活性未見(jiàn)公開(kāi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種含（雜）芳基和哌嗪的1，2,4_三唑硫酮衍生物，它可 應(yīng)用于對(duì)各種作物上菌害的綜合防治。
[0006] 本發(fā)明提供的含（雜）芳基和哌嗪的1，2,4-三唑硫酮衍生物，具有如通式I和II 所示的結(jié)構(gòu)式：
[0007]
[0008] 式中：
[0009] R1是單取代、多取代、未取代的芳基或雜芳基，該取代基是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、 低級(jí)鹵代烷基、鹵素原子、硝基、氰基；雜芳基是含1個(gè)或多個(gè)N、0、s雜原子的5元環(huán)或6元 環(huán)，包括：呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪；芳基主要是苯基；
[0010] R2是Η或單或多取代的官能團(tuán)，其中的官能團(tuán)包括低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、硝基、 氛基、烷氧基、鹵素原子；
[0011] R3是低級(jí)烷基、芐基、取代芐基、苯基、取代苯基、嘧啶基、取代嘧啶基、吡啶基、取 代吡啶基，所述取代芐基、取代苯基、取代嘧啶基和取代吡啶基上的取代基是低級(jí)烷基、低 級(jí)鹵代烷基或鹵素原子，所述的取代是單取代或多取代；
[0012] 術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；
[0013] 術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷氧基"為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、 仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基；
[0014] 術(shù)語(yǔ)"低級(jí)鹵代烷基"的碳骨架與之所定義的低級(jí)烷基中的相同，在此前提下低級(jí) 鹵代烷基是在低級(jí)烷基上的氫原子可以部分或全部被鹵原子取代；
[0015] 所述的鹵素原子為氟、氯、溴或碘。
[0016] 本發(fā)明的通式化合物I可由如下的方法制備，其中的取代基除特別指明外均如前 所限定。
[0017]
[0018] 將式III化合物與式IV化合物用乙醇或1，4_二氧六環(huán)混勻，加入37 %甲醛 (HCH0)水溶液，攪拌反應(yīng)。抽濾出生成的固體或濃縮后加水抽濾出固體，用乙醇或乙醇-水 重結(jié)晶，或直接用乙醇洗滌得式I化合物。反應(yīng)溫度可以為室溫至溶劑沸點(diǎn)溫度，通常為 20°C~110°C;反應(yīng)時(shí)間通常為0. 5~3小時(shí)；所述式III所示的化合物、式IV所示的化合 物、HCH0的摩爾比為1 : 1 : 3. 5~4. 5。其中式IV化合物（1-取代哌嗪）還可用其鹽酸 鹽形式，則在反應(yīng)體系中再加入與酸根（鹽酸）等摩爾量的三乙胺進(jìn)行反應(yīng)。
[0019] 通式III的化合物可以按照文獻(xiàn)（J.Agric. Food Chem.，2000,48 :5312-5315 ; J.Heterocyclic Chem. 1976,13:925-926 J. Indian Chem.Soc.，2009,86 :109-112)操作 進(jìn)tx制備。
[0020] 通式IV(1-取代哌嗪）的部分化合物有市售。通式IV的部分化合物的制備可以 參考文獻(xiàn)（J.Chem.Res.，2006,（12) :809-811)中的方法進(jìn)行。
[0021] 通式化合物II可由如下的方法制備，其中的取代基除特別指明外均如前所限定。
[0023] 將式III化合物與無(wú)水哌嗪用95%乙醇或1，4_二氧六環(huán)混勾，加入37%甲醛 (HCH0)水溶液，攪拌反應(yīng)。抽濾出生成的固體或濃縮后加水抽濾出固體，用乙醇或乙醇-水 重結(jié)晶，或直接用乙醇洗滌得式II化合物。反應(yīng)溫度可以為室溫至溶劑沸點(diǎn)溫度，通常為 20°C~110°C;反應(yīng)時(shí)間通常為0. 5~1. 5小時(shí)；所述式III所示的化合物、無(wú)水哌嗪、HCH0 的摩爾比為1 : 0.49 : 2. 5~3. 5。
[0024] 本發(fā)明的通式I和通式II化合物對(duì)黃瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌、蘋果輪紋病菌、 番茄早疫病菌、小麥赤霉病菌、小麥紋枯病菌等植物病菌有一定的離體抑制活性，尤其對(duì)黃 瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌、蘋果輪紋病菌、小麥紋枯病菌有較高的離體抑制活性。本發(fā)明 的通式I和通式II化合物同時(shí)具有水稻KARI酶離體抑制活性。因此，本發(fā)明還包括通式 化合物用于控制植物菌害的用途。
[0025] 本發(fā)明還包括以通式I和通式II化合物作為活性組分的殺菌組合物。該殺菌組 合物中還包括農(nóng)業(yè)、林業(yè)、衛(wèi)生上可接受的載體。
[0026] 本發(fā)明提供了一種含（雜）芳基和哌嗪的1，2,4-三唑硫酮衍生物，它可應(yīng)用于對(duì) 各種作物上菌害的綜合防治。
[0027] 本發(fā)明相對(duì)于中國(guó)發(fā)明專利CN104356123A曾公開(kāi)了含取代哌嗪的1，2,4_三 唑Mannich堿衍生物及制備方法和應(yīng)用，其1，2,4_三唑環(huán)上5-位是甲基或三氟甲基， 4-位是雜環(huán)基亞甲氨基，對(duì)照本發(fā)明中的化合物來(lái)看，1，2,4-三唑環(huán)上3-位是芳基或雜 芳基，4-位是芳基亞甲氨基，本發(fā)明中優(yōu)選出的化合物對(duì)黃瓜枯萎病菌、蘋果輪紋病菌和小 麥紋枯病菌具有突出的抑制活性，其結(jié)構(gòu)中1，2,4_三唑環(huán)3-位上的芳基或雜芳基較之專 利CN201410668130. 2中相應(yīng)位置上的甲基或三氟甲基，將對(duì)1，2,4_三唑環(huán)起到很大的共 輒效應(yīng)，同時(shí)多環(huán)相連的骨架使得化合物結(jié)構(gòu)具有較強(qiáng)的剛性，或可產(chǎn)生殺菌活性的差異。 此外，本發(fā)明中化合物具有顯著的離體KARI酶抑制活性，可能是通過(guò)作用于植物真菌體內(nèi) KARI酶使其催化支鏈氨基酸生物合成的活性受到抑制，表現(xiàn)出殺菌活性
【具體實(shí)施方式】
[0028] 以下結(jié)合實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，其目的是能更好地理解本發(fā)明的內(nèi)容乃體 現(xiàn)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，因此所舉之例不應(yīng)視為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。這里也特別指 出實(shí)施例中所涉及的具體實(shí)驗(yàn)方法和設(shè)備如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法或按照制造廠商說(shuō) 明書建議的條件實(shí)施，所涉及的試劑無(wú)特殊說(shuō)明均為市售。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] 化合物15的制備方法
[0031] 步驟A:制備5-(呋喃-2-基）-1，3,4-噁二唑-2-硫醇
[0032]
[0033] 500mL圓底燒瓶中加入9. 00g(71. 4mmol)2-呋喃甲酰肼和300mL無(wú)水乙醇，在冰 ?。ī枴鉉 )攪拌條件下，加入21. 66g(285. 5mmol)CSjP 4. 00g(71