專(zhuān)利名稱(chēng)：合成及分離哌嗪-2-羧酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種如式(IV)消旋哌嗪-2-羧酸的制備及分離的新方法，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域。<formula>formula see original document page 4</formula>
背景技術(shù)：
哌嗪-2-羧酸(IV)是制備HIV—I蛋白酶抑制劑茚地那韋的關(guān)鍵中間體，也可用以制備N(xiāo) 一甲基一D—天冬氨酸酯拮抗劑CPP、心臟保護(hù)核甙轉(zhuǎn)移阻滯藥Draflazme等化合物，廣泛 用于藥物合成中，是一種重要的醫(yī)藥、化工中間體。
哌嗪-2-羧酸及其鹽在水中溶解性極大，而在有機(jī)溶劑中又難于溶解的性質(zhì)決定了該化 合物與無(wú)機(jī)鹽的分離純化比較困難?，F(xiàn)有方法通常是通過(guò)制成哌嗪-2-羧酸的鹽酸鹽或溴化
氫鹽從溶液中分離，再經(jīng)過(guò)離子交換樹(shù)脂除去氯化氫、溴化氫等無(wú)機(jī)鹽從而得到游離的哌 嗪-2-羧酸。
文獻(xiàn)Helvetica Chimica Acta . 1962. 273. 2385報(bào)道了一種哌嗪-2-羧酸合成方法如式 一所示。該路線(xiàn)較長(zhǎng)，需要兩次用到催化加氫，成本較高，且總收率不到30%。
<formula>formula see original document page 4</formula>式一
吉林大學(xué)化學(xué)學(xué)報(bào)，1991， 2， pll6;化工時(shí)刊1999， 4， p35等文獻(xiàn)報(bào)道制備哌嗪-2-羧酸的方法如式二所示。該方法不僅步驟長(zhǎng)，收率低(收率為30%)，而且在得到游離哌嗪-2-羧酸時(shí)必須使用到離子交換樹(shù)脂，使產(chǎn)品成本居高不下。
式二
另有報(bào)道以2-氰基吡嗪為原料的制備方法如7Wra/ eAo" J炒附膨/^, 1997， Vol. 8, p.2533。該方法先水解2-氰基吡嗪成吡嗪酰胺，再進(jìn)行吡嗪酰胺催化還原至哌嗪酰胺，再 用酰胺水解酶水解得到哌嗪-2-羧酸。該方法存在催化劑用量太大(底物的20%)，酶水解 收率低(40-50%)，總收率低(不到30%)等缺點(diǎn)，且最終從溶劑中分離仍是用濃鹽酸制 成哌嗪-2-羧酸鹽酸鹽沉淀得到。
上述方法都存在反應(yīng)步驟長(zhǎng)、總收率低、成本高等缺點(diǎn)，特別是最終都必須采用離子 樹(shù)脂交換法才能得到符合醫(yī)藥化工工業(yè)要求的哌嗪-2-羧酸，這對(duì)大工業(yè)生產(chǎn)該化合物非常 不利。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種工藝簡(jiǎn)單，收率高的哌嗪-2-羧酸(IV)的制備及分離新方法。 本發(fā)明采用2-取代吡嗪(V)為原料，在堿水中進(jìn)行水解，在鈣、鎂、鋇的堿水體系
中加氫還原，通入二氧化碳形成鈣、鎂、鋇的碳酸鹽或碳酸氫鹽；鈣、鎂、鋇的碳酸氫
鹽在加熱條件轉(zhuǎn)化為碳酸鹽，根據(jù)鈣、鎂、鋇的碳酸鹽與化合物(IV)在水中的溶解度
差異，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單分離即可得到化合物(IV)。
根據(jù)上述原理，本發(fā)明哌嗪一2—羧酸(IV)的制備及分離純化主要包括以下不是嚴(yán)
格區(qū)分的操作步驟
1) 式(V)化合物在合適用量的0.06%-30X堿水溶液中于30-120"C堿解得化合物(VI);
2) 化合物(VI)在鈣、鎂、鋇的堿水溶液中，0.1-10Mpa的壓力下，于30-13(TC催化加氫還原，然后通入二氧化碳形成鈣、鎂、鋇的碳酸鹽或碳酸氫鹽； 3)鈣、鎂、鋇的碳酸氫鹽在加熱回流條件轉(zhuǎn)化為碳酸鹽，根據(jù)其碳酸鹽與化合物(IV)在 水中溶解度的差異，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單分離即可得到化合物(IV)。本發(fā)明的技術(shù)方案、合成路線(xiàn)及構(gòu)思示意如下式三所示(以下反應(yīng)路線(xiàn)僅為示意式， 只代表反應(yīng)特例和部分，不能被解釋或理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制)<formula>formula see original document page 6</formula>式三本發(fā)明提供化合物(VI)的制備方法為式(V)化合物在堿溶液中于30-12(TC堿解 得化合物(VI);V VI式中M為鈣、鎂、鋇金屬離子。所述的堿解反應(yīng)在水或水與有機(jī)溶劑的混合溶液中進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑為Q—Cs的醇或它們的任意組合，優(yōu)選為下列之一或一種以上與水的任意組合甲醇、乙醇、丙醇、 丁醇，最優(yōu)選為水。所用溶劑總體積與化合物(V)的體積比為2-10: 1，優(yōu)選5: 1。所述的堿解反應(yīng)，堿選用鈣、鎂、鋇的氧化物及氫氧化物中的一種或一種以上的任意組合，優(yōu)選氫氧化鈣。堿水溶液優(yōu)選為0.06—30%的濃度，化合物(V)與堿用量的摩爾比 為1: 0.5-5，優(yōu)選為1: 0.5-1。所述的堿解反應(yīng)中，溫度選用30-120。C，優(yōu)選100。C。堿解反應(yīng)通過(guò)TLC跟蹤直到原 料點(diǎn)消失，通常約需5小時(shí)。所得化合物(VI)可以不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。本發(fā)明提供化合物(IV)的制備及分離純化方法為化合物(VI)在鈣、鎂、鋇的堿水
溶液中，0.1-10Mpa的壓力下，于30-13(TC催化加氫還原，然后通入二氧化碳形成鈣、鎂、 鋇的碳酸鹽或碳酸氫鹽；鈣、鎂、鋇的碳酸氫鹽在加熱回流條件得到碳酸鹽，根據(jù)鈣、鎂、 鋇的碳酸鹽與化合物(IV)的在水中溶解度差異，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單分離即可得到化合物(IV)。
所述的加氫還原在水或水與有機(jī)溶劑的混合溶液中進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑為Ci一C8的
醇或它們的任意組合；優(yōu)選為下列之一或一種以上與水的任意組合甲醇、乙醇、丙醇、 丁醇；最優(yōu)選為水。溶劑總用量按每lg式(VI)化合物計(jì)算為1 10ml。
所述的加氫還原反應(yīng)中的堿為鈣、鎂、鋇的氧化物及氫氧化物中的一種或一種以上的 任意組合。優(yōu)選氫氧化鈣。(VI)與堿用量摩爾比為l: 0.5-5為宜，優(yōu)選l: 0.5。
所述的加氫還原中溫度選用30-130°C，優(yōu)選50°C;壓力選用0. l-10Mpa，優(yōu)選2 Mpa。 加氫還原反應(yīng)通過(guò)TLC跟蹤，需要時(shí)間l-20小時(shí)，優(yōu)選3-7小時(shí)。
所述的加氫還原中催化劑選用氫氧化鈀碳、鈀碳中的一種或二者的任意組合，優(yōu)選鈀 碳。催化劑用量為化合物(VI)的質(zhì)量的1-10%,優(yōu)選3-5%。
加氫還原反應(yīng)完畢后過(guò)濾回收鈀碳，在濾液中通入過(guò)量二氧化碳，加熱回流1小時(shí)過(guò) 濾除去固體，濾液蒸除水，加入有機(jī)溶劑G—Cs醇、C4-do酯、C3-do酮，如甲醇、乙醇、 丙醇、丁醇、甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、等，優(yōu)選甲醇，析出得到產(chǎn) 物(IV)哌嗪-2-羧酸。溶劑總用量按每lg式(VI)化合物計(jì)算為0.5 5ml。
本發(fā)明中化合物(IV)也可從原料2-取代吡嗪(V)起，水解后不經(jīng)分離，再加氫還 原，然后通入二氧化碳形成鈣、鎂、鋇的碳酸鹽或碳酸氫鹽；鈣、鎂、鋇的碳酸氫鹽在加 熱條件轉(zhuǎn)化為碳酸鹽，根據(jù)鈣、鎂、鋇的碳酸鹽與化合物(IV)在水中的溶解度差異，經(jīng) 過(guò)簡(jiǎn)單分離得到化合物(IV)，整個(gè)過(guò)程不經(jīng)分離，采用"一鍋法"制備。
本發(fā)明方法克服了原有哌嗪一2—羧酸制備中分離純化困難、成本高的缺點(diǎn)，通過(guò)采用 2-氰基吡嗪(V)為原料，經(jīng)水解、加氫還原，通入二氧化碳形成鈣、鎂、鋇的碳酸鹽或 碳酸氫鹽；鈣、鎂、鋇的碳酸氫鹽在加熱條件得到碳酸鹽，根據(jù)鈣、鎂、鋇的碳酸鹽與化 合物(IV)在水中的溶解度差異，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單分離即可得到化合物(IV)，從而得到目標(biāo)產(chǎn) 物(IV)哌嗪一2—羧酸，該方法具有收率高(總收率80%以上)，選擇性高，方法新穎、 操作簡(jiǎn)單、可靠、成本低廉等特點(diǎn)。
7通過(guò)以下所列實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明專(zhuān)利的實(shí)質(zhì)、制備思路以及構(gòu)思，下列實(shí)例僅為 舉例說(shuō)明以及特例代表，不能以此作為對(duì)本發(fā)明所保護(hù)范圍的限制。 ，
實(shí)例1吡嗪甲酸鋇制備
氫氧化鋇56g (0.32mol)， 300mL水加入三口瓶，加入甲醇200 mL升溫至90°C ，將 50g (0.47mol) 2-氰基吡嗪滴入,回流反應(yīng)2小時(shí)，TLC跟蹤，反應(yīng)完成后，冷至室溫過(guò)濾， 20mL水洗，10mL甲苯洗，烘干得白色固體100g為吡嗪甲酸鋇以及少量氫氧化鋇，收率 大于100%， HPLC含量》990/。。
實(shí)例2吡嗪甲酸鎂制備
氫氧化鎂29g (0.5mol) 300 mL水加入三口瓶，加入丙醇200 mL升溫至卯。C，將50g (0.47mol)2-氰基吡嗪滴入,回流反應(yīng)2小時(shí)，TLC跟蹤，反應(yīng)完成后，冷至室溫過(guò)濾，20mL 水洗，lOmL甲苯洗，烘干得白色固體80g為吡嗪甲酸鎂以及氫氧化鎂，收率大于100%， HPLC含量^99。/q。
實(shí)例3吡嗪甲酸鈣制備
34g (0.46mol)氫氧化f丐，270mL水加入三口瓶，升溫至40°C， 48g (0.46mol) 2-氰基吡嗪滴入，TLC跟蹤，反應(yīng)完成后，冷至室溫過(guò)濾，15mL水洗，10mL甲苯洗，得 白色固體76g為吡嗪甲酸鈣以及少量氫氧化鈣,收率大于100。/。 ， HPLC含量》99。/q。
實(shí)例4吡嗪甲酸的制備
62g (0.41 mol)氧化鋇，150mL水加入三口瓶，攪拌有熱放出，待升溫至5(TC， 50mL 的正丁醇與33g (0.3mol) 2-氰基吡嗪混合后滴入，回流反應(yīng)，TLC跟蹤，反應(yīng)完成后， 冷至室溫過(guò)濾，6N的鹽酸調(diào)PH=5。過(guò)濾20mL水洗，10mL甲苯洗，烘干得白色固體31g 為吡嗪甲酸,收率80% ， HPLC含量》99%。
實(shí)例5哌嗪-2-羧酸制備
吡嗪甲酸60g(0.4S mol),氫氧化鋇82g (0.48 mol)，水500 mL，鈀碳(10。/。)2g,加入高 壓釜，通氮?dú)庵脫Q二次，通入氫氣置換二次，加氫氣至表壓8Mpa,溫度50'C,連續(xù)加氫，維持反應(yīng)壓力不變，TLC跟蹤至反應(yīng)完畢，熱過(guò)濾，10mL熱水洗濾餅，濾餅回收重復(fù)使 用，濾液通入過(guò)量二氧化碳，加熱升溫至回流，在該狀態(tài)下反應(yīng)l小時(shí)，過(guò)濾除去碳酸鋇， 減壓下蒸去水，加入100ml甲醇，析出固體，過(guò)濾，lOmL甲醇洗，烘干得目標(biāo)產(chǎn)物51g 為白色固體，收率82% ， HPLC含量98呢。 '
實(shí)例6哌嗪_2-羧酸制備
6g(0.11mol)氧化鈣，120mL水加入三口瓶，有熱放出。升溫至80。C，將20g (0.19mol) 的2-氰基吡嗪滴加入，IIO'C反應(yīng)，TLC跟蹤，反應(yīng)完成后，直接投入高壓釜中。加入氫 氧化鈀碳(5%) 1.7g，氫氧化鈣7.7g (0.11 mol)，水100mL。通氮?dú)庵脫Q二次，通入氫氣 置換二次，加氫氣至表壓8Mpa，溫度70'C，連續(xù)加氫，維持反應(yīng)壓力不變，反應(yīng)7小時(shí)， TLC跟蹤至反應(yīng)完畢。熱過(guò)濾，10mL熱水洗濾餅，濾餅回收重復(fù)使用。濾液蒸干，加入 水50mL。通入過(guò)量二氧化碳，加熱升溫至回流，在該狀態(tài)下反應(yīng)l小時(shí)。過(guò)濾除去碳酸 鈣，減壓下蒸去水，加入70ml丁醇，析出固體，過(guò)濾，lOmL丁醇洗，烘干得目標(biāo)產(chǎn)物20g 為白色固體，二歩總收率80%, HPLC含量980/。。
實(shí)例7哌嗪-2-羧酸制備
9.8g(0,17mol)氫氧化鎂，120mL水，乙醇100mL加入三口瓶，升溫至8(TC，將34g (0.32mol) 2-氰基吡嗪滴加入，回流反應(yīng)，TLC跟蹤，反應(yīng)完成后，冷至室溫過(guò)濾，10mL 水洗，10mL甲苯洗，得白色固體。烘干得42g為吡嗪甲酸鎂與氫氧化鎂,收率大于100%， 吡嗪甲酸鎂42g，鈀碳(5%) 0.7g，氫氧化鎂48g (0.84 m ol)，水250mL， 200mL乙醇加 入高壓釜，通氮?dú)庵脫Q二次，通入氫氣置換二次，加氫氣至表壓0.5 Mpa，溫度10(TC，連 續(xù)加氫，維持反應(yīng)壓力不變，反應(yīng)16小時(shí)，TLC跟蹤至反應(yīng)完畢，熱過(guò)濾，10mL熱水洗 濾餅，濾餅回收重復(fù)使用，濾液通入過(guò)量二氧化碳，加熱升溫至回流，在該狀態(tài)下反應(yīng)1 小時(shí)，過(guò)濾除去碳酸鎂，減壓下蒸去水，加入100ml丙醇，析出固體，過(guò)濾，lOmL甲醇 洗，烘干得目標(biāo)產(chǎn)物34g為白色固體，二步總收率83%， HPLC含量98。/c。
實(shí)例8哌嗪-2-羧酸制備
吡嗪甲酸鈣34g，鈀碳(10%) lg,氫氧化鈣7.7g (0.11 mol)，水270mL，加入高壓 釜，通氮?dú)庵脫Q二次，通入氫氣置換二次，加氫氣至表壓3 Mpa，溫度60'C，連續(xù)加氫， 維持反應(yīng)壓力不變，TLC跟蹤至反應(yīng)完畢，熱過(guò)濾，10mL熱水洗濾餅，濾餅回收重復(fù)使
9用，濾液通入過(guò)量二氧化碳，加熱升溫至回流，在該狀態(tài)下反應(yīng)l小時(shí)，過(guò)濾除去碳酸鈣， 減壓下蒸去水，加入70ml丙酮，析出固體，過(guò)濾，lOmL丙酮洗，烘干得目標(biāo)產(chǎn)物20g白 色固體為哌嗪-2-羧酸，二步總收率80%， HPLC含量98呢。
實(shí)例9哌嗪-2-羧酸制備
氫氧化鋇56g (0.32mol) 300mL水加入三口瓶,升溫至90。C，將50g (0.47mol) 2-氰基吡嗪滴加入，回流反應(yīng)，TLC跟蹤，反應(yīng)完成后冷至室溫過(guò)濾，lOmL水洗，得白色 固體，100g為吡嗪甲酸鋇，收率大于100%。氧化鋇36g (0.24 mol),水270mL，加入高 壓釜，有熱放出，待冷至50'C時(shí)，吡嗪甲酸鋇100g，鈀碳(10%) 2g加入，通氮?dú)庵脫Q 二次，通入氫氣置換二次，加氫氣至表壓2Mpa，溫度50'C，連續(xù)加氫，維持反應(yīng)壓力不 變，反應(yīng)ll小時(shí)，TLC跟蹤至反應(yīng)完畢，熱過(guò)濾，10mL熱水洗濾餅，濾餅回收重復(fù)使用， 濾液通入過(guò)量二氧化碳，加熱升溫至回流，在該狀態(tài)下反應(yīng)1小時(shí)，過(guò)濾除去固體，減壓 下蒸去水，加入70ml乙酸乙酯，析出固體，過(guò)濾，30mL乙酸乙酯洗，烘干得目標(biāo)產(chǎn)物51g 為白色固體，二步總收率83%， HPLC含量9錢(qián)。
實(shí)例10哌嗪-2-羧酸制備
氫氧化鈣24g (0.32moD 300mL水加入三口瓶，升溫至90。C，將50g (0.47mol) 2-氰基吡嗪滴加入，回流反應(yīng)，TLC跟蹤，反應(yīng)完成后，通入二氧化碳，過(guò)濾，90g為吡嗪 甲酸與碳酸鈣，收率大于100%，鈀碳(10%) lg，氫氧化鈣17g (0.23 mol)，水270mL， 加入高壓釜，通氮?dú)庵脫Q二次，通入氫氣置換二次，加氫氣至表壓3Mpa，溫度12(TC，連 續(xù)加氫，維持反應(yīng)壓力不變，反應(yīng)6小時(shí)，TLC跟蹤至反應(yīng)完畢，熱過(guò)濾，10mL熱水洗 濾餅，濾餅回收重復(fù)使用，濾液通入過(guò)量二氧化碳，加熱升溫至回流，在該狀態(tài)下反應(yīng)1 小時(shí)，過(guò)濾除去碳酸鈣，減壓下蒸去水，加入70ni1甲醇，析出固體，過(guò)濾，10mL甲醇洗， 烘干得目標(biāo)產(chǎn)物49g白色固體為哌嗪-2-羧酸，二步總收率80%， HPLC含量98M。
實(shí)例11吡嗪甲酸鈣制備
34g (0.46mol)氫氧化鈣，270mL水加入三口瓶，升溫至40°C， 70g (0,45mol)吡 嗪-2-甲酸甲酯滴入，回流反應(yīng)2h, TLC跟蹤，反應(yīng)完成后，冷至室溫過(guò)濾，15mL水洗， 10 mL甲苯洗，得白色固體76g為吡嗪甲酸鈣以及少量氫氧化鈣,收率大于100% ， HPLC 含量》99%。氫氧化鈣24g (0.32mol) 300mL水加入三口瓶，升溫至90。C，將71g (0.47mol)吡 嗪-2-甲酸乙酯滴加入，回流反應(yīng)2小時(shí)，TLC跟蹤，反應(yīng)完成后，投入下一步，加入高 壓釜，加入鈀碳(10%) lg，通氮?dú)庵脫Q二次，通入氫氣置換二次，加氫氣坌表壓3Mpa， 溫度12(TC，連續(xù)加氫，維持反應(yīng)壓力不變，反應(yīng)2小時(shí)，TLC跟蹤至反應(yīng)完畢，熱過(guò)濾， lOmL熱水洗濾餅，濾餅回收重復(fù)使用，減壓蒸干。加入100mL水通入過(guò)量二氧化碳，加 熱升溫至回流，在該狀態(tài)下反應(yīng)1小時(shí)，過(guò)濾除去碳酸鈣，減壓下蒸去水，加入70ml甲醇， 析出固體，過(guò)濾，lOmL甲醇洗，烘干得目標(biāo)產(chǎn)物50g白色固體為哌嗪-2-羧酸，二步總收 率82%， HPLC含量98。Zo。
實(shí)例13哌嗪_2-羧酸制備
9.8g(0.17mol)氫氧化鎂，120mL水，乙醇100mL加入三口瓶，升溫至80°C,將44g (0.32mol)吡嗪-2-甲酰胺滴加入，回流反應(yīng)，TLC跟蹤，反應(yīng)完成后，冷至室溫過(guò)濾， lOmL水洗，lOmL甲苯洗，得白色固體。烘干得51g為吡嗪甲酸鎂與氫氧化鎂,收率大于 100%，吡嗪甲酸鎂51g，鈀碳(5%) 0.7g，氫氧化鎂48g (0.84 mol)，水250mL， 200 mL 乙醇加入高壓釜，通氮?dú)庵脫Q二次，通入氫氣置換二次，加氫氣至表壓0.5 Mpa,溫度IOO °C，連續(xù)加氫，維持反應(yīng)壓力不變，反應(yīng)16小時(shí)，TLC跟蹤至反應(yīng)完畢，熱過(guò)濾，10mL 熱水洗濾餅，濾餅回收重復(fù)使用，濾液通入過(guò)量二氧化碳，加熱升溫至回流，在該狀態(tài)下 反應(yīng)l小時(shí)，過(guò)濾除去碳酸鎂，減壓下蒸去水，加入100ml丙醇，析出固體，過(guò)濾，10mL 甲醇洗，烘干得目標(biāo)產(chǎn)物30g為白色固體，二步總收率73%， HPLC含量980/0。
權(quán)利要求
1.一種制備及分離純化哌嗪-2-羧酸(IV)的方法，其特征在于-CY＝-CN，-CONH2，-COOR(-COOR為C2-C10的羧酸酯)，-COOHM＝Ca、Mg、Ba采用2-取代吡嗪(V)為原料，在堿水中進(jìn)行水解，在鈣、鎂、鋇的堿水體系中加氫還原，通入二氧化碳形成鈣、鎂、鋇的碳酸鹽或碳酸氫鹽；鈣、鎂、鋇的碳酸氫鹽在加熱條件轉(zhuǎn)化為碳酸鹽，根據(jù)鈣、鎂、鋇的碳酸鹽與化合物(IV)在水中的溶解度差異，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單分離即可得到化合物(IV)。
2.如權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于本發(fā)明哌嗪-2 —羧酸(IV)的制備及分離純化主要包括以下操作步驟1) 式(V )化合物在合適用量的O. 06%-30%堿水溶液中于30-12(TC堿解得化合 物(VI);2) 化合物(VI)在鈣、鎂、鋇的堿水溶液中，0.1-10Mpa的壓力下，于30-130 'C催化加氫還原，然后通入二氧化碳形成鈣、鎂、鋇的碳酸鹽或碳酸氫鹽；3) 鈣、鎂、鋇的碳酸氫鹽在加熱回流條件轉(zhuǎn)化為碳酸鹽，根據(jù)鈣、鎂、鋇的碳 酸鹽與化合物(IV)在水中的溶解度差異，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單分離即可得到化合物(IV)。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的加氫還原在水或水與有機(jī)溶劑 的混合溶液中進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑為d—Cs的醇或它們的任意組合；優(yōu)選為下列 之一或一種以上與水的任意組合甲醇、乙醇、丙醇、丁醇；最優(yōu)選為水，所述溶 劑總用量按每lg式(VI)化合物計(jì)算為l 10ml。
4. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述加氫還原反應(yīng)中的堿為鈣、鎂、 鋇的氧化物或氫氧化物中的一種或一種以上的任意組合；化合物(VI)與堿用量摩 爾比為l: 0.5-5 。
5. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述加氫還原溫度選用30-13(TC 。
6. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述加氫還原壓力為0.1-10Mpa。
7. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的加氫還原中催化劑選用氫氧化鈀碳、鈀碳中的一種或二者的任意組合，催化劑用量為化合物(vi)或(vn)的質(zhì)量的1-10%。
8. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于加氫還原溫度優(yōu)選5(TC，加氫還原壓 力優(yōu)選2Mpa，催化劑用量?jī)?yōu)選3-5%，加氫還原反應(yīng)中的堿優(yōu)選氫氧化鈣，化合物(VI)與堿用量摩爾比優(yōu)選l: 0.5，催化劑優(yōu)選鈀碳。
9. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于加氫還原反應(yīng)完畢后過(guò)濾回收鈀碳， 在濾液中通入過(guò)量二氧化碳，形成鈣、鎂、鋇的碳酸鹽或碳酸氫鹽；鈣 鎂、鋇的 碳酸氫鹽在加熱條件轉(zhuǎn)化為碳酸鹽，根據(jù)鈣、鎂、鋇的碳酸鹽與化合物(IV)在水 中的溶解度差異，過(guò)濾除去固體，濾液蒸除水，加入有機(jī)溶劑析出得到產(chǎn)物(IV) 哌嗪-2-羧酸。
10. 如權(quán)利要求1 9任一所述的制備方法，其特征在于化合物(IV)也可從2-取代吡 嗪(V)起，水解后不經(jīng)分離，再加氫還原，然后通入二氧化碳形成鈣、鎂、鋇的 碳酸鹽或碳酸氫鹽；鈣、鎂、鋇的碳酸氫鹽在加熱條件轉(zhuǎn)化為碳酸鹽，根據(jù)鈣、鎂、 鋇的碳酸鹽與化合物(IV)在水中的溶解度差異，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單分離得到化合物(IV)， 整個(gè)過(guò)程不經(jīng)分離，采用"一鍋法"制備。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種哌嗪-2-羧酸(IV)的制備及分離新方法采用2-取代吡嗪(V)為原料，在堿水溶液中水解，在鈣、鎂、鋇的堿水體系中加氫還原，通入二氧化碳形成鈣、鎂、鋇的碳酸鹽或碳酸氫鹽；鈣、鎂、鋇的碳酸氫鹽在加熱條件轉(zhuǎn)化為碳酸鹽，根據(jù)鈣其碳酸鹽與化合物(IV)的在水中溶解度的差異，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單分離即可得到化合物(IV)。-CY＝-CN，-CONH₂，-COOR(-COOR為C₂-C₁₀的羧酸酯)，-COOH。
文檔編號(hào)C07D241/00GK101648915SQ20081018976
公開(kāi)日2010年2月17日 申請(qǐng)日期2008年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月15日
發(fā)明者杜振君, 王力新, 黃小毅 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司