專利名稱：4-乙基-(2,3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的合成及其結(jié)晶的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l的合成方法，該化 合物主要作為醫(yī)藥中間體，用于合成P-內(nèi)酰胺抗生素哌拉西林、頭孢哌酮。本 發(fā)明還涉及一種4-乙基-(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1結(jié)晶的制備方法。
背景技術(shù)：
p-內(nèi)酰胺抗生素是臨床使用最多的抗各種感染疾病的藥物，哌拉西林、頭 孢哌酮分別是青霉素類和頭孢類抗生素中療效較為顯著的品種之一，它們具有 高效、廣譜、低毒等特點，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌均有效，臨床應(yīng)用 廣泛。
4-乙基-(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l是合成頭孢哌酮、哌拉西林的重要中 間體，以其作為起始原料合成頭孢哌酮、哌拉西林，合成工藝簡單、產(chǎn)品收率 高、成品純度高，已逐漸取代其他的合成方法。
關(guān)于4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l合成方法的報道很多，文獻報 道均以4-乙基-2，3-雙氧哌嗪為起始原料，以三甲基氯硅烷為活化劑、三乙胺為
縛酸劑，與氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)或光氣進行甲酰氯反應(yīng)。如日本學(xué)者川才 勇等(藥學(xué)雜志.1977， 97: 9807)報道了以4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪為原料，在二氯
甲烷中與光氣或雙光氣進行甲酰氯反應(yīng)后，將其二氯甲烷溶液減壓蒸干，再將 殘余物溶于二氧六環(huán)中，過濾除去三乙胺鹽酸鹽不溶物，加乙醚析出4-乙基 -(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1結(jié)晶。此方法中，二氯甲烷的減壓濃縮需要在低
溫冷卻條件下進行，而且得到的產(chǎn)品不宜放置。
M. A Evans等(L Antimicrib Chemother 1978, 4.255)、徐永根等(中國藥 科大學(xué)學(xué)報.1997， 25 (5): 264-266) 、 US4410522等大量文獻報道的合成方法均為 釆用光氣或雙光氣作為甲酰氯化試劑，與4-乙基-2，3-雙氧哌嗪在二氯甲垸溶液 中反應(yīng)，生成4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的二氯甲烷反應(yīng)液，此反應(yīng)液不經(jīng)結(jié)晶分離，而直接進行后續(xù)步驟的反應(yīng)。
我們注意到，以上各種關(guān)于4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l合成方 法的報道中，均是采用光氣或雙光氣作為甲酰氯化試劑，生成4-乙基-(2，3-二 氧代哌嗪基)甲酰氯的反應(yīng)液后不經(jīng)分離直接進行下步反應(yīng)制備哌拉西林或頭 孢哌酮。這是由于將二氯甲垸蒸干后得到的4-乙基-(2， 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯 -1固體穩(wěn)定性差，不能放置，也不易于實現(xiàn)商品化，因此不得不將其立即進行 下步反應(yīng)。
同時，上述文獻也基本上得到了光氣或雙光氣是合成4-乙基-(2, 3-二氧代 哌嗪基)甲酰氯的最佳酰氯化試劑的共識。眾所周知，光氣或雙光氣為劇毒有害 物質(zhì)，對環(huán)境和操作者危害較大，在生產(chǎn)操作過程中需特別小心。
因此，尋找一種更安全環(huán)保的甲酰氯化試劑，實現(xiàn)綠色化生產(chǎn)，以及實現(xiàn) 4-乙基-(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1產(chǎn)品的商品化，是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是對甲酰氯化試劑進行改進，以提供一種制備4-乙基-(2,3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1更安全環(huán)保的合成方法。
本發(fā)明的目的還在于提供一種4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l結(jié)晶 的制備方法，以提供一種適宜工業(yè)化生產(chǎn)的，穩(wěn)定的商品化的產(chǎn)品。
本發(fā)明的4-乙基(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1合成方法是以4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪為起始原料，以雙-(三氯甲基)碳酸酯為甲酰氯化試劑、對4-乙基-2,3-雙氧哌嗪進行甲酰氯化反應(yīng)制備4-乙基-(2， 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l。其反應(yīng) 式如下
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進一步地，上述合成反應(yīng)是以三甲基氯硅烷為氨基、羧基的活化劑和保護
劑，以三乙胺為縛酸劑和催化劑，在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等反應(yīng)溶劑中進行的。
通常的甲酰氯化反應(yīng)都是以光氣或雙光氣作為酰氯化試劑的。由于光氣和 雙光氣為劇毒品，生產(chǎn)安全性差，故本發(fā)明對其進行了改進，以雙-(三氯甲基)
碳酸酯(BTC)作為甲酰氯化試劑，對4-乙基-2,3-雙氧哌嗪進行甲酰氯化反應(yīng)制 備4-乙基-(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1。
具體的合成方法是將4-乙基-2， 3-雙氧哌嗪加入到二氯甲烷、1，2-二氯乙 烷或氯仿中，溶解后，冷卻到0~5°C，依次加入三甲基氯硅烷和三乙胺，反應(yīng) l~2h，冷卻至-25 -3(TC,加入雙-(三氯甲基)碳酸酯，自然升溫至室溫，反 應(yīng)1 ~2h，過濾除去不溶物，得到4-乙基-(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的二氯 甲烷反應(yīng)液。
其中，反應(yīng)物4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪與雙-(三氯甲基)碳酸酯的物質(zhì)的量比 為l: 0.3-0.4，加入三甲基氯硅烷和三乙胺的物質(zhì)的量分別為4-乙基-2， 3-雙 氧哌嗪物質(zhì)的量的1-1.4倍。
進一步地，本發(fā)明以正己烷、石油醚、六甲基二硅醚、二丙醚、環(huán)己烷等 非極性有機溶劑為結(jié)晶劑，將上述得到的4-乙基-(2， 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1 反應(yīng)液冷卻到-10-(TC后，加入結(jié)晶劑析出結(jié)晶，經(jīng)過濾、干燥，得到穩(wěn)定的 目標產(chǎn)物4-乙基(2， 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1結(jié)晶。
通常，4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l不能分離，而直接用其反應(yīng)液 進行下步反應(yīng)。這樣會將反應(yīng)過程中生成的副產(chǎn)物帶到下步反應(yīng)中，影響下步 反應(yīng)產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。或者是將二氯甲烷減壓蒸干后，再加入二氧六環(huán)、乙 醚得到固體結(jié)晶后，立即進行下步反應(yīng)，得到的結(jié)晶不穩(wěn)定，無法保存。而本 發(fā)明釆用正己烷等非極性有機試劑為結(jié)晶劑，不需要減壓蒸餾脫除溶劑二氯甲 烷、在合適的溫度條件下直接使用結(jié)晶劑就可以使結(jié)晶析出，產(chǎn)品收率可達75 ~ 78%，結(jié)晶物質(zhì)量穩(wěn)定，實現(xiàn)了穩(wěn)定的、高純度4-乙基-(2,3-二氧代哌嗪基)甲 酰氯-l產(chǎn)品的商品化。本發(fā)明的4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l合成及結(jié)晶方法為生產(chǎn)哌
拉西林、頭孢哌酮提供了一種更合適的中間體，可以使其的合成工藝路線更短、
質(zhì)量更高。
具體實施例方式
實施例1
在干燥的1000L搪瓷反應(yīng)釜中加入700L 二氯甲烷，80Kg(0. 563kmol)4-乙 基-2,3-雙氧哌嗪，啟動攪拌，冷卻至5。C,滴加入67. 3Kg(0. 62kmol)三甲基氯 硅烷，攪拌30分鐘后，同溫下再滴加62. 7Kg(0. 62kmol)三乙胺溶液，滴加完畢 后保溫反應(yīng)lh，繼續(xù)冷卻至-3(TC,加入55Kg(0. 185kmol)雙-(三氯甲基)碳酸 酯，加入過程中控制溫度上升不超過5'C。加完后自然升溫至室溫，保溫反應(yīng) lh，過濾除去不溶物。
濾液返回反應(yīng)釜中，冷卻到-l(TC,滴加400Kg二丙醚，待結(jié)晶析出后，暫 時停止加入二丙醚，攪拌至結(jié)晶大量析出，再將剩余的二丙醚全部加入，停攪 拌養(yǎng)晶40min,過濾，用少量二丙醚洗滌濾餅，于6(TC真空干燥，得到89. 7Kg4-乙基-(2， 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1白色針狀結(jié)晶。
產(chǎn)品收率為77.9%，純度98.3°/。， mp: 75~80°C; IR(KBr): u隠1789cm—丄; L。1716 cm—1, 1680cm、 u ch「n2941chT1。
實施例2
在干燥的500mL三頸瓶中依次加入28. 4g (0. 2mo1)4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪和 300mL氯仿，啟動攪拌，冷卻至0。C，加入28. 2mL(0. 22mol)三甲基氯硅烷，通 過滴液漏斗滴加30. 5mL(0. 22mol)三乙胺溶液,滴加完畢后保溫反應(yīng)lh,冷卻 至-30。C,加入23. 7g(0.08mol)雙-(三氯甲基)碳酸酯，加入過程中控制溫度不 超過5'C,加完后自然升溫至室溫，保溫反應(yīng)1.5h，過濾除去不溶物。
將濾液返回到三頸瓶中，降溫至-10。C,加入200mL正己烷，攪拌下析出結(jié) 晶，繼續(xù)攪拌lh,過濾、干燥，得到30.6g4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1,收率75%，純度97. 6%。 實施例3
在干燥的500mL三頸瓶中，用300mL二氯甲烷代替氯仿作溶劑，200mL石油 醚(80 120。C)作為結(jié)晶試劑，其它條件同實施例2,得到32g4-乙基-(2, 3-二 氧代哌嗪基)甲酰氯-1,收率78. 3%，純度98.2%。
實施例4
在干燥的500mL三頸瓶中加入28. 4g (0. 2mo1)4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪、350mL 氯仿，啟動攪拌，冷卻至(TC，加入32mL(0. 25mol)三甲基氯硅烷，通過滴液漏 斗滴加35mL(0. 25mol)三乙胺溶液,滴加完畢后保溫反應(yīng)lh，冷卻至-25。C，加 入17. 8g(0. 06mol)雙-(三氯甲基)碳酸酯，加入中控制溫度不超過l(TC,加完 后自然升溫至15 2(TC，保溫反應(yīng)2h,過濾除去不溶物。
將濾液返回到三頸瓶中，降溫至-5。C,加入230mL環(huán)己烷，攪拌下析出結(jié) 晶，繼續(xù)攪拌lh,過濾、5(TC真空干燥，得到31.6g4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪 基)甲酰氯-l,收率77. 3 / ，純度97. 3%。
權(quán)利要求
1、一種4-乙基(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的合成方法，是以4-乙基-2，3-雙氧哌嗪為起始原料，三甲基氯硅烷為活化劑和保護劑，三乙胺為縛酸劑和催化劑，在溶劑二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿中與甲酰氯化試劑進行甲酰氯化反應(yīng)制備4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1，其特征是所述的甲酰氯化試劑為雙-(三氯甲基)碳酸酯。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-乙基(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的合成方 法，其特征是將4-乙基-2，3-雙氧哌嗪溶解在溶劑二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯 仿中，冷卻到0~5°C,依次加入三甲基氯硅烷和三乙胺，反應(yīng)l~2h，冷卻至 -25~-3(TC，加入雙-(三氯甲基)碳酸酯，自然升溫至室溫，反應(yīng)l~2h，得到 4-乙基-(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-乙基(2， 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的合成方 法，其特征是所述的4-乙基-2，3-雙氧哌嗪與雙-(三氯甲基)碳酸酯的物質(zhì)的量 比為l: 0.3-0.4，加入三甲基氯硅烷和三乙胺的物質(zhì)的量分別為4-乙基-2, 3-雙氧哌嗪物質(zhì)的量的1 ~ 1. 4倍。
4、 一種4-乙基(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l結(jié)晶的制備方法，是以正己 烷、石油醚、六甲基二硅醚、二丙醚、環(huán)己烷中的一種為結(jié)晶劑，將其加入4-乙基-(2,3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1反應(yīng)液中析出4-乙基(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l結(jié)晶。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的4-乙基(2， 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1結(jié)晶的制 備方法，其特征是將4-乙基-(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1反應(yīng)液冷卻到-10~ (TC后加入結(jié)晶劑。
全文摘要
一種4-乙基(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的合成方法，是以4-乙基-2，3-雙氧哌嗪為起始原料，雙-(三氯甲基)碳酸酯為甲酰氯化試劑，三甲基氯硅烷為活化劑和保護劑，三乙胺為縛酸劑和催化劑反應(yīng)制備4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1，并將正己烷、石油醚、六甲基二硅醚、二丙醚、環(huán)己烷等結(jié)晶劑加入到4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1反應(yīng)液中析出4-乙基(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1結(jié)晶。本發(fā)明的4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1合成及結(jié)晶方法提供了一種更合適的生產(chǎn)哌拉西林、頭孢哌酮中間體，可以使其的合成工藝縮短、質(zhì)量更高。
文檔編號C07D241/08GK101417982SQ200810079900
公開日2009年4月29日 申請日期2008年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月24日
發(fā)明者康福堂, 蔚 蘇, 蘇斌林, 褚丕明, 陳萬成, 高志偉 申請人:山西新天源醫(yī)藥化工有限公司