哌嗪取代喹唑啉類化合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種喹唑啉類化合物的制備方法和用途，為具有通式I的哌嗪取代喹唑啉類化合物。本發(fā)明通式I的哌嗪取代喹唑啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物對人肺癌細(xì)胞、人胃癌細(xì)胞、人前列腺癌細(xì)胞、人結(jié)腸癌細(xì)胞、人腎癌細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞有顯著的抑制作用，可用于制備治療人肺癌、人胃癌、人前列腺癌、人結(jié)腸癌、人腎癌和骨髓瘤的藥物。
【專利說明】脈嗪取代喹唑啉類化合物及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及哌嗪取代喹唑啉類化合物及其用途，屬于醫(yī)藥制備【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥被認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)或信號傳導(dǎo)機(jī)制的疾病，細(xì)胞表面存在大量受 體，生長因子與這些受體的相互作用是細(xì)胞生長正常調(diào)節(jié)的必需事件。然而，在某些條件 下，由于這些受體或者突變或者過量表達(dá)，這些受體可變?yōu)楫惓?，其結(jié)果是細(xì)胞繁殖不受控 制，導(dǎo)致腫瘤生長，最終癌癥。
[0003] 表皮生長因子是一種酪氨酸激酶，表皮生長因子受體（EGFR)的胞外域在與配基 結(jié)合后便會觸發(fā)受體的同二聚化或異二聚化，并激活酪氨酸激酶，進(jìn)而引起受體的自磷酸 化且致細(xì)胞的增殖及其存活相關(guān)各種信號傳導(dǎo)級聯(lián)的激活。因此，表皮生長因子受體成為 腫瘤治療的一個新靶點(diǎn)（化學(xué)通報(bào)2010,4 : 314)。
[0004] 喹唑啉化合物是一類較早的表皮生長因子受體酪氨酸激酶的抑制劑（EGFR-TKI)， 受到了普遍的重視。一系列的報(bào)道證明了喹唑啉化合物通過與ATP的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，高度 選擇性地抑制EGFR的磷酸化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長，喹唑啉類化合物被證明有良好的 抑制性（CN101003514 ;CN101857588 ;US2003045537 ;W02009016072)。
[0005] 現(xiàn)已上市的喹唑啉類藥物有吉非替尼（Gefitinib)、厄洛替尼（Erlotinib)和拉 帕替尼（Lapatinib)和坦度替尼（Tandutinib)等。
[0006] 本發(fā)明通過在喹唑啉的4位上引入不同的哌嗪基團(tuán)，合成了一類新型的抗腫瘤活 性化合物，該類化合物能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長，有望成為高效和低毒的抗腫瘤藥物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 本發(fā)明目的是尋找一類新型、高效、低毒具有抗腫瘤活性的哌嗪取代喹唑啉類化 合物。
[0008] 本發(fā)明的喹唑啉類化合物，為具有通式I的哌嗪取代喹唑啉類化合物：
[0009]
【權(quán)利要求】
1.喹唑啉類化合物，其特征在于，為具有通式I的哌嗪取代喹唑啉類化合物： 其中，
Rl是含有吡啶環(huán)的取代基，代表如下基團(tuán)：
R2代表如下基團(tuán)：
2. 如權(quán)利要求1所述通式I的哌嗪取代喹唑啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑 合物可用于制備治療包含但不限于人肺癌、人胃癌、人前列腺癌、人結(jié)腸癌、人腎癌和骨髓 瘤藥物的用途。
3. 具有通式I的哌嗪取代喹唑啉類化合物的合成路線：
2-胺基-5-溴苯甲酸和甲酰胺在180°C縮合關(guān)環(huán)得6-溴-4-羥基喹唑啉（化合物2)， 接著在氧氯化磷中回流得6-溴-4-氯喹唑啉（化合物3)，然后同含有吡啶基的哌嗪類化合 物反應(yīng)得化合物4a，化合物5a合成用的偶聯(lián)試劑包含但不限于2-胺基-苯并噁唑-5-硼 酸、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸鹽酸鹽和2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸酯，用的催化劑包含但 不限于四三苯基磷鈀、叔丁基磷鈀、PdCl 2 (dppf)、醋酸鈀等，用的堿包含但不限于碳酸鈉、 碳酸鉀、碳酸氫鈉等，反應(yīng)溶劑包含但不限于二氧六環(huán)-水、DMF-水、乙醇-水和甲苯-水 等，反應(yīng)溫度在80-120°C。
4. 具有通式I的喹唑啉類化合物可以成為藥學(xué)上可接受的鹽，成的鹽包含但不限于鹽 酸鹽、硫酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸 鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽和蘋果酸鹽等。
5. 具有通式I的喹唑啉類化合物可以成為藥學(xué)上可接受的溶劑合物，所述溶劑合物為 有機(jī)溶劑或水合物，優(yōu)選醇合物或水合物。
6. 本發(fā)明具有通式I的喹唑啉類化合物可給藥于人和動物，可以口服、直腸、腸胃外 (靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下）、局部給藥（粉劑、軟膏劑或滴劑）。所述化合物可以單獨(dú)給藥，或 者與其它藥學(xué)上可接受的化合物聯(lián)合給藥。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸 齊U、散劑和顆粒劑。固體劑型如片劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣 和其它本領(lǐng)域公知的材料。 用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。 用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌水或無水溶液、分散劑、懸浮液 或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。 用于局部給藥的劑型包括軟膏劑、散劑、噴射劑和吸入劑。
【文檔編號】C07D413/14GK104230913SQ201310222282
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月6日
【發(fā)明者】黃傳滿, 解美娜 申請人:黃傳滿