本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及阿立哌唑倍半水合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及使用這種水合物的組合物治療精神分裂癥的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：阿立哌唑，7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3,4-二氫喹諾酮或7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3,4-二氫-2(1h)-喹諾酮，是一種用于治療精神分裂癥的非典型的精神病藥(u.s.4,734,416和u.s.5,006,528)。精神分裂癥是一種以錯覺、幻覺和完全脫離他人的常見類型精神病。精神分裂癥的發(fā)作一般發(fā)生在16和25歲之間的年齡，并在全世界中影響1/100的個體。它比阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴性糖賴病和肌肉萎縮癥更為盛行。早期診斷和治療可以導(dǎo)致恢復(fù)和結(jié)果的顯著改善。而且，早期治療介入可以避免昂貴的住院治療。文獻(xiàn)報(bào)道的阿立哌唑晶型名稱很多，根據(jù)其結(jié)晶形態(tài)大體可分三類：無水物、溶劑化物(甲醇、乙醇)和水合物。第四屆日-韓分離技術(shù)研討會(1996年)會議報(bào)道了三種晶型，在這三種晶型中，i型(無水物)是顯著吸濕的，不利于大規(guī)模生產(chǎn)；ii型(無水物)是i型在130-140℃加熱15小時(shí)或在加熱條件下研磨制得，該方法也不適合工業(yè)化生產(chǎn)；iii型(水合物的形式)因其生物利用度小和溶解度低限制了其應(yīng)用。阿立哌唑在有效性和安全性上具有極大的優(yōu)勢，但是在實(shí)際生產(chǎn)過程中，申請人發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑制備工藝中存在提純困難、雜質(zhì)含量較高、晶型受專利保護(hù)和有一定的吸濕增重等問題。本發(fā)明人在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上得到的阿立哌唑倍半水合物晶體，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，最大雜質(zhì)小于1‰；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個目的，公開了一種阿立哌唑倍半水合物。本發(fā)明的另一個目的，公開了阿立哌唑倍半水合物的制備方法。本發(fā)明的又一個目的，公開了包含阿立哌唑倍半水合物的藥物組合物。本發(fā)明還公開了阿立哌唑倍半水合物在制備治療精神分裂癥的藥物中應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。本發(fā)明提供了一種阿立哌唑倍半水合物（式ⅰ所示），（式i）卡爾費(fèi)休法（karlfischer法）是一種測定物質(zhì)中水分的各類化學(xué)方法中，對水最為專一、最為準(zhǔn)確的方法，已被列為許多物質(zhì)中水分測定的標(biāo)準(zhǔn)方法，尤其是有機(jī)化合物，結(jié)果可靠。批次水分（%）批次水分（%）15.2465.3425.9375.6735.0186.3245.8296.1854.99105.91經(jīng)10個批次測定，所述的發(fā)明化合物含有的水分在4.99%—6.32%(重量百分比)之間。阿立哌唑倍半水合物中水的理論含量為5.68%，可以認(rèn)定發(fā)明化合物為半水合物。該阿立哌唑倍半水合物晶體，采用d/max-2500.9161型x-射線衍射儀測定，測定條件：cuka靶，管電壓40kv，管電流100ma。x射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）、d值和相對強(qiáng)度如下，no.2θd（?）i/i016.90119.232527.44117.843537.83316.95711248.29416.019558.32415.963469.10414.60521710.05613.2345810.62612.5326911.75311.34531012.96810.298131114.5939.17251215.2928.762121316.9167.94261422.7215.98341528.9914.76841635.4743.98231745.0193.2674本發(fā)明中2θ值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。本發(fā)明的另外一個目的，公開了阿立哌唑倍半水合物晶體的制備方法，通過將阿立哌唑在正己醇—呋喃—水溶液中加熱溶解，自然冷卻至室溫，再保溫一段時(shí)間得到。具體包括下列步驟：阿立哌唑倍半水合物加入6-9倍（重量—體積比）環(huán)己醇—呋喃—水=2.5-3.9：0.3-0.9：11-12.3的混合液中，加熱至溶解，濾液自然冷卻至25℃-30℃，再靜置保溫11-12小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥得到。大量的實(shí)驗(yàn)證明：四氫呋喃的加入、混合液的配比、靜置的溫度和時(shí)間對得到本發(fā)明阿立哌唑倍半水合物晶體至關(guān)重要。本發(fā)明的又一個目的，提供了包含阿立哌唑倍半水合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組成的阿立哌唑倍半水合物的組合物。本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。該組合物用于制備口服制劑。藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份（本發(fā)明化合物）的量可以根據(jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的1％～10％（重量）。本發(fā)明還提供了阿立哌唑倍半水合物在治療精神分裂癥的中應(yīng)用。穩(wěn)定性試驗(yàn)發(fā)明人對本發(fā)明的晶型的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，考察條件為高溫（60℃±2℃）、強(qiáng)光照射（4500lx±500lx），高濕（92.5%,rh）考察指標(biāo)為外觀，含量及有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果：在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下從0—10天，外觀，有關(guān)物質(zhì)、含量沒有改變，說明化學(xué)穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明。實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1在裝有攪拌、溫度計(jì)、冷凝器的1l反應(yīng)釜中，加入68.5克阿立哌唑和64ml環(huán)己醇，120ml四氫呋喃，242ml水，開動攪拌，加熱至溶解，濾液自然冷卻至25℃-30℃，再靜置保溫4小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)室內(nèi)干燥，得到阿立哌唑倍半水合物白色結(jié)晶51.2克,含量99.99%，單一雜質(zhì)小于0.06%。經(jīng)熱重分析法測定，含有4.16%(重量百分比)的水分。使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶颉Ｔ摻M合物用于制備口服制劑、注射劑。僅舉例加以說明，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例2含有阿立哌唑倍半水合物的片劑處方：阿立哌唑倍半水合物4克，微晶纖維素100g，倍他環(huán)糊精120g，羧甲淀粉鈉15g，5克peg-4000，硬脂酸鎂1克，2.5克聚維酮k30，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉17克，蒸餾水適量，制成1000片。當(dāng)前第1頁12