專利名稱：1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪合成工藝的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化工產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及馬尼地平重要中間體1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪的合成工藝及后處理方法的優(yōu)化。
背景技術(shù)：
1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪，分子SC19H24N2O,分子量:296.19，1-二苯甲基-4- (2-羥乙基)哌嗪是合成抗高血壓藥鹽酸馬尼地平的重要中間體。鹽酸馬尼地平系由日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的哌嗪類鈣離子通道拮抗劑，1990年以商品名Calslot在日本上市，主要用于治療輕到中度原發(fā)性高血壓，對(duì)低腎素型高血壓的降壓效果更為明顯，并能改善尿酸代謝。據(jù)國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)最近發(fā)表的新聞公報(bào)，全球高血壓人群已有9.72億人，約占世界成年人的26.4%，全球每年有1700萬(wàn)人死于高血壓導(dǎo)致的心腦血管疾病，其中一半以上的病人死于急性心肌梗塞或腦血管栓塞癥，因此人們對(duì)抗高血壓藥物市場(chǎng)倍加關(guān)注。高血壓患病率近年來(lái)在中國(guó)呈明顯上升趨勢(shì)，2011年高血壓人群已達(dá)2億以上。在高血壓患者中，治療率僅為24.7%，控制率僅為6.1 %，絕大部分患者沒(méi)有得到有效治療，使血壓達(dá)標(biāo)。從目前的醫(yī)學(xué)技術(shù)水平來(lái)看，在不能徹底治愈這些慢性病的情況下，進(jìn)行積極的早期干預(yù)和合理的防治具有重要意義。新一代鈣離子拮抗劑類抗高血壓新藥鹽酸馬尼地平的經(jīng)濟(jì)、高效的合成從根本上影響著上述情況的改善。專利EP94159中以N_(2_羥乙基)哌嗪為原料，在甲苯中與二苯基溴進(jìn)行氨基上的烴化反應(yīng)，生成目標(biāo) 產(chǎn)物1- 二苯甲基-4- (2-羥乙基)哌嗪；該方法溶劑不易回收且毒性大，收率低，僅33.3%。后肖方青等人在中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志2004,35(2):65-66上報(bào)道了類似的合成方法，以哌嗪為原料，與環(huán)氧乙烷縮合后再經(jīng)烴化反應(yīng)得1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪；此方法對(duì)設(shè)備要求高、維護(hù)成本高，收率為45.58%。本發(fā)明參考以上路線對(duì)合成工藝及后處理進(jìn)行了優(yōu)化，改進(jìn)了 1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪的合成工藝，避免了柱層析等不適合工業(yè)化生產(chǎn)的提純操作，通過(guò)成鹽的方式可以使純度達(dá)到99.5%以上(即總雜小于0.5% )，不僅簡(jiǎn)化了操作過(guò)程還降低了生產(chǎn)成本,提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點(diǎn)，且后處理通過(guò)成鹽的方式得以除去雜質(zhì)，簡(jiǎn)化了操作，提供一種條件相對(duì)溫和、收率高且適合工業(yè)化生產(chǎn)的1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪的合成方法；這使得與其他方法相比，具有了明顯的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明公開(kāi)了一種1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪合成工藝的改進(jìn)方法，反應(yīng)方程式如附圖所示。該方法包括以下步驟:步驟一:二苯甲醇(II)與鹵代試劑在惰性溶劑中攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全，減壓濃縮除去溶劑，得油狀物鹵代二苯甲烷(III)，不作處理直接用于下一步反應(yīng)。
步驟二:將哌嗪乙醇和催化劑加入到有機(jī)溶劑中，加熱反應(yīng)一段時(shí)間后，滴加上步得到油狀物III，加熱反應(yīng)直至TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。蒸除溶劑，加二氯甲烷和水多次萃取，合并有機(jī)相濃縮得油狀液體(IV)。步驟三:將IV溶解于乙酸乙酯中，然后通氯化氫氣體，攪拌析晶，抽濾的得白色固體(V);用甲醇對(duì)其重結(jié)晶，所得固體用水溶，攪拌條件下滴加堿水溶液直至弱堿性，用二氯甲烷萃取，干燥、濃縮得無(wú)色油狀液體(I)。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR和LC-MS認(rèn)證。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:1、以廉價(jià)易得的二苯甲醇做原料，通過(guò)改進(jìn)的氯代反應(yīng)獲得中間體III，產(chǎn)率高且不需純化即可用于下一步反應(yīng)。2、步驟二中改用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)做溶劑，降低了已有文獻(xiàn)報(bào)道中所使用溶劑的毒性；同時(shí)改進(jìn)了加料方式，使得產(chǎn)物收率提高。3、避免了以往反應(yīng)過(guò)程中的高真空精餾或柱層析等提純操作，使其更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。4、目前的后處理方法操作簡(jiǎn)單，不僅能夠有效地除去雜質(zhì)，而且還降低了成本縮短了生產(chǎn)周期。5、經(jīng)過(guò)本發(fā)明所得的產(chǎn)品純度較高，克服了其他工藝路線中的雜質(zhì)很難通過(guò)后期精制除去的缺點(diǎn)，本發(fā)明所得的產(chǎn)品純度經(jīng)HPLC檢測(cè)大于99.5%。


圖為1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪的合成過(guò)程。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1步驟一:氯代二苯甲烷(III)的制備向250mL的三口燒瓶中加入IOg (54.28mmol) 二苯甲醇和IOOmL 二氯甲烷，攪拌使其溶解，室溫條件下緩慢滴加6.46g(3.MmL, 54.28mmol)的氯化亞砜，直至TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全。減壓濃縮除去有機(jī)溶劑，得10.51g淡黃色油狀液體(收率:95.54% )，不做處理直接用于下步反應(yīng)。步驟二:1- 二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪粗品(IV)的制備向25OmL 的三口燒瓶中加入 7.07g(54.28mmol)哌嗪乙醇、15.0Og(0.108mol)碳酸鉀和80mL N, N-二甲基甲酰胺，50°C下攪拌反應(yīng)半小時(shí)后加入111(上步所得10.51g，51.85mmol)的DMF(40mL)溶液，然后95°C下攪拌反應(yīng)4h。蒸出溶劑DMF，向殘余物中加入150mL 二氯甲烷，水洗至水相為中性，濃縮，得14.0lg淺黃色油狀液體IV(收率:91.66% )0步驟二:1-二苯甲基-4-(2_輕乙基)喊嚷精品⑴的制備將上述1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪粗品(IV) 14.0lg溶于150mL乙酸乙酯中，室溫下通入氯化氫氣體，攪拌析晶，抽濾；用200mL95%甲醇加熱溶解濾餅，減壓濃縮除去約一半的溶劑，然后冷卻析晶，抽濾、干燥得13.90g白色固體V(收率:79.16%, HPLC純度大于 99%, mp:228.6°C 230.2°C )。將得到的13.90gV溶于50mL的水中，用3mol -Γ1的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為8 9，加入二氯甲烷萃取(IOOmLX 3)，合并有機(jī)相，干燥、濃縮得無(wú)色油狀液體，再于室溫條件下用油泵抽除殘余溶劑，得10.02g無(wú)色油狀液體(收率:96.44%，HPLC純度為99.70%，干燥失重小于0.5% )。實(shí)施例2步驟一:氯代二苯甲烷(III)的制備向250mL的三口燒瓶中加入IOg (54.28mmol) 二苯甲醇和IOOmL 二氯甲烷，攪拌使其溶解，室溫條件下緩慢滴加8.32g(4.97mL, 54.28mmol)的三氯氧磷，直至TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全。減壓濃縮除去有機(jī)溶劑，得10.12g淡黃色油狀液體(收率:92.00%)，不做處理直接用于下步反應(yīng)。步驟二:1- 二苯甲基-4 -(2-羥乙基)哌嗪粗品(IV)的制備向250mL 的三口燒瓶中加入 6.50g(49.93mmol)喊嚷乙醇、13.80g(99.86mmol)碳酸鉀和80mLN，N- 二甲基甲酰胺，50°C下攪拌反應(yīng)半小時(shí)后加入III (上步所得10.12g，49.93mmol)的DMF(40mL)溶液，然后95°C下攪拌反應(yīng)4h。蒸出溶劑DMF，向殘余物中加入150mL 二氯甲烷，水洗至水相為中性，濃縮，得13.17g淺黃色油狀液體IV(收率:88.98% )0步驟二:1-二苯甲基-4-(2_輕乙基)喊嚷精品⑴的制備將上述1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪粗品(IV) 13.17g溶于150mL乙酸乙酯中，室溫下通入氯化氫氣體，攪拌析晶，抽濾；用200mL95%甲醇加熱溶解濾餅，減壓濃縮除去約一半的溶劑，然后冷卻析晶，抽濾、干燥得11.23g白色固體V(收率:68.43%, HPLC純度大于 99%，mp:227.9°C 229.8°C )。將得到的11.23gV溶于50mL的水中，用3mol -Γ1的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為8 9，加入二氯甲烷萃取(IOOmLX 3)，合并有機(jī)相，干燥、濃縮得無(wú)色油狀液體，再于室溫條件下用油泵抽除殘余溶劑，得8.63g無(wú)色油狀液體(收率:95.78%，HPLC純度為99.56%，干燥失重小于0.5% )。實(shí)施例3步驟一:氯代二苯甲烷(III)的制備向250mL的三口燒瓶中加入IOg (54.28mmol) 二苯甲醇和IOOmL 二氯甲烷，攪拌使其溶解，室溫條件下緩慢滴加7.75g(3.94mL，65.14mmol)的氯化亞砜，直至TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全。減壓濃縮除去有機(jī)溶劑，得10.67g淡黃色油狀液體(收率:97.05%)，不做處理直接用于下步反應(yīng)。步驟二:1- 二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪粗品(IV)的制備向250mL 的三口燒瓶中加入 7.40g(56.88mmol)哌嗪乙醇、15.72g(0.114mol)碳酸鉀和80mL N, N-二甲基甲酰胺，50°C下攪拌反應(yīng)半小時(shí)后加入111(上步所得10.67g，52.67mmol)的DMF(40mL)溶液，然后95°C下攪拌反應(yīng)4h。蒸出溶劑DMF，向殘余物中加入150mL 二氯甲烷，水洗至水相為中性，濃縮，得14.1lg淺黃色油狀液體IV (收率:90.44% ) 0步驟二:1-二苯甲基-4-(2_輕乙基)喊嚷精品⑴的制備將上述1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪粗品(IV) 14.1lg溶于150mL乙酸乙酯中，室溫下通入氯化氫氣體，攪拌析晶，抽濾；用200mL95%甲醇加熱溶解濾餅，減壓濃縮除去約一半的溶劑，然后冷卻析晶，抽濾、干燥得14.30g白色固體V(收率:81.33%, HPLC純度大于 99%, mp:228.3°C 230.9°C )。
將得到的14.30gV溶于50mL的水中，用3mol -Γ1的氫氧化鉀水溶液調(diào)節(jié)pH為8 9，加入二氯甲烷萃取(IOOmLX 3)，合并有機(jī)相，干燥、濃縮得無(wú)色油狀液體，再于室溫條件下用油泵抽除殘余溶劑，得11.1Og無(wú)色油狀液體(收率:96.78%，HPLC純度為99.63%，干燥失重小于0.5% )。 以上僅為本發(fā)明的部分具體實(shí)施方式
，僅作為對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明而不對(duì)本發(fā)明產(chǎn)生限制。
權(quán)利要求
1.一種1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪合成工藝的改進(jìn)方法，包含以下步驟: (1)二苯甲醇(II)與鹵代試劑在惰性溶劑中攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全，減壓濃縮除去溶劑，得油狀物鹵代二苯甲烷(III)，不作處理直接用于下一步反應(yīng)； (2)將哌嗪乙醇和催化劑加入到有機(jī)溶劑中，加熱反應(yīng)一段時(shí)間后，滴加上步得到油狀物III，加熱反應(yīng)直至TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，蒸除溶劑，加二氯甲烷和水多次萃取，合并有機(jī)相濃縮得油狀液體(IV)； (3)將IV溶解于乙酸乙酯中，然后通氯化氫氣體，攪拌析晶，抽濾的得白色固體(V)；用甲醇對(duì)其重結(jié)晶，所得固體用水溶，攪拌條件下滴加堿水溶液直至弱堿性，用二氯甲烷萃取，干燥、濃縮得無(wú)色油狀液體(I)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟一中所述的鹵代試劑為鹵化氫或氫鹵酸、鹵化亞砜、齒化磷或者有機(jī)磷齒化物等；其中優(yōu)選氯化亞砜、三氯氧磷、三氯化磷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟一中所述的鹵代試劑與原料II的摩爾比為1:1 1.2:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟二中所述的有機(jī)溶劑特指N，N-二甲基甲酰胺；哌嗪乙醇與油狀物III的摩爾比為1:1 1.1: I。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟二中所述的加料方式需先將哌嗪乙醇與催化劑反應(yīng)一段時(shí)間后再與物質(zhì)III反應(yīng)；反應(yīng)溫度為50°C 110°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟三中所述每10克化合物IV優(yōu)選使用IOOmL 120mL的乙酸乙酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟三中所述的堿水溶液優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化 鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟三中所述的弱堿性為PH8 9。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種馬尼地平的重要中間體1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪的合成工藝的改進(jìn)方法。該方法以二苯甲醇為起始原料，經(jīng)鹵化試劑作用得鹵代二苯基甲烷，后者在特定溶劑中與哌嗪乙醇縮合，所得產(chǎn)物經(jīng)鹽酸酸化后得較純的1-二苯甲基-4-(2-羥乙基)哌嗪二鹽酸鹽，然后再用堿將其游離出來(lái)得到高純度的目標(biāo)化合物。本發(fā)明經(jīng)過(guò)對(duì)反應(yīng)過(guò)程及后處理方法的優(yōu)化，避免了使用高毒性的溶劑，同時(shí)避免了不適合工業(yè)生產(chǎn)的高真空精餾和柱層析等提純操作，產(chǎn)品純度大于99.5％，具有操作簡(jiǎn)單、收率高、適合工業(yè)化大生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D295/088GK103214434SQ20131017597
公開(kāi)日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2013年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月14日
發(fā)明者趙金召, 張梅, 彭學(xué)東 申請(qǐng)人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司