專利名稱：2-氨基噻唑啉的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-氨基噻唑啉的合成方法。
背景技術(shù)：
2-氨基虔唑啉，英文名稱為2-Aminothiazoline，其結(jié)構(gòu)式如下:
該化合物作為醫(yī)藥中間體，主要用于合成半合成抗生素頭孢替安及抗麻瘋 病藥物噻唑砜，同時(shí)該化合物還是太空防輻射性防護(hù)劑和化妝品防曬劑的主要 成分。
現(xiàn)有2-氨基噻唑啉的合成方法是以乙醇胺為起始原料，與氯化氫或鹽酸反 應(yīng)生成乙醇胺鹽酸鹽，再與氯化亞砜反應(yīng)生成2-氯乙胺鹽酸鹽，最后與硫氰酸 鈉進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，經(jīng)提取、濃縮、精制制成(DohertyD. G. ， et al J. Am. 1957 (79) 5667)。
此合成工藝中，制備2-氯乙胺鹽酸鹽時(shí)需要先將乙醇胺溶于二氯甲烷，通 入氯化氫氣體(氣相法)或與30%鹽酸反應(yīng)(液相法)制成乙醇胺鹽酸鹽，然后再用 氯化亞砜、三氯化磷或五氯氧磷進(jìn)行氯代反應(yīng)以生成2-氯乙胺鹽酸鹽。例如 JP83-41842中敘述了用氣相法通入純氯化氫氣體進(jìn)行合成反應(yīng)的方法，其工藝 缺點(diǎn)是對設(shè)備要求高，操作難度較大，而且反應(yīng)時(shí)間長達(dá)36h。祝一鋒等(精細(xì) 化工，1998 (15) 48)釆用液相法，即以乙醇胺與濃鹽酸在l: l的條件下制備乙醇 胺鹽酸鹽，再用氯化亞砜氯代得到2-氯乙胺鹽酸鹽。此方法在制備乙醇胺鹽酸 時(shí)，為了將反應(yīng)液中的水份除干，需要加熱蒸餾脫水，剩余的小量水還需再加 入甲苯，與水共沸帶出，操作步驟多且耗能較高。
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種工藝合理、收率較高的2-
發(fā)明內(nèi)容氨基蓬唑啉合成方法。
本發(fā)明的2-氨基噻唑啉合成方法是先將乙醇胺與氯化亞砜在有機(jī)溶劑中直 接進(jìn)行氯代反應(yīng)生成2-氯乙胺鹽酸鹽，再以2-氯乙胺鹽酸鹽與硫脲進(jìn)行成環(huán)反 應(yīng)生成2-氨基噻唑啉，其反應(yīng)式如下
在氯代反應(yīng)中，使用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、鄰二 氯苯、乙酸乙酯、二氯乙烷等，其用量為乙醇胺質(zhì)量的3 10倍。在上述有機(jī)溶 劑中，以乙醇胺氯化亞砜=1 : 1. 1~1. 5的摩爾比投料，于40 75。C反應(yīng)10 15小時(shí)生成2-氯乙胺鹽酸鹽。
成環(huán)反應(yīng)中可供選擇的環(huán)合劑可以是硫脲、硫氰酸鈉或硫氰酸鉀，其中硫 脲是一種比較理想的2-氨基噻唑啉環(huán)合劑，使用其的2-氨基噻唑啉收率較硫氰
酸鈉高，因此本發(fā)明優(yōu)選硫脲作為環(huán)合劑。
合適的成環(huán)反應(yīng)條件是以2-氯乙胺鹽酸鹽硫脲=1 : 2. 5 3的摩爾比投 料，在70~ 10(TC下反應(yīng)20 24小時(shí)。
本發(fā)明的2-氨基噻唑啉合成方法是在有機(jī)溶劑中釆用乙醇胺與氯化亞砜直 接進(jìn)行氯代反應(yīng)，利用氯化亞砜與乙醇胺反應(yīng)過程中產(chǎn)生的一分子氯化氫與生 成的2-氯乙胺形成鹽酸鹽，不需要通入氯化氫氣體或加入濃鹽酸合成乙醇胺鹽 酸鹽。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的合成方法一方面減少了反應(yīng)試劑，縮短了反 應(yīng)步驟，工藝路線更先進(jìn)、合理，另一方面革除了使用運(yùn)輸困難和危險(xiǎn)性較大 的純氯化氯氣體或濃鹽酸合成乙醇胺鹽酸鹽這一步反應(yīng)，使得生產(chǎn)更加環(huán)保安 全。
本發(fā)明采用2-氯乙胺鹽酸鹽與硫脲反應(yīng)生成2-氨基噻唑啉，副反應(yīng)少，無需后處理就可以得到高純度的2-氨基噻唑啉，環(huán)合收率達(dá)到70%以上。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的2-氨基噻唑啉合成方法生產(chǎn)成本低，對設(shè)備要
求不高，容易操作，安全可靠，溶劑可循環(huán)使用，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會 經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
制備2-氯乙胺鹽酸鹽
在帶有回流裝置、攪拌及溫度計(jì)的干燥反應(yīng)瓶中加入250mL氯仿和 46. 5g(0. 76mol)乙醇胺，開啟攪拌，使其混勻，降溫至l(TC，緩慢滴加入 121g(1.02mol)氯化亞砜，在3小時(shí)內(nèi)滴加完畢，升溫至回流溫度，反應(yīng)15小 時(shí)后，蒸除氯仿和過量的氯化亞砜，慢慢冷卻使析出結(jié)晶，繼續(xù)降溫至5。C，過 濾，真空干燥，得到85.6g2-氯乙胺鹽酸鹽白色片狀結(jié)晶。
mp: 146. 3~147. rC(文獻(xiàn)值為147. 5 ~ 148°C)，收率97%,純度99.2。/。(GC 法)，IR(KBr): u—NH3500cm—\ 3116 cirf1, 1582cm—1; u c—NlllOcm一1。
合成2-氨基噻唑啉
將85. 6g(0. 74mol) 2-氯乙胺鹽酸鹽用200mL水溶解,加入160g (2. lOmol) 硫脲，加熱至回流，反應(yīng)24小時(shí)后，降溫至7(TC，以40y。氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH =9,先分別以200mL二氯甲烷提取2次，再用100mL 二氯甲烷提取1次，合并 提取液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濃縮、過濾，真空干燥，得到2-氨基噻唑啉白 色結(jié)晶57. 2g。
mp: 78. 3 80。C(文獻(xiàn)值80~82°C),收率76%(相對2-氯乙胺鹽酸鹽)，純 度99. 2°/。(HPLC歸一法)。 實(shí)施例2
在帶有回流裝置、攪拌及溫度計(jì)的干燥反應(yīng)瓶中加入300mL甲苯和 46. 5g(0. 76mol)乙醇胺，開啟攪拌，使其混勻，降溫至l(TC，緩慢滴加入119g(lmol)氯化亞砜，在3小時(shí)內(nèi)滴加完畢，保持回流反應(yīng)10小時(shí)，常壓蒸除 甲苯及未反應(yīng)的氯化亞砜，再減壓至6(TC蒸干溶劑。
向反應(yīng)瓶中的殘留物加水200mL,硫脲165g(2.17mo1),加熱至回流反應(yīng)20 小時(shí)，降溫至7(TC，加40y。氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH-9，先分別以200mL二氯甲垸 提取2次，再用100mL 二氯甲烷提取1次，合并提取液，無水硫酸鈉干燥，濃 縮、過濾，真空干燥，得到2-氨基噻唑啉白色結(jié)晶56. 6g,收率72. 8%(相對于 乙醇胺)，純度99.2%，熔點(diǎn)77. 5~79°C。
實(shí)施例3
在帶有回流裝置、攪拌及溫度計(jì)的干燥反應(yīng)瓶中加入220mL 二氯甲烷和 46. 5g(0. 76mol)乙醇胺，開啟攪拌，使其混勻，降溫至l(TC，緩慢滴加入 135g(l. 13mol)氯化亞砜，在3小時(shí)內(nèi)滴加完畢，保持回流反應(yīng)12小時(shí)，常壓
蒸除二氯甲烷及氯化亞砜，減壓蒸餾至干。
向反應(yīng)瓶中的殘留物加水200mL,硫脲172g(2. 26mol),加熱至回流反應(yīng)22 小時(shí)，降溫至7(TC，加40y。氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH-9，先分別以200mL二氯甲烷 提取2次，再用100mL 二氯甲垸提取1次，合并提取液，無水硫酸鈉干燥，濃 縮、過濾，真空干燥，得到2-氨基噻唑啉白色結(jié)晶57. 2g，收率73.6%(相對于 乙醇胺)，純度99. 3%,熔點(diǎn)78 - 79°C。
實(shí)施例4
在帶有回流裝置、攪拌及溫度計(jì)的干燥反應(yīng)瓶中加入270mL 二甲苯和 46. 5g(0. 76mol)乙醇胺，開啟攪拌，使其混勻，降溫至10°C，緩慢滴加入 lOOg(O, 84mol)氯化亞砜,在3小時(shí)內(nèi)滴加完畢，保持回流反應(yīng)15小時(shí),蒸除 二甲苯，加水200mL，硫脲157g(2. 07mol)，加熱至回流反應(yīng)24小時(shí)，后處理 操作同實(shí)施例2，得到2-氨基噻唑啉白色結(jié)晶57. 7g，收率73%(相對于乙醇胺)， 純度99. 3%,熔點(diǎn)77 79。C。
實(shí)施例5在帶有回流裝置、攪拌及溫度計(jì)的干燥反應(yīng)瓶中加入320mL乙酸乙酯和 46. 5g(0. 76mol)乙醇胺，開啟攪拌，使其混勻，降溫至10°C,緩慢滴加入 113g(0. 95mol)氯化亞砜，在3小時(shí)內(nèi)滴加完畢，保持回流反應(yīng)12小時(shí)，蒸除 乙酸乙酯及過量的氯化亞砜，加水200mL,硫脲145g(1. 91mol)，加熱至回流反 應(yīng)22小時(shí)，后處理搡作同實(shí)施例2，得到2-氨基噻唑啉白色結(jié)晶56.2g,收率 72. 3%(相對于乙醇胺)，純度99%，熔點(diǎn)77. 2~79°C。
實(shí)施例6
在帶有回流裝置、攪拌及溫度計(jì)的干燥反應(yīng)瓶中加入240mL 二氯乙烷和 46. 5g(0. 76mol)乙醇胺，開啟攪拌，使其混勻，降溫至10°C,緩慢滴加入 126g(l. 06mol)氯化亞砜，在3小時(shí)內(nèi)滴加完畢，保持回流反應(yīng)13. 5小時(shí)，蒸 除二氯乙烷，加水200mL,硫脲155g(2. 04mol),加熱至回流反應(yīng)21小時(shí)，后 處理操作同實(shí)施例2，得到2-氨基噻唑啉白色結(jié)晶56. 7g,收率73%(相對于乙 醇胺)，純度99. 1%,熔點(diǎn)77. 6~79°C。
權(quán)利要求
1一種2-氨基噻唑啉的合成方法，是于40～75℃下將乙醇胺與氯化亞砜在有機(jī)溶劑中直接進(jìn)行氯代反應(yīng)生成2-氯乙胺鹽酸鹽，再在70～100℃下以2-氯乙胺鹽酸鹽與硫脲進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)生成2-氨基噻唑啉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氨基噻唑啉的合成方法，其特征是所述的氯代反 應(yīng)中，乙醇胺與氯化亞砜的物質(zhì)的量比為1 : 1.1~1.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氨基噻唑啉的合成方法，其特征是所述的成環(huán)反 應(yīng)中，2-氯乙胺鹽酸鹽與硫脲的物質(zhì)的量比為1 : 2. 5~3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氨基噻唑啉的合成方法，其特征是所述的氯代反 應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為10~15小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氨基噻唑啉的合成方法，其特征是所述的成環(huán)反 應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為20~24小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氨基噻唑啉的合成方法，其特征是所述的有機(jī)溶 劑是二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、鄰二氯苯、乙酸乙酯、二氯乙烷中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的2-氨基噻唑啉的合成方法，其特征是所述的有機(jī)溶 劑的用量為乙醇胺質(zhì)量的3~10倍。
全文摘要
一種2-氨基噻唑啉的合成方法，是先將乙醇胺與氯化亞砜在有機(jī)溶劑中直接進(jìn)行氯代反應(yīng)生成2-氯乙胺鹽酸鹽，再以2-氯乙胺鹽酸鹽與硫脲進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)生成2-氨基噻唑啉，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明不需要通入氯化氫氣體或加入濃鹽酸合成乙醇胺鹽酸鹽，減少了反應(yīng)試劑，縮短了反應(yīng)步驟，工藝路線更先進(jìn)、環(huán)保、安全，且環(huán)合收率達(dá)到70％以上。
文檔編號C07D277/18GK101417985SQ200810079898
公開日2009年4月29日 申請日期2008年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月24日
發(fā)明者康福堂, 蔚 蘇, 蘇斌林, 褚丕明, 陳萬成, 高志偉 申請人:山西新天源醫(yī)藥化工有限公司