將化合物氟化的方法
【專利摘要】如下制備氟化的芳基或雜芳基底物的方法：將季銨氰化物和取代有至少一個氯、溴、磺?；?、或硝基的芳基或雜芳基底物混合，從而得到混合物，和將所述混合物和六氟苯混合，從而得到所述氟化的底物。
【專利說明】
將化合物氟化的方法
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年11月12日提交的美國臨時專利申請61/902,979和2014年4月28 日提交的美國臨時專利申請61/985,224的權益，其整個公開內容明確通過參考并入本申 請。
技術領域
[0003] 本申請總地涉及將芳基或雜芳基化合物氟化的方法以及氟化的化合物。
【背景技術】
[0004] 氟化的有機分子越來越多地用于生命科學行業(yè)。氟取代基的存在可能對化合物的 生物學性質具有正面作用。因此，將化合物氟化的合成技術是重要的關注領域。
[0005] 芳基和雜芳基底物的選擇性氟化是一個具有挑戰(zhàn)性的合成問題。例如，單氯取代 和二氯取代的吡啶甲酸酯難以氟化且需要較昂貴的金屬氟化物(例如，氟化銫(CsF))來產(chǎn) 生可接受的收率。在使用氟化鉀的Halex(鹵素交換)條件下，化學收率通常相當?shù)?〈20%)。 而且，Halex條件通常需要相轉移催化劑、高沸點溶劑、和高溫。這樣的條件可能會阻礙在很 多系統(tǒng)中使用Halex條件。
[0006] 四丁基氟化銨(TBAF)已經(jīng)用作高親核性氟離子源來氟化眾多底物。該試劑通過用 六氟苯在溶劑中和在無水條件下處理四丁基氰化銨來制備。所得TBAF(即，TBAFanh或TBAF*) 然后可用于氟化某些底物。參見DiMagno et al.J. Am. Chem.Soc. 2005,127,2050-2051; DiMagno et al.Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,2720_2725。
[0007] 盡管TBAF*已經(jīng)成功用于某些系統(tǒng)，但其仍具有限制，例如對于難以氟化底物如氯 吡啶、尤其是6-芳基吡啶甲酸酯家族具有差的選擇性和反應性。其它限制包括對于每批反 應必須預先形成TBAF*，而且僅在DMS0中證實可以氟化。需要將化合物氟化的新型方法，本 申請公開的方法和化合物解決了這些和其它的需求。

【發(fā)明內容】

[0008] 本申請公開的主題內容涉及制備組合物的方法以及組合物本身。具體地，本申請 公開的主題內容總地涉及將芳基或雜芳基化合物氟化的方法以及涉及氟化的化合物。在某 些具體方面，本申請公開了制備氟化的芳基或雜芳基底物的方法，該方法包括:將季銨氰化 物、和取代有至少一個氯、溴、磺酰基、或硝基的芳基或雜芳基底物混合，從而得到混合物。 將混合物與六氟苯混合，從而得到氟化的底物。在公開的方法中，可以將季銨氰化物與芳基 或雜芳基底物在溶劑存在下混合，或者可供選擇地或另外地，可以在溶劑存在下將六氟苯 與混合物混合。甚至可以在將混合物與六氟苯混合之前，將溶劑添加到混合物中。公開的方 法的一個優(yōu)點是，一個或多個步驟可以在室溫或接近室溫進行，且反應的選擇性相對較高。
[0009] 公開的方法特別適用于氟化具有式IA或IB的雜芳基底物：
[0011]其中A為Cl，Br，S02R3，或N〇2; B為Η，Cl，Br，S02R3，或N〇2; C為Η，Cl，Br，S02R3，或N〇2; R1為H，CN，或C02R3，其中R3各自彼此獨立地為任選取代的Ci-Cu烷基，C 2-C12烯基，(：2-(：12炔 基，雜環(huán)烷基，雜芳基，環(huán)烷基，或芳基;R2為Η，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳 基。這樣的底物特別難以氟化。公開方法在具有式ΙΑ或ΙΒ的底物情況下的所得產(chǎn)物之一是 具有式ΙΙΑ或ΙΙΒ的化合物
[0013] 其中D是如上文限定的Β，或F;G是如上文限定的Β，或F。
[0014] 由式IIA或IIB表示的公開的產(chǎn)物通常以比二氟化的或對位氟化的產(chǎn)物高的收率 獲得，表明本申請公開的氟化方法相對而言具有選擇性。
[0015] 在其它方面，本申請公開的主題內容涉及制備氟化的雜芳基底物的方法，所述方 法包括將季銨氰化物、六氟苯、溶劑、和具有式IA或IB的雜芳基底物混合，其中A為Cl，Br， SO2R3，或N〇2; B為Η，Cl，Br，SO2R3，或N〇2; C為Η，Cl，Br，SO2R3，或N〇2; R1 為Η，CN，或CO2R3，其中R3各自彼此獨立地為任選取代的(^-(：12烷基，C2-C12烯基，C 2-C12炔基，雜環(huán)烷基，雜芳基，環(huán)烷 基，或芳基;R2為Η，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基。
[0016] 再在其它方面，本申請公開的主題內容涉及通過本申請公開的方法制備的產(chǎn)物。 再在其它方面，本申請公開的主題內容涉及氟化的化合物，例如通過公開的方法制備的那 止匕 -、〇
[0017] 本申請公開的主題內容的其它優(yōu)點一部分將在以下說明書和附圖中陳述，一部分 基于說明書是顯而易見的，或者可以通過以下所述方面的實踐得知。借助于所附權利要求 中特別之處的要素及組合將容易理解和獲得以下所述的優(yōu)點。應該理解，上述
【發(fā)明內容】
和 以下【具體實施方式】都僅是示例性的和說明性的，而不具有限制性作用。
【附圖說明】
[0018] 結合到本說明書中并且構成本說明書一部分的【附圖說明】了以下描述的幾個方面。
[0019] 圖1是圖表，顯示用預先形成的TBAF*氟化模型底物DS-2。
【具體實施方式】
[0020] 通過參照所公開的主題內容的具體方面以及本申請包括的實施例和附圖的以下 詳述，可以更容易理解本申請所述的材料、化合物、組合物、制品和方法。
[0021] 在公開和描述本發(fā)明的材料、化合物、組合物、和方法之前，應該理解以下描述的 方面不限于具體的合成方法或具體的試劑，其理所當然是可以變化的。也應該理解，本申請 使用的技術僅針對描述特定方面的目的，而不意在進行限制。
[0022] 此外，在整個說明書中，參考了各種公開文獻。這些公開文獻的公開內容完全通過 參考并入本申請，以便于更充分地描述本申請公開主題所屬領域的狀態(tài)。針對參考文獻中 包含的內容，公開的參考文獻也獨立且明確地通過參考并入本申請，其中在所述參考文獻 的相應句子中討論所述內容。
[0023] -般定義
[0024] 在說明書中和在所附權利要求中，將參考多個術語，限定這些術語具有以下含義：
[0025] 在整個說明書和權利要求中，詞語"包含"以及其它形式的該詞語例如"包含"和 "包含"表示包括但不限于、且不意在排除，例如，其它添加劑、組分、整數(shù)、或步驟。
[0026] 如說明書和所附權利要求書所使用，除非上下文明確指出，否則單數(shù)形式"一個"、 "一種"和"這個"包括復數(shù)指代物。因此，例如，對"一種組合物"的指代包括兩種或更多種這 樣的組合物的混合物，對"該化合物"的指代包括兩種或更多種這樣的化合物的混合物，對 "一種試劑"的指代包括兩種或更多種這樣的試劑的混合物，以此類推。
[0027] "任選的"或"任選地"表示，后面所述的事件或情形可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且 敘述中包含事件或情形發(fā)生以及不發(fā)生的實例。
[0028] 范圍可以在本申請中表示為從"約"一個特定值和/或至"約"另一個特定值。當表 述這樣的范圍時，另一方面(another aspect)包括從一個特定值和/或至另一個特定值。同 樣地，當通過在前面使用"約"將數(shù)值表示為近似值時，應該理解的是，該特定值形成另一方 面。
[0029] 化學定義
[0030] 本申請使用的術語"取代的"意在包括有機化合物的所有可行的取代基。廣義方 面，可行的取代基包括有機化合物的非環(huán)狀和環(huán)狀的、支化和非支化的、碳環(huán)和雜環(huán)的、以 及芳族和非芳族的取代基。說明性的取代基包括，例如，以下描述的那些。對于適當?shù)挠袡C 化合物，可行的取代基可以是一個或多個，并且相同或不同。針對本申請的目的，雜原子例 如氮可以具有氫取代基和/或滿足雜原子價態(tài)的本申請所述有機化合物的任何可行取代 基。該公開內容不以任何方式由有機化合物的可行的取代基限制。同樣，術語"取代"或"取 代有"包括下述隱含條件，即這樣的取代符合取代的源自和取代基的允許化合價，并且取代 可得到穩(wěn)定的化合物，例如，不會自發(fā)經(jīng)歷例如通過重排、環(huán)化、消除等發(fā)生的轉化的化合 物。
[0031] "Z1"、"Z2"、"Z3"和"Z 4"在本申請用作表示各種具體取代基的一般性符號。這些符 合可以是任何取代基，不限于本申請公開的那些，并且當在一種情況下將它們限定為某些 取代基時，它們在另一種情況下可以限定為一些其它取代基。
[0032] 本申請使用的術語"脂族"表示非芳族烴基團并且包括支化和非支化的烷基、烯 基、或炔基。
[0033] 本申請使用的術語"烷基"是支化或非支化的飽和的具有1至24個碳原子的烴基 團，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基， 癸基，十二烷基，十四烷基，十六烷基，二十烷基，二十四烷基，等。烷基也可以是取代的或未 取代的。烷基可以取代有一個或多個基團，所述基團包括但不限于烷基，鹵代烷基，烷氧基， 烯基，炔基，芳基，雜芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，鹵化物，羥基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代 基團，磺酰基，砜，亞砜，或硫醇，如下所述。
[0034]在整個說明書中，"烷基"上位性地用于表示未取代的烷基和取代的烷基兩者;但 是，取代的烷基在本申請也通過限定烷基上的具體取代基來下位性地提及。例如，術語"鹵 代烷基"下位性地表示取代有一個或多個鹵素的烷基，所述鹵素例如為氟、氯、溴、或碘。術 語"烷氧基烷基"下位性地表示取代有一個或多個如下所述的烷氧基的烷基。術語"烷基氨 基"下位性地表示取代有一個或多個如下所述的氨基的烷基，以此類推。當"烷基"用于一種 情況且下位術語例如"烷基醇"用于另一種情況時，這不意味著暗示術語"烷基"不會也指代 下位術語例如"烷基醇"，以此類推。
[0035]該實踐也用于本申請所述的其它基團。也就是說，盡管一個術語例如"環(huán)烷基"指 代未取代的環(huán)烷基部分和取代的環(huán)烷基部分兩者，但是取代的部分可以另外在本申請具體 限定;例如，特定取代的環(huán)烷基可以指代為，例如，"烷基環(huán)烷基"。類似地，取代的烷氧基可 以具體指代為例如"鹵代烷氧基"，特定取代的烯基可以是例如"烯基醇"，以此類推。此外， 使用上位術語例如"環(huán)烷基"和下位術語例如"烷基環(huán)烷基"的實踐不意味著暗示上位術語 不會也包括下位術語。
[0036]本申請使用的術語"烷氧基"是通過單個末端醚連接基結合的烷基;也就是說，"烷 氧基"可以定義為-0Z1，其中Z1是如上定義的烷基。
[0037]本申請使用的術語"烯基"是具有包含至少一個碳-碳雙鍵的結構式的具有2至24 個碳原子的烴基團。不對稱結構例如(zYWiCWz4)意在包括E-異構體和Z-異構體兩者。 這可以在本申請的存在不對稱烯烴的結構式中推定，或者可以由鍵符號C = C明確表示。烯 基可以取代有一個或多個基團，所述基團包括但不限于烷基，鹵代烷基，烷氧基，烯基，炔 基，芳基，雜芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，鹵化物，羥基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基團，磺 ?；?，砜，亞砜，或硫醇，如下所述。
[0038]本申請使用的術語"炔基"是具有包含至少一個碳-碳三鍵的結構式的具有2至24 個碳原子的烴基團。炔基可以取代有一個或多個基團，所述基團包括但不限于烷基，鹵代烷 基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，S全，氣基，駿酸，醋，釀，鹵化物，羥基，酬，硝基，甲硅烷 基，硫氧代基團，磺?；?，亞砜，或硫醇，如下所述。
[0039] 本申請使用的術語"芳基"是包含任何基于碳的芳族基團的基團，包括但不限于， 苯，萘，苯基，聯(lián)苯，苯氧基苯等。術語"雜芳基"定義為包含具有至少一個結合在芳族基團的 環(huán)內的雜原子的芳族基團的基團。雜原子的實例包括但不限于，氮，氧，硫，和磷。包括在術 語"芳基"中的術語"非雜芳基"定義了一種包含不含雜原子的芳族基團的基團。芳基和雜芳 基可以是取代的或未取代的。芳基或雜芳基可以取代有一個或多個基團，所述基團包括但 不限于烷基，鹵代烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，S全，氣基，駿酸，醋，釀，鹵化物，輕 基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基團，磺?；?，砜，亞砜，或硫醇，如下所述。術語"聯(lián)芳基"是 芳基的具體類型，且包含在芳基的定義內。聯(lián)芳基是指經(jīng)稠環(huán)結構結合在一起的兩個芳基 (如在萘中），或經(jīng)一個或多個碳-碳鍵連接(如在聯(lián)苯中）。
[0040] 本申請使用的術語"環(huán)烷基"是由至少三個碳原子構成的非芳族的基于碳的環(huán)。環(huán) 烷基的實例包括但不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。術語"雜環(huán)烷基"是以上定義 的環(huán)烷基，其中該環(huán)的碳原子的至少一個由雜原子取代，所述雜原子例如但不限于氮、氧、 硫、或磷。環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可以取代有一個 或多個基團，所述基團包括但不限于烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，醛，氨基，羧 酸，酯，醚，鹵化物，羥基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基團，磺?；?，砜，亞砜，或硫醇，如下所 述。在某些特定的實例中，環(huán)烷基是C3-8環(huán)烷基。
[0041] 本申請使用的術語"環(huán)烯基"是由至少三個碳原子構成的并且包含至少一個雙鍵 (即，C = C)的非芳族的基于碳的環(huán)。環(huán)烯基的實例包括但不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基， 環(huán)戊二烯基，環(huán)己烯基，環(huán)己二烯基等。術語"雜環(huán)烯基"是如上定義的一種類型的環(huán)烯基， 且包含在術語"環(huán)烯基"的含義內，其中該環(huán)的碳原子的至少一個由雜原子取代，所述雜原 子例如但不限于氮、氧、硫、或磷。環(huán)烯基和雜環(huán)烯基可以是取代的或未取代的。環(huán)烯基和雜 環(huán)烯基可以取代有一個或多個基團，所述基團包括但不限于烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳 基，雜芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，鹵化物，羥基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基團，磺?；?， 砜，亞砜，或硫醇，如下所述。
[0042] 術語"環(huán)狀基團"在本申請用于表示芳基，非芳基（例如，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烯 基，和雜環(huán)烯基），或兩者。環(huán)狀基團可以具有一個或多個環(huán)系，所述環(huán)系可以是取代的或未 取代的。環(huán)狀基團可以包含一個或多個芳基，一個或多個非芳基，或一個或多個芳基以及一 個或多個非芳基。
[0043] 本申請使用的術語"醛"由式-C(0)H表示。在整個說明書中，"C(0)"或"C0"是C = 0 的簡化符合，其在本申請也可以稱為"羰基"。
[0044] 本申請使用的術語"胺"或"氨基"由式-NZt2表示，其中Z1和Z2可以各自為本申請 所述的取代基基團，例如氫，如上所述的烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、 環(huán)烯基、雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烯基。"酰氨基"是-CXOWZ1#。
[0045] 本申請使用的術語"羧酸"由式-C (0) 0H表示。本申請使用的"羧酸根"或"羧基"基 團由式-C(0)(T表示。
[0046] 本申請使用的術語"酯"由式-(ΧΧΟ)Ζ1或-(ΧΟ)ΟΖ1表示，其中Z1可以是如上所述的 烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烯基。
[0047]本申請使用的術語"醚"由式ZbZ2表示，其中Ζ1和Ζ2可以獨立地為如上所述的烷 基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烯基。
[0048] 本申請使用的術語"酮"由式表示，其中Ζ1和Ζ2可以獨立地為，如上所述的 烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烯基。
[0049] 本申請使用的術語"鹵化物"或"鹵素"表示氟，氯，溴，和碘。本申請使用的相應術 語"鹵代"例如氟代、氯代、溴代、和碘代表示相應的自由基或離子。
[0050] 本申請使用的術語"羥基"由式-OH表示。
[0051] 本申請使用的術語"氰基"由式-CN表示。氰化物用于表示氰離子CN'
[0052] 本申請使用的術語"硝基"由式-N02表示。
[0053] 本申請使用的術語"甲硅烷基"由式-SiZYZ3表示，其中Z1、Z2、和Z 3可以獨立地為 氣，如上所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)燒 基，或雜環(huán)烯基。
[0054]術語"磺?；?在本申請用于表示由式-S(0)2Z1代表的硫氧代基團，其中Z1可以是 氫，如上所述的烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基，或雜 環(huán)烯基。
[0055] 本申請使用的術語"磺?；被?或"磺胺"由式-S(0)2NH-表示。
[0056] 本申請使用的術語"硫醇"由式-SH表示。
[0057]本申請使用的術語"硫基"由式-S-表示。
[0058]本申請使用的"R1"、"R2"、"R3"、"Rn(其中η為某些整數(shù))"等可以獨立地具有一個或 多個以上列出的基團。例如，如果R1是直鏈烷基，則烷基的一個氫原子可以任選取代有羥 基、烷氧基、胺基、烷基、鹵素等。根據(jù)所選的基團，第一個基團可以結合在第二個基團內，或 者可替換地，第一個基團可以懸垂（即，附接)于第二個基團。例如，關于短語"包含氨基的烷 基"，氨基可以結合在烷基的主鏈內?？商鎿Q地，氨基可以附接于烷基的主鏈內。所選的基團 的性質將會決定第一個基團是內含在第二個基團中還是附接于第二個基團。
[0059]除非相反規(guī)定，否則具有僅顯示為實線而沒有顯示為楔形線或虛線的化學鍵的化 學式包括每種可能的異構體，例如，每種對映異構體、非對映異構體、和內消旋化合物、以及 異構體的混合物如外消旋混合物或兩個對映體的混合物(scalemic mixture)。
[0060]之后也將詳細提及公開的材料、化合物、組合物、制品、和方法的具體方面，其實力 在所附實施例和附圖中說明。
[0061 ] 方法
[0062] 本申請公開了通過原位生成無水四丁基氟化銨(TBAF*)而無需預先形成來將芳基 或雜芳基底物氟化的方法。這些方法能夠在多種溶劑中起效，并且可以用于有效氟化氯吡 啶，這是難以通過傳統(tǒng)Halex方法合成的。該技術的另一個優(yōu)點是能夠在室溫進行氟化。
[0063] 特別地，本申請公開了制備氟化的芳基或雜芳基底物的方法，所述方法包括:將季 銨氰化物和取代有至少一個氯、溴、磺?；?、或硝基的芳基或雜芳基底物混合，從而得到混 合物，并將六氟苯與該混合物混合，從而得到氟化的芳基或雜芳基底物。也公開了制備氟化 的芳基或雜芳基底物的方法，所述方法包括:將取代有至少一個氯、溴、磺?；?、或硝基的芳 基或雜芳基底物與六氟苯混合，并將所得混合物與季銨氰化物混合。通過這些方法，TBAF* 在底物存在下原位生成，而不是預先生成然后再與底物混合。因此，公開的方法不涉及預先 形成TBAF*?？梢愿淖兲砑禹樞颍瑥亩种撇黄谕幕罨冗拎ば纬汕杌拎さ姆磻?。 [0064]各種季銨氰化物可以用于公開的方法。這些鹽可以由式(R'）4NCN表示。當全部四 個R'取代基都相同時，季銨氰化物可以稱為"對稱的季銨氰化物"。當R'取代基中的一個或 多個與其它R'取代基不同時，季銨氰化物可以稱為"不對稱的季銨氰化物"?？捎糜诒旧暾?的對稱的季銨氰化物的實例可以由式(R'）4NCN表示，其中所有R'取代基選自取代或未取代 的&-(：12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C 2-C12炔基，取代或未取代的環(huán) 烷基，取代或未取代的雜環(huán)烷基，取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的雜芳基。當為 取代的時，前述R'取代基可以取代有一個或多個以下取代基:烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳 基，雜芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，鹵素，羥基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基團，磺?；?， 亞砜，和硫醇。在具體的實例中，對稱的季銨氰化物可以是四(^-6烷基氰化銨，如四己基氰化 銨，四戊基氰化銨，四丁基氰化銨，四丙基氰化銨，四乙基氰化銨，和四甲基氰化銨。
[0065]可用于本申請的不對稱的季銨氰化物的實例可以由式(R'）4NCN表示，其中R'取代 基各自獨立地選自取代或未取代的Q-Cu烷基，取代或未取代的C2_C12烯基，取代或未取代 的C2-C12炔基，取代或未取代的環(huán)烷基，取代或未取代的雜環(huán)烷基，取代或未取代的芳基，以 及取代或未取代的雜芳基，并且其中至少一個R'不同于其它R'取代基。當為取代的時，前述 R '取代基可以取代有一個或多個以下取代基:烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，醛， 氨基，羧酸，酯，醚，鹵素，羥基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基團，磺?；?，砜，亞砜，和硫醇。 R'的一個具體取代基是取代有苯基的甲基，g卩，芐基。在特定實例中，R'各自彼此獨立地為 任選取代的Ch2烷基，并且其中至少一個R'不同于其它R'取代基。不對稱的季銨氰化物的 具體實例包括三丁基（甲基)氰化銨，三丁基（乙基)氰化銨，芐基三甲基氰化銨，三乙基（甲 基)氰化銨，和三甲基（乙基)氰化銨。不對稱的季銨氰化物的其它實例可以具有兩個相互結 合以形成環(huán)狀部分(如吡咯烷或哌啶）的R'取代基，并且其它兩個R'取代基可以是任何Cm 烷基。這些鹽的具體實例包括二甲基吡咯烷鐨氰化物和二乙基吡咯烷鎊氰化物。再在其它 實例中，季銨鹽可以具有膦烯取代基，其實例包括二(三苯基膦烯)氰化銨。
[0066]本申請公開的季銨氰化物可以通過在乙腈中用氰化鈉水溶液處理相應季銨鹵化 物來制備。
[0067] 在公開的方法中，可以在溶劑存在下將季銨氰化物和芳基或雜芳基底物混合?？?供選擇地，可以將季銨氰化物和底物在無添加的情況下無需任何溶劑來混合，然后可以將 溶劑添加到所得混合物中，其后將其與六氟苯混合。可供選擇地或另外地，在溶劑存在下將 季銨氰化物和底物的混合物與六氟苯混合。
[0068] 可以使用多種適宜的溶劑。例如，溶劑可以是極性非質子溶劑。在具體實例中，溶 劑可以是以下的一種或多種:二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四氫呋喃，環(huán)丁砜，及其氘代類 似物。在某些實例中，溶劑可以是乙腈或其氘代類似物。在其它實例中，溶劑可以是二甲基 亞砜或其氘代類似物。這些溶劑中的任何溶劑可以單獨或與其它溶劑組合用于本申請公開 的方法。
[0069] 如果用于所公開的方法，則溶劑的用量可以根據(jù)具體的芳基或雜芳基底物變化。 在某些實例中，針對每當量的芳基或雜芳基底物可以使用約0.5至約5當量的溶劑。例如，針 對每當量的芳基或雜芳基底物可以使用約0.5至約4.5當量、約0.5至約4當量、約0.5至約 3.5當量、約0.5至約3當量、約0.5至約2.5當量、約0.5至約2當量、約0.5至約1.5當量、約0.5 至約1當量、約1至約5當量、約1至約4.5當量、約1至約4當量、約1至約3.5當量、約1至約3當 量、約1至約2.5當量、約1至約2當量、約1至約1.5當量、約1.5至約5當量、約1.5至約4.5當 量、約1.5至約4當量、約1.5至約3.5當量、約1.5至約3當量、約1.5至約2.5當量、約1.5至約2 當量、約2至約5當量、約2至約4.5當量、約2至約4當量、約2至約3.5當量、約2至約3當量、約2 至約2.5當量、約2.5至約5當量、約2.5至約4.5當量、約2.5至約4當量、約2.5至約3.5當量、 約2.5至約3當量、約3至約5當量、約3至約4.5當量、約3至約4當量、約3至約3.5當量、約3.5 至約5當量、約3.5至約4.5當量、約3.5至約4當量、約4至約5當量、約4至約4.5當量、或約4.5 至約5當量的溶劑。
[0070] 季銨氰化物和芳基或雜芳基底物的混合可以通過本領域已知的方法完成。例如， 可以將季銨氰化物添加到芳基或雜芳基底物中。通常，添加可以通過混合、攪拌、振蕩或其 它形式的攪動完成?？晒┻x擇地，可以將芳基或雜芳基底物添加到季銨氰化物中。同樣，這 種添加可以通過混合、攪拌、振蕩或其它形式的攪動完成。再在另一個實例中，季銨氰化物 和芳基或雜芳基底物可以同時一起添加。此外，這些物質的添加可以在升高的溫度進行，例 如，約30°C至約225°C，約50°C至約200°C，約 100°C至約 150°C，約 100°C至約225°C，約 150°C 至約225°C，約30°C至約100 °C，約50°C至約100°C，或約30 °C至約50 °C。但是，公開的方法的 一個特別的優(yōu)點在于，它們可以在室溫進行。因此，在某些實例中，季銨氰化物和芳基或雜 芳基底物可以在室溫混合。
[0071] 季銨氰化物的量可以根據(jù)具體芳基或雜芳基底物變化。在一些實例中，針對每當 量的芳基或雜芳基底物可以使用0.5至約10當量的季銨氰化物。例如，針對每當量的芳基或 雜芳基底物可以使用約0.5至約9當量、約0.5至約8當量、約0.5至約7當量、約0.5至約6當 量、約0.5至約5當量、約0.5至約4當量、約0.5至約3當量、約0.5至約2當量、約1至約10當量、 約1至約9當量、約1至約8當量、約1至約7當量、約1至約6當量、約1至約5當量、約1至約4當 量、約1至約3當量、約2至約10當量、約2至約9當量、約2至約8當量、約2至約7當量、約2至約6 當量、約2至約5當量、約2至約4當量、約2至約3當量、約3至約10當量、約3至約9當量、約3至 約8當量、約3至約7當量、約3至約6當量、約3至約5當量、約3至約4當量、約4至約10當量、約4 至約9當量、約4至約8當量、約4至約7當量、約4至約6當量、約4至約5當量、約5至約10當量、 約5至約9當量、約5至約8當量、約5至約7當量、約5至約6當量、約6至約10當量、約6至約9當 量、約6至約8當量、約6至約7當量、約7至約10當量、約7至約9當量、約7至約8當量、約8至約 10當量、約8至約9當量、約9至約10當量、或約0.5至約1當量的季銨氰化物。
[0072] 然后將通過添加季銨氰化物和芳基或雜芳基底物獲得的所得混合物與六氟苯混 合。該混合可以通過本領域已知的方法完成。例如，可以將混合物添加到六氟苯中。通常，添 加可以通過混合、攪拌、振蕩或其它形式的攪動完成。可供選擇地，可以將六氟苯添加到混 合物中。同樣，這種添加可以通過混合、攪拌、振蕩或其它形式的攪動完成。再在另一個實例 中，混合物和六氟苯可以同時一起添加。
[0073] 此外，這些物質的添加可以在升高的溫度進行，例如，約30°C至約225°C，約50°C至 約200 °C，約 100 °C 至約 150 °C，約 100 °C 至約225 °C，約 150 °C 至約225 °C，約30 °C 至約 100 °C，約 50°C至約100°C，或約30°C至約50°C。但是，公開的方法的一個特別的優(yōu)點在于，它們可以在 室溫進行。因此，在某些實例中，包含季銨氰化物和芳基或雜芳基底物的混合物可以在室溫 與六氟苯混合。
[0074] 六氟苯的量可以根據(jù)具體的芳基或雜芳基底物變化。在一些實例中，針對每當量 的芳基或雜芳基底物可以使用約0.1至約5當量的六氟苯。例如，針對每當量的芳基或雜芳 基底物可以使用約0.5至約4.5當量、約0.5至約4當量、約0.5至約3.5當量、約0.5至約3當 量、約0.5至約2.5當量、約0.5至約2當量、約0.5至約1.5當量、約0.5至約1當量、約1至約5當 量、約1至約4.5當量、約1至約4當量、約1至約3.5當量、約1至約3當量、約1至約2.5當量、約1 至約2當量、約1至約1.5當量、約1.5至約5當量、約1.5至約4.5當量、約1.5至約4當量、約1.5 至約3.5當量、約1.5至約3當量、約1.5至約2.5當量、約1.5至約2當量、約2至約5當量、約2至 約4.5當量、約2至約4當量、約2至約3.5當量、約2至約3當量、約2至約2.5當量、約2.5至約5 當量、約2.5至約4.5當量、約2.5至約4當量、約2.5至約3.5當量、約2.5至約3當量、約3至約5 當量、約3至約4.5當量、約3至約4當量、約3至約3.5當量、約3.5至約5當量、約3.5至約4.5當 量、約3.5至約4當量、約4至約5當量、約4至約4.5當量、或約4.5至約5當量的六氟苯。
[0075] 在公開方法的特定實例中，可以將季銨氰化物與具有式IA或IB的雜芳基底物混 合：
[0077] 其中
[0078] A 為 Cl，Br，S02R3，SN〇2;
[0079] B 為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2;
[0080] C為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2;
[0081 ] R1為H，CN，或C02R3;其中R3各自彼此獨立地為任選取代的(^-(： 12烷基，C2-C12烯基， c2-c12炔基，雜環(huán)烷基，雜芳基，環(huán)烷基，或芳基;且
[0082] R2為H，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基；
[0083]并且其中氟化的產(chǎn)物、具有式IIA或IIB
[0085] 其中D是如上文限定的B，或F;G是如上文限定的B，或F。
[0086] 公開的方法的選擇性可以表現(xiàn)為：競爭產(chǎn)物（即，二氟化或對位氟化的產(chǎn)物）的存 在量少于式IIA或IIB的產(chǎn)物的存在量。例如，當按如上定義D為B且G為B時，二氟化或對位氟 化的產(chǎn)物的量少于式IIA或IIB的產(chǎn)物的量。
[0087] 在進一步的實例中，氟化的雜芳基底物可以如下制備:將季銨氰化物、六氟苯、溶 劑、和具有式IA或IB的雜芳基底物混合：
[0089] 其中
[0090] A 為 Cl，Br，S02R3，SN〇2;
[0091] B 為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2;
[0092] C為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2;
[0093] R1為Η，CN，或C02R3，其中R3各自彼此獨立地為任選取代的(^-(： 12烷基，C2-C12烯基， c2-c12炔基，雜環(huán)烷基，雜芳基，環(huán)烷基，或芳基;和
[0094] R2為H，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基。
[0095]在該方法中，將各試劑混合，使得TBAF*在底物存在下生成，而不是預先生成?？捎?于該方法的季銨氰化物如上公開，例如，季銨氰化物可以是四丁基氰化銨或四甲基氰化銨。 同樣，用于本申請的溶劑可以是以上公開的一種或多種溶劑，例如，二甲基甲酰胺，二甲基 乙酰胺，四氫呋喃，環(huán)丁砜，乙腈，二甲基亞砜，或其氘代類似物。再進一步，這些試劑可以按 與上述相同的方式、在相同的溫度、以及按相同的量混合。但是，該方法的一個優(yōu)點是混合 可以在室溫進行。
[0096] 實施例
[0097] 陳述以下實施例說明根據(jù)公開的主題內容的方法、組合物、和結果。這些實施例不 意在涵蓋本申請公開的主題內容的所有方面，而是說明代表性的方法、組合物、和結果。這 些實施例不排除本發(fā)明的等價物和變型，所述等價物和變型對于本領域技術人員而言是明 顯可知的。
[0098]已經(jīng)盡力確保數(shù)字（例如，量、溫度等）的精確性，但是仍應考慮一定的誤差和偏 離。除非另有指出，否則份是重量份，溫度以攝氏度（°c)計或為環(huán)境溫度，壓力為或接近大 氣壓。存在反應條件的多種變化和組合，例如，組分濃度、溫度、壓力、以及可以使用的其它 反應范圍和條件，從而優(yōu)化產(chǎn)物純度以及從所述方法獲得的收率。僅需要合理和常規(guī)的實 驗來優(yōu)化這些工藝條件。
[0099]使用預先形成的TBAF*進行氟化的通用過程
[0100] 將在真空下在40°C干燥12小時(h)的四丁基氰化銨(TBACN;2.0_4.0當量(equiv)) 稱重并放入4毫升(mL)小瓶(小瓶1)。添加二甲基亞砜(DMS0;x mL)，將混合物在室溫攪拌， 直到所有TBACN均已溶解(〈5分鐘(min))。添加六氟苯(C6F6;0.033-0.0667當量），觀察到顏 色迅速改變。將該溶液在室溫(rt)攪拌lh。將氯吡啶底物（1.0當量)稱重放進裝備有微型攪 拌棒的單獨4mL小瓶中，通過注射器添加適當量的預先形成的TBAF*(來自小瓶1)。將小瓶用 Teflon-襯里的螺帽密封。將反應小瓶從氮氣(N2)手套箱取出。將反應放在HCA?加熱/攪拌 板上并在室溫攪拌指定量的時間（24h)。在反應完全之后，將其用二氯甲烷(DCM)稀釋，加入 內標。通過19F核磁共振(NMR)波譜法測定收率。
[0101]用原位生成的TBAF*將雜環(huán)氟化的通用過程
[0102] 將氯吡啶底物（1.0當量)和TBACN(2.0-4.0當量)添加到裝備有微型攪拌棒的4mL 小瓶中。添加 DMS0，將混合物在室溫攪拌，直到所有固體均已溶解(<5min)。添加 C6F6(0.033- 0.0667當量），觀察到顏色迅速改變。將小瓶用Teflon-襯里的螺帽密封。將反應小瓶從N2手 套箱取出。將反應放在IKA?加熱/攪拌板上并在室溫攪拌指定量的時間（24h)。在反應完 全之后，將其用DCM稀釋，加入內標。通過19F NMR波譜法測定收率。使用芳基底物的過遵循類 似步驟。
[0103] 預先形成的TBAF*與DS-2
[0104]包括氯吡啶甲酸酯核的底物DS-2用作模型底物。應用類似于DiMagno等人 (J. Am.Chem.Soc. 2005,127,2050-2051 ;Angew.Chem.Int .Ed. 2006，45,2720-2725)的條件 可使在24h內完全轉化為氟吡啶甲酸酯DS-2。觀察到，當預先形成的TBAF*的當量增加時，收 率提尚（圖1)。
[0105] 原位生成的TBAF*與DS-2
[0106] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，TBAF*的預先形成對于促使在室溫進行氟化是不必要的。將底物和 TBACN稱重放進反應容器中，然后添加 DMS0和適當量的C6F6可以按極佳的收率得到所需產(chǎn)物 讀1)。
[0107]方案 1
[0109]參照方案1:(1.奵8厶〇~(2.0-4.0當量）；0130(0.721^) ;在室溫攪拌，511^11。（2.)〇^6(0.33-0.66當量）；在室溫攪拌，24h。
[0110] 表1:用原位生成的無水TBAF*將DS-2氟化
[0111]
[0112] 原位生成的TBAF*與不同溶劑
[0113] 除了 DMS0之外，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)以及乙腈(MeCN)可促使 在室溫通過上述原位TBAF*法以高反應性進行所需氟化反應(表2)。
[0114] 參照方案1:(1.奵840~(2.0當量）；溶劑;在室溫攪拌，51^11。（2.)〇^ 6(0.33-0.66當 量）；在室溫攪拌，24h。
[0115] 表2:用原位生成的無水TBAF*將DS-2氟化
[0116]
[0117] 原位生成的TBAF*與不同底物
[0118] 除了模型底物DS-2之外，其它氯吡啶甲酸酯、以及簡單的氯吡啶以公開的方法經(jīng) 歷氟化反應。5-氯吡啶甲酸酯發(fā)生完全轉化，如方案2(第一排)所證實。但是，僅形成少量的 5_氟吡啶甲酸，推測可能是由于由氟脫質子化，從而使底物減活化而難以進行親核芳族取 代。根據(jù)由DiMagno等人觀察的反應性，較簡單的氯吡啶對于該方法是有效性較低的底物。 4,5_二氯-6-芳基吡啶甲酸酯(方案2,最下一排)證明首先在活性較高的4-位氟化，然后氟 化活性較低的5-位，但是由于生成不期望的雙-氰基吡啶甲酸酯產(chǎn)物，總收率減少。
[0119] 方案 2
[0121] 收率給定為用三氟甲苯作為內標得到的19F NMR收率。* = 4.0/0.667eq. TBACN() =單氟化的產(chǎn)物:雙氟化的產(chǎn)物
[0122] 為避免形成不期望的雙-氰基吡啶甲酸酯，將添加順序顛倒。將四丁基氰化銨溶解 于DMS0(或MeCN)，然后添加 C6F6(方案3)。然后添加4，5-二氯-6-芳基吡啶甲酸酯底物，將反 應在室溫攪拌24h。該方法得到以下總收率:對于R = H，總收率為95%，對于R = 4-0Me，總收 率為90%，對于R = C1，總收率為75%，相比于先前方法的改進在于仍無需預先形成(表3)。
[0123] 方案 3
[0125] 表3:用原位TBAF*將4,5-二氯-6-芳基吡啶甲酸酯氟化
[0127] 所附權利要求的物質和方法不由本申請所述的具體物質和方法限定范圍，本申請 所述的具體物質和方法意在說明權利要求的幾個方面，功能等價的任何物質和方法在本申 請的范圍內。除本申請所示那些之外的物質和方法的各種修改意在落入所附權利要求的范 圍內。此外，盡管僅具體描述了某些代表性物質、方法、以及這些物質和方法的方面，但是即 使沒有具體陳述，其他物質和方法以及這些物質和方法的各種特征的組合也意在落入所附 權利要求的范圍內。因此，步驟、要素、組分、或構成部分的組合可以在本申請明確提及;但 是，即使沒有明確陳述，也應包括這些步驟、要素、組分、和構成部分的所有其它組合。
[0128] 對照總結實施例：
[0129] 對于表4,原位生成的TBAF*(如反應方案所示）的收率顯示在第一表項中。記錄的 第一個百分比收率是來自氟NMR，括號中的百分比是分離收率。這些結果顯示于表4,其中使 用各種其它條件進行氟化，正如記錄。所有反應均在DMS0中進行。
[0132] 不對稱的季銨鹽*
[0133] 不對稱的季銨氰化物，即四丁基（甲基)_氰化銨由相應的氯化銨和氰化鈉制備，如 方案4所示。通過用六氟苯在DMS0中在室溫進行處理而原位生成的氟鹽使得以80%收率得 到方案4中的氟化的底物。
[0134] 方案 4
【主權項】
1. 制備氟化的芳基或雜芳基底物的方法，包括： (a) 將季銨氰化物和取代有至少一個氯、溴、磺?；?、或硝基的芳基或雜芳基底物混合， 從而得到混合物;和 (b) 將六氟苯和所述混合物混合，從而得到所述氟化的芳基或雜芳基底物。2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述季銨氰化物是四丁基氰化銨。3. 根據(jù)權利要求1-2任一項所述的方法，其中所述季銨氰化物是四甲基氰化銨。4. 根據(jù)權利要求1-3任一項所述的方法，其中所述季銨氰化物選自四己基氰化銨，四戊 基氰化銨，四丙基氰化銨，四乙基氰化銨，三丁基（甲基)氰化銨，三丁基（乙基)氰化銨，芐基 三甲基氰化銨，二(三苯基膦烯)氰化銨，三乙基（甲基)氰化銨，和三甲基（乙基)氰化銨，二 甲基吡咯烷鏞氰化物和二乙基吡咯烷徐氰化物。5. 根據(jù)權利要求1-4任一項所述的方法，其中所述季銨氰化物和所述芳基或雜芳基底 物在溶劑存在下混合。6. 根據(jù)權利要求1-5任一項所述的方法，其中所述六氟苯和所述混合物在溶劑存在下 混合。7. 根據(jù)權利要求1-6任一項所述的方法，其還包括在將所述混合物與六氟苯混合之前， 將溶劑添加到所述混合物中。8. 根據(jù)權利要求5-7任一項所述的方法，其中所述溶劑是極性非質子溶劑。9. 根據(jù)權利要求5-7任一項所述的方法，其中所述溶劑是以下的一種或多種:二甲基甲 酰胺，二甲基乙酰胺，四氫呋喃，環(huán)丁砜，或其氘代類似物。10. 根據(jù)權利要求5-7任一項所述的方法，其中所述溶劑是乙腈或其氘代類似物。11. 根據(jù)權利要求5-7任一項所述的方法，其中所述溶劑是二甲基亞砜或其氘代類似 物。12. 根據(jù)權利要求5-11任一項所述的方法，其中針對每當量的所述芳基或雜芳基底物， 使用約0.5至約5當量的所述溶劑。13. 根據(jù)權利要求1-12任一項所述的方法，其中所述季銨氰化物和所述芳基或雜芳基 底物在接近室溫混合。14. 根據(jù)權利要求1-13任一項所述的方法，其中所述六氟苯和所述混合物在接近室溫 混合。15. 根據(jù)權利要求1-14任一項所述的方法，其中針對每當量的所述芳基或雜芳基底物， 使用約0.5至約10當量的所述季銨氰化物。16. 根據(jù)權利要求1-15任一項所述的方法，其中針對每當量的所述芳基或雜芳基底物， 使用約0.1至約5當量的六氟苯。17. 根據(jù)權利要求1-16任一項所述的方法，其中將所述季銨氰化物與具有式IA或IB的 雜芳基底物混合：其中 A 為 Cl，Br，S02R3，SN〇2; B為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2; C為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2; R1為H，CN，或C02R3，其中R3各自彼此獨立地為任選取代的&-& 2烷基，C2-C12烯基，C2-C12 炔基，雜環(huán)烷基，雜芳基，環(huán)烷基，或芳基;和 R2為H，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基； 并且其中所述氟化的產(chǎn)物具有式IIA或IIB其中D為B或F;G為B或F。18. 根據(jù)權利要求17所述的方法，其中二氟化的或對位氟化的產(chǎn)物的存在量少于式IIA 或IIB的存在量。19. 制備氟化的雜芳基底物的方法，包括:將季銨氰化物、六氟苯、溶劑、和具有式IA或 IB的雜芳基底物混合： 其中A 為 Cl，Br，S02R3，SN〇2; B為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2; C為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2; R1為Η，CN，或C02R3，其中R3各自彼此獨立地為任選取代的&-& 2烷基，C2-C12烯基，C2-C12 炔基，雜環(huán)烷基，雜芳基，環(huán)烷基，或芳基;和 R2為H，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基。20. 根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述季銨氰化物是四丁基氰化銨或四甲基氰化 銨。21. 根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述季銨氰化物選自四己基氰化銨，四戊基氰化 銨，四丙基氰化銨，四乙基氰化銨，三丁基（甲基)氰化銨，三丁基（乙基)氰化銨，芐基三甲基 氰化銨，二(三苯基膦烯)氰化銨，三乙基（甲基)氰化銨，和三甲基（乙基)氰化銨，二甲基吡 咯烷鏞化物和二乙基吡咯烷鏞氰化物。22. 根據(jù)權利要求19-20任一項所述的方法，其中所述溶劑是極性非質子溶劑。23. 根據(jù)權利要求19-22任一項所述的方法，其中所述溶劑是以下的一種或多種:二甲 基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四氫呋喃，環(huán)丁砜，乙腈，二甲基亞砜，或其氘代類似物。24. 根據(jù)權利要求19-23任一項所述的方法，其中混合在接近室溫進行。25. 通過前述權利要求任一項的方法形成的化合物。
【文檔編號】C07D213/803GK105960396SQ201480061708
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2014年11月12日
【發(fā)明人】L·艾倫, M·桑福德, D·布蘭德
【申請人】美國陶氏益農(nóng)公司, 密歇根大學董事會