將化合物氟化的方法
【專利摘要】公開了制備氟化的底物的方法，該方法通過將氟化鉀、季銨鹽、和取代有至少一個氯、溴、磺?；⒒蛳趸牡孜锝M合，從而得到所述氟化的底物。
【專利說明】
將化合物氟化的方法
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年11月12日提交的美國臨時專利申請61/902,989的權(quán)益，其整個 公開內(nèi)容明確通過參考并入本申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本申請總地涉及將化合物氟化的方法以及氟化的化合物。
【背景技術(shù)】
[0004] 氟化的有機(jī)分子越來越多地用于生命科學(xué)行業(yè)。氟取代基的存在可能對化合物的 生物學(xué)性質(zhì)具有正面作用。因此，將化合物氟化的合成技術(shù)是重要的關(guān)注領(lǐng)域。
[0005] 芳基和雜芳基底物的選擇性氟化是一個具有挑戰(zhàn)性的合成問題。例如，單氯取代 和二氯取代的吡啶甲酸酯難以氟化且需要較昂貴的金屬氟化物(例如，氟化銫(CsF))來產(chǎn) 生可接受的收率。在使用氟化鉀的Halex(鹵素交換)條件下，化學(xué)收率通常相當(dāng)?shù)?〈20%)。 而且，Halex條件通常需要相轉(zhuǎn)移催化劑、高沸點(diǎn)溶劑、和高溫。這樣的條件可能會阻礙在很 多系統(tǒng)中使用Halex條件。需要將化合物氟化的新型方法，特別是種類眾多的氟化化合物， 本申請公開的方法和化合物解決了這些和其它的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本申請公開的主題內(nèi)容涉及制備組合物的方法以及組合物本身。具體地，本申請 公開的主題內(nèi)容總地涉及將化合物氟化的方法以及涉及氟化的化合物。在某些具體方面， 本申請公開了制備氟化的底物的方法，該方法包括:將氟化鉀、一種或多種季銨鹽、和取代 有至少一個氯、溴、磺?；⒒蛳趸牡孜锝M合，從而得到氟化的底物。在公開的方法中，可 以在溶劑的存在下將氟化鉀、季銨鹽、和/或底物組合。
[0007] 公開的方法特別適用于氟化具有式IA或IB的雜芳基底物：
[0008]其中A為Cl，Br，SO2R3，或N〇2; B為Η，Cl，Br，SO2R3，或N〇2; C為Η，Cl，Br，SO2R3，或N〇2; R1為Η，CN，或CO2R3，其中R3各自彼此獨(dú)立地為任選取代的CrCu烷基，C2-G2烯基，C2-G2炔 基，雜環(huán)烷基，雜芳基，環(huán)烷基，或芳基;R 2為Η，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳 基。這樣的底物特別難以氟化。公開方法在具有式ΙΑ或ΙΒ的底物情況下的所得產(chǎn)物之一是 具有式ΙΙΑ或ΙΙΒ的化合物
[0010] 其中D是如上文限定的B，或F;G是如上文限定的B，或F。
[0011] 由式IIA或IIB表示的公開的產(chǎn)物通常以比二氟化的或?qū)ξ环漠a(chǎn)物高的收率 獲得，表明本申請公開的氟化方法相對而言具有選擇性。
[0012] 多種季銨鹽可以用于公開的方法，例如包括具有式+N(R2t))(R21)(R 22)(R23)的季銨 陽離子的那些，其中R2()-R23彼此獨(dú)立地為取代或未取代的&-(： 4〇烷基，取代或未取代的C2-C40烯基，取代或未取代的C2-C4Q炔基，取代或未取代的c3-c 8環(huán)烷基，取代或未取代的c3-c8環(huán) 烯基，或取代或未取代的芳基。在本申請公開的一些實(shí)例中，r 2()-r23可以是甲基，乙基，丙 基，丁基，戊基，或己基。再在其它實(shí)例中，季銨鹽可以包括具有式III的三烷基芐基銨陽離 子：
[0014] 其中R1Q-R12彼此獨(dú)立地為取代或未取代的&-〇4〇烷基或取代或未取代的C 3_C8環(huán)烷 基。在一些實(shí)例中，R1()可以為C10-C4〇烷基，R 11和R12為取代或未取代的&-C6烷基。
[0015] 在其它方面，本申請公開的主題內(nèi)容涉及制備氟化的雜芳基底物的方法，所述方 法包括將氟化鉀、季銨鹽、溶劑、和具有式IA或IB的雜芳基底物混合，其中在式IA或IB中，A 為Cl，Br，SO2R3，或N〇2; B為Η，Cl，Br，SO2R3，或N〇2; C為Η，Cl，Br，SO2R3，或N〇2; R1 為Η，CN，或 C02R3，其中R3各自彼此獨(dú)立地為任選取代的烷基，C2-C 12烯基，C2-C12炔基，雜環(huán)烷基， 雜芳基，環(huán)烷基，或芳基;R 2為H，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基。
[0016] 再在其它方面，本申請公開的主題內(nèi)容涉及通過本申請公開的方法制備的產(chǎn)物。 再在其它方面，本申請公開的主題內(nèi)容涉及氟化的化合物，例如通過公開的方法制備的那 止匕 -、〇
[0017] 本申請公開的主題內(nèi)容的其它優(yōu)點(diǎn)一部分將在以下說明書和附圖中陳述，一部分 基于說明書是顯而易見的，或者可以通過以下所述方面的實(shí)踐得知。借助于所附權(quán)利要求 中特別之處的要素及組合將容易理解和獲得以下所述的優(yōu)點(diǎn)。應(yīng)該理解，上述
【發(fā)明內(nèi)容】
和 以下【具體實(shí)施方式】都僅是示例性的和說明性的，而不具有限制性作用。
【附圖說明】
[0018] 結(jié)合到本說明書中并且構(gòu)成本說明書一部分的【附圖說明】了以下描述的幾個方面。
[0019] 圖1是圖表，顯示使用模型底物5-氯-6-苯基吡啶甲酸異丙酯(DS-2)或5-氯-6-苯 基吡啶甲酸乙酯(DS-1)以及使用氟化銫(CsF)或氟化鉀(KF)得到的氟化反應(yīng)收率（百分比 (%))〇
[0020] 圖2是圖表，顯示使用5-氯-6-苯基吡啶甲酸異丙酯（DS-2)以及使用KF(與CsF相 比)在四丁基氯化銨存在下得到的氟化反應(yīng)收率（％ )。
[0021] 圖3是圖表，顯示使用5-氯-6-苯基吡啶甲酸異丙酯(DS-2)以及使用KF在不同的四 丁基銨鹽存在下得到的氟化反應(yīng)收率（％ )。
[0022]圖4是圖表，顯示使用5-氯-6-苯基吡啶甲酸異丙酯(DS-2)以及使用KF在不同量的 四丁基氯化銨存在下得到的氟化反應(yīng)收率（％ )。
[0023]圖5是圖表，顯示使用5-氯-6-苯基吡啶甲酸異丙酯(DS-2)以及使用KF在不同的季 銨鹽存在下得到的氟化反應(yīng)收率（％ )。
[0024]圖6是下述反應(yīng)混合物在4h (圖6A)和24h (圖6B)獲取的一對液相色譜(LC)追蹤圖： 使用KF和四丁基氯化銨在各種溶劑中將5-氯-6-苯基吡啶甲酸異丙酯(DS-2)氟化的反應(yīng)混 合物。
[0025]圖7是圖表，顯示使用5-氯-6-苯基吡啶甲酸異丙酯(DS-2)以及使用KF在四丁基氯 化銨存在下在不同溶劑中得到的氟化反應(yīng)收率（％ )。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 通過參照所公開的主題內(nèi)容的具體方面以及本申請包括的實(shí)施例和附圖的以下 詳述，可以更容易理解本申請所述的材料、化合物、組合物、制品和方法。
[0027] 在公開和描述本發(fā)明的材料、化合物、組合物、和方法之前，應(yīng)該理解以下描述的 方面不限于具體的合成方法或具體的試劑，其理所當(dāng)然是可以變化的。也應(yīng)該理解，本申請 使用的技術(shù)僅針對描述特定方面的目的，而不意在進(jìn)行限制。
[0028] 此外，在整個說明書中，參考了各種公開文獻(xiàn)。這些公開文獻(xiàn)的公開內(nèi)容完全通過 參考并入本申請，以便于更充分地描述本申請公開主題所屬領(lǐng)域的狀態(tài)。針對參考文獻(xiàn)中 包含的內(nèi)容，公開的參考文獻(xiàn)也獨(dú)立且明確地通過參考并入本申請，其中在所述參考文獻(xiàn) 的相應(yīng)句子中討論所述內(nèi)容。
[0029] -般定義
[0030] 在說明書中和在所附權(quán)利要求中，將參考多個術(shù)語，限定這些術(shù)語具有以下含義：
[0031] 在整個說明書和權(quán)利要求中，詞語"包含"以及其它形式的該詞語例如"包含"和 "包含"表示包括但不限于、且不意在排除，例如，其它添加劑、組分、整數(shù)、或步驟。
[0032] 如說明書和所附權(quán)利要求書所使用，除非上下文明確指出，否則單數(shù)形式"一個"、 "一種"和"這個"包括復(fù)數(shù)指代物。因此，例如，對"一種組合物"的指代包括兩種或更多種這 樣的組合物的混合物，對"該化合物"的指代包括兩種或更多種這樣的化合物的混合物，對 "一種試劑"的指代包括兩種或更多種這樣的試劑的混合物，以此類推。
[0033] "任選的"或"任選地"表示，后面所述的事件或情形可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且 敘述中包含事件或情形發(fā)生以及不發(fā)生的實(shí)例。
[0034] 范圍可以在本申請中表示為從"約"一個特定值和/或至"約"另一個特定值。當(dāng)表 述這樣的范圍時，另一方面(another aspect)包括從一個特定值和/或至另一個特定值。同 樣地，當(dāng)通過在前面使用"約"將數(shù)值表示為近似值時，應(yīng)該理解的是，該特定值形成另一方 面。
[0035] 化學(xué)定義
[0036]本申請使用的術(shù)語"取代的"意在包括有機(jī)化合物的所有可行的取代基。廣義方 面，可行的取代基包括有機(jī)化合物的非環(huán)狀和環(huán)狀的、支化和非支化的、碳環(huán)和雜環(huán)的、以 及芳族和非芳族的取代基。說明性的取代基包括，例如，以下描述的那些。對于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī) 化合物，可行的取代基可以是一個或多個，并且相同或不同。針對本申請的目的，雜原子例 如氮可以具有氫取代基和/或滿足雜原子價態(tài)的本申請所述有機(jī)化合物的任何可行取代 基。該公開內(nèi)容不以任何方式由有機(jī)化合物的可行的取代基限制。同樣，術(shù)語"取代"或"取 代有"包括下述隱含條件，即這樣的取代符合取代的原子和取代基的允許化合價，并且取代 可得到穩(wěn)定的化合物，例如，不會自發(fā)經(jīng)歷例如通過重排、環(huán)化、消除等發(fā)生的轉(zhuǎn)化的化合 物。
[0037] "Z1"、"Z2"、"Z3"和"Z 4"在本申請用作表示各種具體取代基的一般性符號。這些符 合可以是任何取代基，不限于本申請公開的那些，并且當(dāng)在一種情況下將它們限定為某些 取代基時，它們在另一種情況下可以限定為一些其它取代基。
[0038] 本申請使用的術(shù)語"脂族"表示非芳族烴基團(tuán)并且包括支化和非支化的烷基、烯 基、或炔基。
[0039] 本申請使用的術(shù)語"烷基"是支化或非支化的飽和的具有1至24個碳原子的烴基 團(tuán)，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基， 癸基，十二烷基，十四烷基，十六烷基，二十烷基，二十四烷基，等。烷基也可以是取代的或未 取代的。烷基可以取代有一個或多個基團(tuán)，所述基團(tuán)包括但不限于烷基，鹵代烷基，烷氧基， 烯基，炔基，芳基，雜芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，鹵素，羥基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基 團(tuán)，磺?；?，砜，亞砜，或硫醇，如下所述。
[0040] 在整個說明書中，"烷基"一般性地用于表示未取代的烷基和取代的烷基兩者;但 是，取代的烷基在本申請也通過限定烷基上的具體取代基來具體性地提及。例如，術(shù)語"鹵 代烷基"具體性地表示取代有一個或多個鹵素的烷基，所述鹵素例如為氟、氯、溴、或碘。術(shù) 語"烷氧基烷基"具體性地表示取代有一個或多個如下所述的烷氧基的烷基。術(shù)語"烷基氨 基"具體性地表示取代有一個或多個如下所述的氨基的烷基，以此類推。當(dāng)"烷基"用于一種 情況且具體術(shù)語例如"烷基醇"用于另一種情況時，這不意味著暗示術(shù)語"烷基"不會也指代 具體術(shù)語例如"烷基醇"，以此類推。
[0041] 該實(shí)踐也用于本申請所述的其它基團(tuán)。也就是說，盡管一個術(shù)語例如"環(huán)烷基"指 代未取代的環(huán)烷基部分和取代的環(huán)烷基部分兩者，但是取代的部分可以另外在本申請具體 限定;例如，特定取代的環(huán)烷基可以指代為，例如，"烷基環(huán)烷基"。類似地，取代的烷氧基可 以具體指代為例如"鹵代烷氧基"，特定取代的烯基可以是例如"烯基醇"，以此類推。此外， 使用一般術(shù)語例如"環(huán)烷基"和具體術(shù)語例如"烷基環(huán)烷基"的實(shí)踐不意味著暗示一般術(shù)語 不會也包括具體術(shù)語。
[0042] 本申請使用的術(shù)語"烷氧基"是通過單個末端醚連接基結(jié)合的烷基;也就是說，"烷 氧基"可以定義為-0Z1，其中Z 1是如上定義的烷基。
[0043]本申請使用的術(shù)語"烯基"是具有包含至少一個碳-碳雙鍵的結(jié)構(gòu)式的具有2至24 個碳原子的烴基團(tuán)。不對稱結(jié)構(gòu)例如(zYWiCWz4)意在包括E-異構(gòu)體和Z-異構(gòu)體兩者。 這可以在本申請的存在不對稱烯烴的結(jié)構(gòu)式中推定，或者可以由鍵符號C = C明確表示。烯 基可以取代有一個或多個基團(tuán)，所述基團(tuán)包括但不限于烷基，鹵代烷基，烷氧基，烯基，炔 基，芳基，雜芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，鹵素，羥基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基團(tuán)，磺酰 基，砜，亞砜，或硫醇，如下所述。
[0044] 本申請使用的術(shù)語"炔基"是具有包含至少一個碳-碳三鍵的結(jié)構(gòu)式的具有2至24 個碳原子的烴基團(tuán)。炔基可以取代有一個或多個基團(tuán)，所述基團(tuán)包括但不限于烷基，鹵代烷 基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，i全，氣基，駿酸，醋，釀，[if素，羥基，酬，硝基，甲硅烷 基，硫氧代基團(tuán)，磺酰基，砜，亞砜，或硫醇，如下所述。
[0045] 本申請使用的術(shù)語"芳基"是包含任何基于碳的芳族基團(tuán)的基團(tuán)，包括但不限于， 苯，萘，苯基，聯(lián)苯，苯氧基苯等。術(shù)語"雜芳基"定義為包含具有至少一個結(jié)合在芳族基團(tuán)的 環(huán)內(nèi)的雜原子的芳族基團(tuán)的基團(tuán)。雜原子的實(shí)例包括但不限于，氮，氧，硫，和磷。包括在術(shù) 語"芳基"中的術(shù)語"非雜芳基"定義了一種包含不含雜原子的芳族基團(tuán)的基團(tuán)。芳基或雜芳 基可以是取代的或未取代的。芳基或雜芳基可以取代有一個或多個基團(tuán)，所述基團(tuán)包括但 不限于烷基，鹵代烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，鹵素，羥 基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基團(tuán)，磺酰基，砜，亞砜，或硫醇，如下所述。術(shù)語"聯(lián)芳基"是 芳基的具體類型，且包含在芳基的定義內(nèi)。聯(lián)芳基是指經(jīng)稠環(huán)結(jié)構(gòu)結(jié)合在一起的兩個芳基 (如在萘中），或經(jīng)一個或多個碳-碳鍵連接(如在聯(lián)苯中）。
[0046] 本申請使用的術(shù)語"環(huán)烷基"是由至少三個碳原子構(gòu)成的非芳族的基于碳的環(huán)。環(huán) 烷基的實(shí)例包括但不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。術(shù)語"雜環(huán)烷基"是以上定義 的環(huán)烷基，其中該環(huán)的碳原子的至少一個由雜原子取代，所述雜原子例如但不限于氮、氧、 硫、或磷。環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可以取代有一個 或多個基團(tuán)，所述基團(tuán)包括但不限于烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，醛，氨基，羧 酸，酯，醚，鹵素，羥基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基團(tuán)，磺?；?，亞砜，或硫醇，如下所 述。在某些特定的實(shí)例中，環(huán)烷基是C 3-8環(huán)烷基。
[0047]本申請使用的術(shù)語"環(huán)烯基"是由至少三個碳原子構(gòu)成的并且包含至少一個雙鍵 (即，c=c)的非芳族的基于碳的環(huán)。環(huán)烯基的實(shí)例包括但不限于，環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊 烯基，環(huán)戊二烯基，環(huán)己烯基，環(huán)己二烯基等。術(shù)語"雜環(huán)烯基"是如上定義的一種類型的環(huán) 烯基，且包含在術(shù)語"環(huán)烯基"的含義內(nèi)，其中該環(huán)的碳原子的至少一個由雜原子取代，所述 雜原子例如但不限于氮、氧、硫、或磷。環(huán)烯基和雜環(huán)烯基可以是取代的或未取代的。環(huán)烯基 和雜環(huán)烯基可以取代有一個或多個基團(tuán)，所述基團(tuán)包括但不限于烷基，烷氧基，烯基，炔基， 芳基，雜芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，鹵素，羥基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基團(tuán)，磺?；?， 砜，亞砜，或硫醇，如下所述。
[0048] 術(shù)語"環(huán)狀基團(tuán)"在本申請用于表示芳基，非芳基（即，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烯基， 和雜環(huán)烯基），或兩者。環(huán)狀基團(tuán)具有一個或多個環(huán)系，所述環(huán)系可以是取代的或未取代的。 環(huán)狀基團(tuán)可以包含一個或多個芳基，一個或多個非芳基，或一個或多個芳基以及一個或多 個非芳基。
[0049] 本申請使用的術(shù)語"醛"由式-C(0)H表示。在整個說明書中，"C(0)"或"C0"是C = 0 的簡化符號，其在本申請也可以稱為"羰基"。
[0050] 本申請使用的術(shù)語"胺"或"氨基"由式-NZt2表示，其中Z1和Z2可以各自為本申請 所述的取代基基團(tuán)，例如氫，如上所述的烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、 環(huán)烯基、雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烯基。"酰氨基"是-CXOWZ 1#。
[0051 ]本申請使用的術(shù)語"羧酸"由式-C (0) 0H表示。本申請使用的"羧酸根"或"羧基"基 團(tuán)由式-C(0)(T表示。
[0052] 本申請使用的術(shù)語"酯"由式-(ΧΧΟ)Ζ1或-(ΧΟ)ΟΖ1表示，其中Z1可以是如上所述的 烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烯基。
[0053] 本申請使用的術(shù)語"醚"由式ZbZ2表示，其中Ζ1和Ζ2可以獨(dú)立地為如上所述的烷 基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基，或雜環(huán)烯基。
[0054]本申請使用的術(shù)語"酮"由式表示，其中Ζ1和Ζ2可以獨(dú)立地為，如上所述的 烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烯基。
[0055]本申請使用的術(shù)語"鹵素"或"，表示氟，氯，溴，和碘。本申請使用的相應(yīng)術(shù)語"齒 代"例如氟代、氯代、溴代、和碘代表示相應(yīng)的自由基或離子。
[0056]本申請使用的術(shù)語"羥基"由式-OH表示。
[0057] 本申請使用的術(shù)語"氰基"由式-CN表示。氰化物用于表示氰離子CN'
[0058] 本申請使用的術(shù)語"硝基"由式-N02表示。
[0059] 本申請使用的術(shù)語"甲硅烷基"由式-SiZYZ3表示，其中Z1、Z 2、和Z3可以獨(dú)立地為 氣，如上所述的烷基、鹵代烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)燒 基，或雜環(huán)烯基。
[0060] 術(shù)語"磺?；?在本申請用于表示由式-S(0)2Z1代表的硫氧代基團(tuán)，其中Z1可以是 氫，如上所述的烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基，或雜 環(huán)烯基。
[0061] 本申請使用的術(shù)語"磺?；被?或"磺胺"由式-S(0)2NH-表示。
[0062] 本申請使用的術(shù)語"硫醇"由式-SH表示。
[0063]本申請使用的術(shù)語"硫基"由式-S-表示。
[0064]本申請使用的"R1"、"R2"、"R3"、"Rn(其中η為某些整數(shù))"等可以獨(dú)立地具有一個或 多個以上列出的基團(tuán)。例如，如果R1是直鏈烷基，則烷基的一個氫原子可以任選被羥基、烷 氧基、胺基、烷基、鹵素等代替。根據(jù)所選的基團(tuán)，第一個基團(tuán)可以結(jié)合在第二個基團(tuán)內(nèi)，或 者可替換地，第一個基團(tuán)可以懸垂（即，附接)于第二個基團(tuán)。例如，關(guān)于短語"包含氨基的烷 基"，氨基可以結(jié)合在烷基的主鏈內(nèi)。可替換地，氨基可以附接于烷基的主鏈內(nèi)。所選的基團(tuán) 的性質(zhì)將會決定第一個基團(tuán)是內(nèi)含在第二個基團(tuán)中還是附接于第二個基團(tuán)。
[0065]除非相反規(guī)定，否則具有僅顯示為實(shí)線而沒有顯示為楔形線或虛線的化學(xué)鍵的化 學(xué)式包括每種可能的異構(gòu)體，例如，每種對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、和內(nèi)消旋化合物、以及 異構(gòu)體的混合物如外消旋混合物或兩個對映體的混合物(scalemic mixture)。
[0066] 之后也將詳細(xì)提及公開的材料、化合物、組合物、制品、和方法的具體方面，其實(shí)力 在所附實(shí)施例和附圖中說明。
[0067] 方法
[0068] 本申請公開了將底物氟化的方法，其使用特定的季銨鹽與氟化鉀(KF)的組合，以 產(chǎn)生所需的氟化產(chǎn)物，該收率通常類似或優(yōu)于CsF對照。公開的方法包括將KF，一種或多種 季銨鹽，和取代有至少一個氯、溴、磺?；?、或硝基的底物組合，從而得到氟化的底物。
[0069]在公開的方法中，可以將KF和底物組合，然后添加季銨鹽。或者，可以將季銨鹽和 底物組合，然后添加 KF。在另一種可替換的實(shí)施方式中，可以將KF、底物、和季銨鹽同時組 合。這些物質(zhì)的組合可以通過本領(lǐng)域已知的方法完成。例如，可以將KF添加到底物中，反之 亦然。通常，添加可以通過混合、攪拌、振蕩或其它形式的攪動完成?；蛘?，可以將季銨鹽添 加到底物中，反之亦然。同樣，這種添加可以通過混合、攪拌、振蕩或其它形式的攪動完成。 再在另一個實(shí)例中，可以將季銨鹽添加到KF中，反之亦然，所述添加可以通過混合、攪拌、振 蕩或其它形式的攪動完成。
[0070] 進(jìn)一步，這些物質(zhì)的組合可以在升高的溫度進(jìn)行，例如，約30°C至約225°C，約50°C 至約200°C，約 100°C至約 150°C，約 100°C至約225°C，約 150°C至約225°C，約30°C至約 100°C， 約50°C至約100°C，約30°C至約50°C，或約75°C至約200°C。在一些實(shí)例中，可以在室溫組合 各種物質(zhì)。
[0071] 再進(jìn)一步，一旦組合，則可以加熱KF、底物、季銨鹽、和任選溶劑的所得組合。加熱 量可以根據(jù)底物和反應(yīng)進(jìn)程調(diào)整，所述反應(yīng)進(jìn)程可以通過本領(lǐng)域已知的方法監(jiān)測。通常，可 以將組合加熱至約50至約250°C，約75°C至約225°C，約100°C至約200°C，約125°C至約175 。(：，約50°C 至約 150°C，約75°C 至約 125°C，約 150°C 至約250°C，或約 100°C 至約 150°C。
[0072] KF的量可以根據(jù)具體底物變化。在一些實(shí)例中，針對每當(dāng)量的底物可以使用0.5至 約10當(dāng)量的KF。例如，針對每當(dāng)量的底物可以使用約0.5至約9當(dāng)量、約0.5至約8當(dāng)量、約0.5 至約7當(dāng)量、約0.5至約6當(dāng)量、約0.5至約5當(dāng)量、約0.5至約4當(dāng)量、約0.5至約3當(dāng)量、約0.5至 約2當(dāng)量、約1至約10當(dāng)量、約1至約9當(dāng)量、約1至約8當(dāng)量、約1至約7當(dāng)量、約1至約6當(dāng)量、約1 至約5當(dāng)量、約1至約4當(dāng)量、約1至約3當(dāng)量、約2至約10當(dāng)量、約2至約9當(dāng)量、約2至約8當(dāng)量、 約2至約7當(dāng)量、約2至約6當(dāng)量、約2至約5當(dāng)量、約2至約4當(dāng)量、約2至約3當(dāng)量、約3至約10當(dāng) 量、約3至約9當(dāng)量、約3至約8當(dāng)量、約3至約7當(dāng)量、約3至約6當(dāng)量、約3至約5當(dāng)量、約3至約4 當(dāng)量、約4至約10當(dāng)量、約4至約9當(dāng)量、約4至約8當(dāng)量、約4至約7當(dāng)量、約4至約6當(dāng)量、約4至 約5當(dāng)量、約5至約10當(dāng)量、約5至約9當(dāng)量、約5至約8當(dāng)量、約5至約7當(dāng)量、約5至約6當(dāng)量、約6 至約10當(dāng)量、約6至約9當(dāng)量、約6至約8當(dāng)量、約6至約7當(dāng)量、約7至約10當(dāng)量、約7至約9當(dāng)量、 約7至約8當(dāng)量、約8至約10當(dāng)量、約8至約9當(dāng)量、約9至約10當(dāng)量、或約0.5至約1當(dāng)量的KF。 [0073] 季銨鹽
[0074]在公開的方法中，可以使用各種季銨鹽。在一些實(shí)例中，季銨鹽可以包含具有式+N (R2°)(R21)(R22)(R23)的四烷基銨陽離子，其中R 2°-R23彼此獨(dú)立地為取代或未取代的&-C40烷 基，取代或未取代的C2-C4Q烯基，取代或未取代的C2-C4Q炔基，取代或未取代的C 3-C8環(huán)烷基， 或取代或未取代的c3-c8環(huán)烯基。在特定實(shí)例中，R 2()-R23可以各自彼此獨(dú)立地為取代或未取 代的&-C6烷基或取代或未取代的C3-C8環(huán)烷基。在其它實(shí)例中，R 2()-R23可以各自彼此獨(dú)立地 為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，異丁基，戊基，異戊基，己基，2-乙基丁基，或2-甲 基戊基。在特定的實(shí)例中，四烷基銨陽離子可以是二(十二烷基)二甲基銨，二(十四烷基)二 甲基銨，二(十六烷基)二甲基銨，鯨蠟基三甲基銨，月桂基三甲基銨，肉豆蔻基三甲基銨，硬 脂基三甲基銨，花生基三甲基銨，鯨蠟基二甲基乙基銨，月桂基二甲基乙基銨，肉豆蔻基二 甲基乙基銨，硬脂基二甲基乙基銨，或花生基二甲基乙基銨，或其混合物。在其它實(shí)例中，四 烷基銨陽離子是四丁基銨，四丙基銨，四乙基銨，或四甲基銨。
[0075]在進(jìn)一步的實(shí)例中，季銨鹽可以包含具有式III的三烷基芐基銨陽離子：
[0077]其中R1Q-R12彼此獨(dú)立地為取代或未取代的(^-〇4()烷基，取代或未取代的C 2_C4〇烯 基，取代或未取代的C2-C4Q炔基，取代或未取代的C3-C8環(huán)烷基，取代或未取代的C 3-C8環(huán)烯 基。在其它實(shí)例中，R1()-R12可以各自彼此獨(dú)立地為取代或未取代的&-C4Q烷基或取代或未取 代的c 3-c8環(huán)烷基。在其它實(shí)例中，R1()-R12可以各自彼此獨(dú)立地為取代或未取代的(^-(： 18燒 基。
[0078]再在其它實(shí)例中，式III的三烷基芐基銨陽離子可以具有R1Q作為長鏈烷基（即， Cn-C4〇)以及R11和R12作為短鏈烷基（即，&-&〇)。例如，式III中的R 1()可以是十二烷基（月桂 基），十四烷基（肉豆蔻基），十六烷基(棕櫚基或鯨蠟基），十八烷基(硬脂基），或二十烷基 (花生基），且R n-R12可以各自彼此獨(dú)立地為甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基， 壬基，或癸基。在特定的實(shí)例中，三烷基芐基銨陽離子可以是，鯨蠟基二甲基芐基銨，月桂基 二甲基芐基銨，肉豆蔻基二甲基芐基銨，硬脂基二甲基芐基銨，花生基二甲基芐基銨，鯨蠟 基甲基乙基芐基銨，月桂基甲基乙基芐基銨，肉豆蔻基甲基乙基芐基銨，硬脂基甲基乙基芐 基銨，或花生基甲基乙基芐基銨。
[0079] 季銨鹽可以含有與銨陽離子組合的各種陰離子。例如，季銨鹽可以含有選自以下 的陰離子:Cl_，Br_，和。其它適宜的陰離子包括但不限于，0Η_，Γ，CN_，SCN_，0CN 一， CNO-，N3-，C032-，Η⑶ 3-，HS-，N〇2-，N〇3-，S〇42-，P〇43-，PF6-，CIO-，Cl〇2-，C10 3-，Cl〇4-，CF3 ⑶ 2-， CF3S〇3_，BF4'和C6H6⑶:Γ。在特定的實(shí)例中，季銨鹽包含一個或多個選自以下的&-〇5(：0 2_陰 離子：甲酸根，乙酸根，丙酸根，丁酸根，己酸根，馬來酸根，富馬酸根，草酸根，乳酸根，和丙 酮酸根。硫酸根陰離子，例如甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙磺酸根、二(三氟 甲磺酰基)氨基也可以在咪唑镥鹽中用作適宜的陰離子。
[0080] 在一些實(shí)例中，季銨鹽是四丁基氯化銨。
[0081] 季銨鹽的量可以根據(jù)具體底物變化。在一些實(shí)例中，針對每當(dāng)量的底物可以使用 0.5至約10當(dāng)量的季銨鹽。例如，針對每當(dāng)量的底物可以使用約0.5至約9當(dāng)量、約0.5至約8 當(dāng)量、約0.5至約7當(dāng)量、約0.5至約6當(dāng)量、約0.5至約5當(dāng)量、約0.5至約4當(dāng)量、約0.5至約3當(dāng) 量、約0.5至約2當(dāng)量、約1至約10當(dāng)量、約1至約9當(dāng)量、約1至約8當(dāng)量、約1至約7當(dāng)量、約1至 約6當(dāng)量、約1至約5當(dāng)量、約1至約4當(dāng)量、約1至約3當(dāng)量、約2至約10當(dāng)量、約2至約9當(dāng)量、約2 至約8當(dāng)量、約2至約7當(dāng)量、約2至約6當(dāng)量、約2至約5當(dāng)量、約2至約4當(dāng)量、約2至約3當(dāng)量、約 3至約10當(dāng)量、約3至約9當(dāng)量、約3至約8當(dāng)量、約3至約7當(dāng)量、約3至約6當(dāng)量、約3至約5當(dāng)量、 約3至約4當(dāng)量、約4至約10當(dāng)量、約4至約9當(dāng)量、約4至約8當(dāng)量、約4至約7當(dāng)量、約4至約6當(dāng) 量、約4至約5當(dāng)量、約5至約10當(dāng)量、約5至約9當(dāng)量、約5至約8當(dāng)量、約5至約7當(dāng)量、約5至約6 當(dāng)量、約6至約10當(dāng)量、約6至約9當(dāng)量、約6至約8當(dāng)量、約6至約7當(dāng)量、約7至約10當(dāng)量、約7至 約9當(dāng)量、約7至約8當(dāng)量、約8至約10當(dāng)量、約8至約9當(dāng)量、約9至約10當(dāng)量、或約0.5至約1當(dāng) 量的季銨鹽。
[0082] 底物
[0083]公開方法的一個優(yōu)勢在于，其可以有效氟化眾多底物。其特別適用于氟化芳基和 雜芳基底物。在公開方法的特定實(shí)例中，底物可以具有式IA或IB:
[0085] 其中
[0086] A 為 Cl，Br，S02R3，SN〇2;
[0087] B 為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2;
[0088] C為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2;
[0089] R1為Η，CN，或C02R3;其中R3各自彼此獨(dú)立地為任選取代的(^-(： 12烷基，C2-C12烯基， c2-c12炔基，雜環(huán)烷基，雜芳基，環(huán)烷基，或芳基;且
[0090] R2為H，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基。所得氟化產(chǎn)物可以具有 式IIA或IIB
[0092] 其中D是如上文限定的B，或F;G是如上文限定的B，或F。
[0093] 公開的方法可以是選擇性的，因?yàn)楦偁幃a(chǎn)物（即，二氟化或?qū)ξ环漠a(chǎn)物）的存 在量少于式IIA或IIB的產(chǎn)物的存在量。例如，當(dāng)按如上定義D為B且G為B時，二氟化或?qū)ξ环?化的產(chǎn)物的量少于式IIA或IIB的產(chǎn)物的量。
[0094] 溶劑
[0095] 溶劑也可以用于公開的方法中?？梢詫⑷軇┨砑拥降孜铩F、季銨鹽、或這些的任 何組合中。適宜的溶劑可以是極性非質(zhì)子溶劑。在一些實(shí)例中，溶劑可以是以下的一種或多 種:二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMAc)，四氫呋喃（THF)，環(huán)丁砜，及其氘代類似物。 在特定的實(shí)例中，溶劑可以是乙腈或其氘代類似物。在其它實(shí)例中，溶劑可以是二甲基亞砜 (DMS0)或其氘代類似物。這些溶劑中的任何溶劑可以單獨(dú)或與其它溶劑組合用于本申請公 開的方法。
[0096] 如果用于所公開的方法，則溶劑的用量可以根據(jù)具體底物變化。在一些實(shí)例中，針 對每當(dāng)量的底物可以使用0.5至約5當(dāng)量的溶劑。例如，針對每當(dāng)量的底物可以使用約0.5至 約4.5當(dāng)量、約0.5至約4當(dāng)量、約0.5至約3.5當(dāng)量、約0.5至約3當(dāng)量、約0.5至約2.5當(dāng)量、約 0.5至約2當(dāng)量、約0.5至約1.5當(dāng)量、約0.5至約1當(dāng)量、約1至約5當(dāng)量、約1至約4.5當(dāng)量、約1 至約4當(dāng)量、約1至約3.5當(dāng)量、約1至約3當(dāng)量、約1至約2.5當(dāng)量、約1至約2當(dāng)量、約1至約1.5 當(dāng)量、約1.5至約5當(dāng)量、約1.5至約4.5當(dāng)量、約1.5至約4當(dāng)量、約1.5至約3.5當(dāng)量、約1.5至 約3當(dāng)量、約1.5至約2.5當(dāng)量、約1.5至約2當(dāng)量、約2至約5當(dāng)量、約2至約4.5當(dāng)量、約2至約4 當(dāng)量、約2至約3.5當(dāng)量、約2至約3當(dāng)量、約2至約2.5當(dāng)量、約2.5至約5當(dāng)量、約2.5至約4.5當(dāng) 量、約2.5至約4當(dāng)量、約2.5至約3.5當(dāng)量、約2.5至約3當(dāng)量、約3至約5當(dāng)量、約3至約4.5當(dāng) 量、約3至約4當(dāng)量、約3至約3.5當(dāng)量、約3.5至約5當(dāng)量、約3.5至約4.5當(dāng)量、約3.5至約4.0當(dāng) 量、約4至約5當(dāng)量、約4至約4.5當(dāng)量、或約4.5至約5當(dāng)量的溶劑。
[0097]在公開方法的特定實(shí)例中，氟化的雜芳基底物可以通過包括以下的步驟制備:將 KF，一種或多種四烷基銨鹽、溶劑、和具有式IA或IB的底物混合：
[0099] 其中
[0100] A 為 Cl，Br，S〇2R3，SN〇2;
[0101] B 為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2;
[0102] C為H，Cl，Br，S02R3，SN〇2;
[0103] R1為Η，CN，或C02R3，其中R3各自彼此獨(dú)立地為任選取代的(^-(： 12烷基，C2-C12烯基， c2-c12炔基，雜環(huán)烷基，雜芳基，環(huán)烷基，或芳基;和
[0104] R2為H，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基。含有具有式+N(R2(3)(R 21) (R22)(R23)的四烷基銨陽離子和選自以下的陰離子的四烷基銨鹽可以用于該方法，其中R 2()-R23彼此獨(dú)立地為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，異丁基，戊基，異戊基，己基，2-乙 基丁基，或 2-甲基戊基;所述陰離子選自 Cl-，Br-，&-C6C02-，0H-，Γ，CN-，SCN-，0CN-，CN0-，N3 一， C032-，HC〇3-，HS-，N〇2-，N〇3-，S〇42-，P〇4 3-，CIO-，Cl〇2-，C103-，Cl〇4-，CF3CO2-，CF3SO3-，和 C6H6C〇2-。
[0105] 所得氟化的產(chǎn)物可以具有式IIA或IIB
[0107] 其中D是如上文限定的B，或F;G是如上文限定的B，或F。
[0108] 實(shí)施例
[0109] 陳述以下實(shí)施例說明根據(jù)公開的主題內(nèi)容的方法、組合物、和結(jié)果。這些實(shí)施例不 意在涵蓋本申請公開的主題內(nèi)容的所有方面，而是說明代表性的方法、組合物、和結(jié)果。這 些實(shí)施例不排除本發(fā)明的等價物和變型，所述等價物和變型對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是明 顯可知的。
[0110] 已經(jīng)盡力確保數(shù)字（例如，量、溫度等）的精確性，但是仍應(yīng)考慮一定的誤差和偏 離。除非另有指出，否則份是重量份，溫度以°(:計(jì)或?yàn)榄h(huán)境溫度，壓力為或接近大氣壓。存在 反應(yīng)條件的多種變化和組合，例如，組分濃度、溫度、壓力、以及可以使用的其它反應(yīng)范圍和 條件，從而優(yōu)化產(chǎn)物純度以及從所述方法獲得的收率。僅需要合理和常規(guī)的實(shí)驗(yàn)來優(yōu)化這 些工藝條件。
[0111]稱出所有反應(yīng)物質(zhì)/溶劑，將其在氮?dú)?N2)氣氛下放進(jìn)手套箱，除非另有所述。所 有物質(zhì)/溶劑在使用前干燥。收率通過核磁共振(NMR)波譜法利用三氟甲苯（10微升每個反 應(yīng)(yL/rxn))作為內(nèi)標(biāo)測定。DS-1/DS-2的收率通過氣相色譜(GC)使用2-苯基吡啶作為內(nèi)標(biāo) (20yL/rxn)和校準(zhǔn)曲線測定。匪R譜在Varian 500 (對于 19F為470 · 56MHz)或Varian MR400 (對于19F為376MHz)波譜儀上獲得。氣相色譜在在Shimadzu 17A上使用Restek Rtx-5 (Crossbond 5%聯(lián)苯-95%二甲基聚硅氧烷；15米(m)，0· 25毫米(mm) ID，0· 25微米(ym)df (膜厚度））柱進(jìn)行。
[0112] 5，6-二氯吡啶甲酸異丙酯
[0114] 四頸500毫升(mL)圓底燒瓶裝備有熱電偶/J-KEM控制器、機(jī)械攪拌器、冷凝器，其 中冷凝器通向氣液分離罐然后通向12%氫氧化鈉(NaOH)氣體洗滌器和塞子。向容器中添加 濃硫酸(H 2S〇4;27.0克(g)，0.28摩爾(mol))和環(huán)丁砜(28.9g)。將該混合物加熱至130°C，然 后歷時約1小時（h)按份添加固體三氯甲基吡啶（70.28,0.26!11 〇1)。觀察到堿隔水器 (caustic trap)中的劇烈脫氣。在添加完成之后，將混合物在130°C攪拌2h，然后在攪拌過 夜的情況下使其冷卻至室溫，得到濃稠的"太妃(taffy)"。將混合物加熱至70°C，取樣進(jìn)行 高效液相色譜(HPLC)分析，表明非常完全地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)羧酸。歷時45分鐘(min)，向70°C罐 中按份小心添加異丙醇（IPA;83.2g，1.39mol)。起初，在NaOH/堿隔水器中有劇烈脫氣。在添 加完成之后，將澄清的棕色溶液在70°C攪拌lh。在搖晃燒瓶的情況下將70°C溶液添加到碎 冰(361 g)。添加結(jié)束時，漿液中有極少的冰。將漿液在冰箱中冷卻lh，通過過濾收集固體。將 濾餅用IPA/水(31g/31g)然后用水(65g)洗滌。使該物質(zhì)在通風(fēng)櫥中空氣干燥至恒定重量， 得到作為淺米色固體的產(chǎn)物(55 8，約89%):即1^：純度為98.5%$頂5(7〇6￥)111/2 235,233(]\1 +，1%，2%)，220,218，194，192，176，174，149，147(100%)匪R(400MHz，CDC1 3)7.98， 7.91(ABq，J = 8.0Hz，2H)，5.30(m，lH)，1.41(d，J = 4.0Hz，6H)。
[0115] 5-氯-6-苯基吡啶甲酸異丙酯(DS-2)
[0117]在裝備有機(jī)械懸空攪拌器的500mL三頸圓底燒瓶中裝入氟化鉀二水合物（KF · 2H20; 18.1 g，192.6毫摩爾(mmo 1))、自來水（70mL)、和乙腈（280mL)。攪拌混合物，直到所有 固體都溶解。向該兩相混合物中添加苯基硼酸(9.39g，77. lmmol)，然后添加5，6-二氯吡啶 甲酸異丙酯（15.(^，64.21111]1〇1)。將所得懸浮液用犯氣體噴射15111；[11，然后添加二(三苯基膦） 鈀（Π )二氯化物（1.13g，1.61mmol)。將亮黃色懸浮液用犯噴射另外15min，然后將混合物加 熱至65°C。在攪拌混合物6h之后，通過HPLC分析認(rèn)為反應(yīng)完全。將加熱套移走，將混合物冷 卻至環(huán)境溫度。將混合物用乙酸乙酯（150mL)和水(50mL)稀釋。各層分離，向有機(jī)層添加娃 膠(EMD硅膠60;48g)。然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀移除溶劑。將產(chǎn)物通過CombiFlash色譜使用己 烷/乙酸乙酯作為洗脫溶劑純化(梯度條件:在15分鐘內(nèi)，己烷/乙酸乙酯從95/5至80/20)， 在蒸發(fā)色譜溶劑之后得到濃稠油狀物（15.63g，88%)。添加結(jié)晶spec，產(chǎn)物分離為的乳白色 蠟狀結(jié)晶固體，稱重（15.03g，85 % )，通過HPLC估算為>99 %純度。刮下少量來自之前實(shí)驗(yàn)的 濃稠油狀物，將其在試管中冷卻，最終形成白色固體。將該固體添加到油狀物(4g)溶解于 IPA(15mL)的溶液中。在刮擦以誘導(dǎo)結(jié)晶之后，將濃稠的混合物在冰箱中冷卻lh，過濾，并用 冷IPA(3mL)洗滌，得到白色固體(3.30g)。將固體在通風(fēng)櫥中空氣干燥過夜，得到白色固體 (3.16g):mp 43-45°C JH NMR(400MHz，CDCl3)S7.97(d，J = 8.4Hz，lH)，7.88(d，J = 8.0Hz， lH)，7.80-7.77(m，2H)，7.49-7.44(m，3H)，5.31(hept，J = 6.4Hz，lH)，1.41(d，J = 6.4Hz， 6H，CH3) ;13C 匪R(100.6MHz，CDC13)S163.9,156.6,146.7,138.7,137.4,133.4,129.6， 129.1，128.0，124.0,69.7,21.8$頂5(700￥)111/2，對于(：151114(：1勵3 :計(jì)算值(]\〇,275.7。實(shí)測 值275(M+)，216[(M+-0iPr)]，189[ (M+-C02iPr)]。
[0118]對比實(shí)施例1:用CsF將5-氯-6-苯基吡啶甲酸異丙酯氟化
[0120]反應(yīng)在手套箱中進(jìn)行。向裝備有攪拌棒的玻璃罐中添加5-氯-6-苯基吡啶甲酸異 丙酯（DS-2;1.103g，4mmol)、氟化銫（CsF;1.215g，8mmol)和二甲基亞砜（DMS0,無水級； 8.5g)。將混合物在加熱板上加熱至120 °C并保持19h。取樣，通過GC進(jìn)行分析，表明該反應(yīng)完 全。將混合物冷卻至室溫。通過過濾移除鹽，將其用少量DMS0洗滌。將混合物倒入含有水的 分離漏斗，并用乙酸乙酯萃取。然后將有機(jī)相用水洗滌，并用無水硫酸鎂(MgS0 4)干燥。用旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀移除溶劑。將濃縮的粗產(chǎn)物用柱色譜(硅膠，MP SiliTech32-63D)使用乙酸乙酯/ 己烷混合物（1/5)作為洗脫液純化，得到作為淺黃色液體的所需產(chǎn)物(0.86g，81 %，~100% GC純度，98%LC純度）：? Mffi(400MHz，CDCl3)S8.06(m，3H)，7.56(dd，J=10.4,8.5Hz，lH)， 7.53-7.41(m，3H)，5.32(hept，J = 6.3Hz，lH)，1.43(d，J = 6.3Hz，6H) ;13C 匪R(101MHz， CDC13)S163·78(s)，160.42(s)，157.77(s)，146.28(d，J= 11.7Hz)，144.49(d，J = 4.8Hz)， 134.58(d，J = 5.6Hz)，129.66(s) ,129.08( s) ,129.03( s)，128.49(s)，125.32(d，J = 5.5Hz)，124.55(d，J = 21.4Hz)，69.58(s)，21.90(s);19F NMR(376MHz，CDC13)S-117.82(s); EIMS(70eV)m/z 259(8·3%)，174(12·5%)，173(100%)，172(35·4%)，145(9·4%)。罐內(nèi)收 率為83% (GC)，通過使用純化的5-氟-6-苯基吡啶甲酸異丙酯作為標(biāo)準(zhǔn)物和鄰苯二甲酸二 異丙酯作為參照物測定。
[0121 ]對比實(shí)施例2:用KF將5-氯-6-苯基吡啶甲酸異丙酯氟化
[0123]反應(yīng)在手套箱中進(jìn)行。向裝備有攪拌棒的玻璃罐中添加5-氯-6-苯基吡啶甲酸異 丙酯（05-2;0.5518,2111111〇1)、18-冠醚-6(0.1068,0.4111111〇1)、砑(0.2328,4111111〇1)和0150(無水 級，4g)。以相同規(guī)模建立平行的不用18-冠醚-6的氟化反應(yīng)。將混合物在加熱板上加熱至 120°C并保持23h。取樣，通過LC和/或GC進(jìn)行分析。LC表明使用18-冠醚-6的反應(yīng)未進(jìn)行完 全，其中有9%的產(chǎn)物(5-氟-6-苯基吡啶甲酸異丙酯)和91 %的起始原料(5-氯-6-苯基吡啶 甲酸異丙酯）XC表明不用18-冠醚-6的反應(yīng)未進(jìn)行完全，其中有5 %的產(chǎn)物(5-氟-6-苯基吡 啶甲酸異丙酯)和95 %的起始原料(5-氯-6-苯基吡啶甲酸異丙酯）。
[0124] 對比實(shí)施例3和4:5-氯-6-苯基吡啶甲酸乙酯的氟化
[0125] 進(jìn)行與對比實(shí)施例1和2類似的反應(yīng)，所不同的是底物5-氯-6-苯基吡啶甲酸異丙 酯(DS-2)替換為5-氯-6-苯基吡啶甲酸乙酯(DS-1)。對比實(shí)施例1-4的結(jié)果顯示于圖1。
[0126] 觀察到DS-2相比于DS-1反應(yīng)性提高。使用CsF(2當(dāng)量(equiv))的反應(yīng)進(jìn)行至80% 收率的所需氟化的吡啶，而KF( 2當(dāng)量)不超過10 %收率(圖1)。
[0127] 實(shí)施例5:使用四丁基氯化銨和KF進(jìn)行氟化
[0129] 在對于CsF和KF確認(rèn)了基線氟化的情況下，可使用KF和四丁基氯化銨(NBiuCl)的 組合證實(shí)DS-2的有效氟化。具體地，稱重DS-2(50mg)、所有其它固體(金屬氟化物/季銨鹽/ 添加劑），將其放進(jìn)裝備有微型攪拌棒的4mL小瓶中。添加 DMS0(0.5mL)，將小瓶用Tef Ion-襯 里的螺帽密封。將反應(yīng)小瓶從仏手套箱取出并放在帶有溫度探針并裝備有鋁加熱塊的 IKA?加熱/攪拌板上。將反應(yīng)在指定溫度(通常為130°C或150°C)加熱/攪拌指定量的時間 (通常為24h)。在反應(yīng)完全之后，使其冷卻至室溫，用二氯甲烷(DCM)稀釋，加入內(nèi)標(biāo)。通過 19F NMR波譜法和GC測定收率。
[0130] 發(fā)現(xiàn)該方法可比得上使用氟化銫的方法，但是使用氟化銫的方法比使用氟化鉀的 方法昂貴得多。在130 °C使用化學(xué)計(jì)量(2.0當(dāng)量，86%收率）以及亞化學(xué)計(jì)量(0.5當(dāng)量，71 % 收率)量的NBrnCl可實(shí)現(xiàn)高收率（圖2)。
[0131] 實(shí)施例6:使用各種四丁基銨鹽和KF進(jìn)行氟化
[0132] 在類似于實(shí)施例5的過程中，篩選不同的四丁基銨鹽（2.0當(dāng)量)與KF(2.0當(dāng)量）的 組合，以達(dá)到或超過在使用CsF情況下DS-2的反應(yīng)性。相對于所有篩選的四丁基銨鹽，四丁 基氯化銨(NBrnCl)得到最好的結(jié)果（圖3)。
[0133] 實(shí)施例7:使用各種當(dāng)量的四丁基氯化銨和KF進(jìn)行氟化
[0134] 接著評價NBrnCl的當(dāng)量。如圖2所示，隨著NBrnCl的當(dāng)量降低，所需氟化的吡啶的收 率減少。但是發(fā)現(xiàn)，使用僅0.5當(dāng)量NBrnCl連同KF(2.0當(dāng)量)在DMS0中在130°C可以實(shí)現(xiàn)大于 50%的收率(圖4)。
[0135] 實(shí)施例8:使用各種四甲基銨鹽和KF進(jìn)行氟化
[0136] 進(jìn)行類似于以上實(shí)施例6的過程，所不同的是使用四甲基銨鹽。再次發(fā)現(xiàn)，當(dāng)檢驗(yàn) 四甲基銨鹽對于DS-2的氟化反應(yīng)的影響時，氯鹽較好。關(guān)于匪64乂(乂 = ?，(：1，8^1)，四甲基 氯化銨(匪e4Cl)顯示最高的活性;但是，其在2.0當(dāng)量用量時僅產(chǎn)生54%的收率。其它鹵素 抗衡離子都未能以高于20 %的收率進(jìn)行氟化(圖5)。
[0137] 實(shí)施例9:使用各種溶劑進(jìn)行氟化
[0138] 進(jìn)行類似于實(shí)施例5的過程，所不同的是使用不同的溶劑代替DMS0。例如，向帶有 螺帽和磁力攪拌棒的30mL玻璃小瓶中裝入5-氯-6-苯基吡啶甲酸異丙酯(DS-2;~280mg， 1.02mmol)、KF(~118mg，2.03mmol)、和干燥四丁基氯化銨（~564mg，2.03mmol)，然后添加 DMF(~3.3g，45.15mmo 1)。將混合物加熱至120 °C并攪拌一段時間。在約4h后，反應(yīng)混合物的 LC分析表明存在72.5 % (相對面積）的起始DS-2和26.8 % (相對面積）的所需5-氟-6-苯基吡 啶甲酸異丙酯(參見圖6A)。在24h后，反應(yīng)混合物的LC分析表明存在20.4% (相對面積）的起 始DS-2和74.9% (相對面積）的所需5-氟-6-苯基吡啶甲酸異丙酯（參見圖6B)。將反應(yīng)混合 物過濾通過濾片，將濾餅用新鮮乙腈沖洗，得到淡黃色溶液(5.4g)。分離的混合物的LC分析 (使用鄰苯二甲酸二異丙酯作為內(nèi)標(biāo))表明5-氟-6-苯基吡啶甲酸異丙酯的78%罐內(nèi)收率。
[0139] 因此發(fā)現(xiàn)，其它極性非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAc) 在用四丁基氯化銨/KF(各自為2.0當(dāng)量)在130 °C實(shí)現(xiàn)所需氟化反應(yīng)方面都相當(dāng)有效。DMF和 DMAc都可使DS-2在24h內(nèi)完全轉(zhuǎn)化為所需氟化的產(chǎn)物（圖7)。
[0140] 在評價的所有季銨鹽中，使用氯陰離子進(jìn)行的那些都要勝過所有其它那些。另外， 三種鹽，即四丁基氯化銨、四苯基氯化鱗、和二(三苯基膦亞基）氯化銨，在2.0當(dāng)量和130°C 得到>75%的收率。在任何情況下，在130 °C在0.1當(dāng)量鹽進(jìn)行的篩選未產(chǎn)生>25%的收率。當(dāng) 溫度升高時，收率在低用量時提高（在〇. 1當(dāng)量鹽用量時為~40 % );但是，觀察到全部三種 鹽在1.0-2.0當(dāng)量的用量時收率減少。
[0141 ]所附權(quán)利要求的物質(zhì)和方法不由本申請所述的具體物質(zhì)和方法限定范圍，本申請 所述的具體物質(zhì)和方法意在說明權(quán)利要求的幾個方面，功能等價的任何物質(zhì)和方法在本申 請的范圍內(nèi)。除本申請所示那些之外的物質(zhì)和方法的各種修改意在落入所附權(quán)利要求的范 圍內(nèi)。此外，盡管僅具體描述了某些代表性物質(zhì)、方法、以及這些物質(zhì)和方法的方面，但是即 使沒有具體陳述，其他物質(zhì)和方法以及這些物質(zhì)和方法的各種特征的組合也意在落入所附 權(quán)利要求的范圍內(nèi)。因此，步驟、要素、組分、或構(gòu)成部分的組合可以在本申請明確提及;但 是，即使沒有明確陳述，也應(yīng)包括這些步驟、要素、組分、和構(gòu)成部分的所有其它組合。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 制備氟化的底物的方法，包括:將氟化鉀、一種或多種季銨鹽、和取代有至少一個氯、 溴、磺酰基、或硝基的底物組合，從而得到所述氟化的底物。2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述季銨鹽包括具有式+N(R2t3)(R21)(R22)U 23)的四烷基銨陽 離子，其中R2t3-R23彼此獨(dú)立地為取代或未取代的&-〇4〇烷基，取代或未取代的C 2-C4Q烯基，取 代或未取代的C2-C4Q炔基，取代或未取代的C3-C 8環(huán)烷基，或取代或未取代的C3-C8環(huán)烯基。3. 權(quán)利要求2的方法，其中R2t3-R23各自彼此獨(dú)立地為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲 丁基，異丁基，戊基，異戊基，己基，2-乙基丁基，或2-甲基戊基。4. 權(quán)利要求1的方法，其中所述季銨鹽包括具有式III的三烷基芐基銨陽離子：其中R1t3-R12各自彼此獨(dú)立地為取代或未取代的C1-C4Q烷基或取代或未取代的C 3-C8環(huán)烷 基。5. 權(quán)利要求4的方法，其中R1t3為C1Q-C4Q烷基，R11和R 12彼此獨(dú)立地為取代或未取代的C1- 〇6. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述季銨鹽包括選自CF、Br'和心-以⑶廠的陰離 子。7. 權(quán)利要求1 _5任一項(xiàng)的方法，其中所述季銨鹽包括選自0Η_、Γ、CN_、SCN_、OCN_、CNO_、 N3-、C032-、H⑶ 3-、HS-、N〇2-、N〇3-、S〇42-、P〇43-、PF6-、C10-、C10 2-、C103-、Cl〇4-、CF3C〇2-、CF3S〇3-、 BF4、和C6H6CO2的陰尚子。8. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中將氟化鉀和底物組合，然后添加所述季銨鹽。9. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中將所述季銨鹽和底物組合，然后添加氟化鉀。10. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其還包括添加溶劑。11. 權(quán)利要求10的方法，其中所述溶劑包括以下的一種或多種：二甲基甲酰胺，二甲基 乙酰胺，四氫呋喃，環(huán)丁砜，或其氘代類似物。12. 權(quán)利要求10的方法，其中所述溶劑包括乙腈或其氘代類似物。13. 權(quán)利要求10的方法，其中所述溶劑包括二甲基亞砜或其氘代類似物。14. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其還包括將氟化鉀、所述季銨鹽、和所述底物的組合 加熱至約75至約200°C。15. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中針對每當(dāng)量的所述底物使用約0.5至約10當(dāng)量的 季銨鹽。16. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中針對每當(dāng)量的所述底物使用約0.5至約10當(dāng)量的 氟化鉀。17. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述季銨鹽是四丁基氯化銨。18. 權(quán)利要求1的方法，其中所述底物具有式IA或IB:其中 A為Cl，Br，SO2R3，或NO2; B為H，Cl，Br ,SO2R3，或NO2; C為H，Cl，Br ,SO2R3，或NO2; R1為H，CN，或CO2R3，其中R3各自彼此獨(dú)立地為任選取代的C 1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C 12 炔基，雜環(huán)烷基，雜芳基，環(huán)烷基，或芳基;和 R2為H，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基； 并且其中所述氟化的產(chǎn)物具有式IIA或IIB:其中D為B或F;G為B或F。19. 權(quán)利要求18的方法，其中二氟化的或?qū)ξ环漠a(chǎn)物的存在量少于式IIA或IIB的 量。20. 制備氟化的雜芳基底物的方法，包括:將氟化鉀、一種或多種四烷基銨鹽、溶劑、和 具有式IA或IB的底物組名其中 A為Cl，Br ,SO2R3，或NO2; B為H，Cl，Br ,SO2R3，或NO2; C為H，Cl，Br ,SO2R3，或NO2; R1為H，CN，或CO2R3，其中R3各自彼此獨(dú)立地為任選取代的C 1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C 12 炔基，雜環(huán)烷基，雜芳基，環(huán)烷基，或芳基;和 R2為H，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜芳基。21. 權(quán)利要求20的方法，其中所述四烷基銨鹽為四丁基氯化銨。
【文檔編號】C07D213/803GK105899488SQ201480061492
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年11月12日
【發(fā)明人】L·艾倫, M·桑福德, S·H·李, D·布蘭德, Y·程, G·羅思, J·穆胡希
【申請人】美國陶氏益農(nóng)公司, 密歇根大學(xué)董事會