專利名稱：苯磺?；哙貉苌锛爸苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬化合物制備，涉及1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基_7_氧 代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式復(fù)鹽及制備方法和作用。
背景技術(shù)：
1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d] 嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪臨床應(yīng)用為其檸檬酸鹽，也名檸檬酸西地那非，地納芬，偉哥， 萬(wàn)艾可。一種5型磷酸二酯酶(PDE5)的選擇性抑制劑。為1998年月4月美國(guó)首次上市的 第1個(gè)口服抗陽(yáng)萎藥。陰莖勃起的生理機(jī)制涉及性刺激過(guò)程中陰莖海綿體內(nèi)一氧化氮(NO) 的釋放。NO激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)水平增高，使得海綿體內(nèi)平滑肌松 弛，血液流入。1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4， 3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪對(duì)離體人海綿體無(wú)直接松弛作用，但能夠通過(guò)抑制海綿 體內(nèi)分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)來(lái)增強(qiáng)一氧化氮(NO)的作用。當(dāng)性刺激引起局 部NO釋放時(shí)，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基_7_氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4， 3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪抑制PDE5可增加海綿體內(nèi)cGMP水平，松弛平滑肌，血液 流入海綿體。在沒(méi)有性刺激時(shí)，推薦劑量的西地那非不起作用。公開(kāi)的文獻(xiàn)報(bào)道上述化合物的結(jié)構(gòu)和制備方法，還公開(kāi)了多種與無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸 形成的鹽，如檸檬酸1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并 [4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪。TO2007110559A1中描述了 1_[4_乙氧基_3-[5_(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪的鹽 酸鹽、硫酸鹽等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種質(zhì)量高、穩(wěn)定性好、溶解度好、生物利用度高的的 1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式復(fù)鹽。本發(fā)明所述的1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡 唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式復(fù)鹽具有式(I)結(jié)構(gòu)通式 其中
M為堿金屬、氨(或銨)、氨基酸或氨基醇中的一種；所述堿金屬為Na+、K+或Cs+ ； 氨基酸為精氨酸、鳥(niǎo)氨酸、瓜氨酸或賴氨酸；氨基醇為氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或 氨基葡萄糖。
Y為S042—(硫酸根)或HP042—(磷酸一氫根)中的一種。本發(fā)明還提供了所述1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7_ 二氫-1-甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式復(fù)鹽的二種制備方法第一種制備方法通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與等摩爾的H2Y在極 性溶劑中混合后，制成1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡 唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式鹽，再加入與1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪等摩爾的 堿金屬元素化合物或銨化合物或氨基酸或氨基醇反應(yīng)完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過(guò) 濾，將固體干燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡 唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式復(fù)鹽。反應(yīng)式為 其中Μ、Y如化合物(I)中所定義。制法中堿金屬元素化合物(MOR)包括甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇銫、乙醇鈉、乙醇鉀、 乙醇銫、丙醇鈉、丙醇鉀、丙醇銫、丁醇鈉、丁醇鉀、丁醇銫、異丙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇銫、 特丁醇鈉、特丁醇鉀、特丁醇銫、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸銫、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸銫、丁酸鈉、 丁酸鉀、丁酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫中的一種。銨化合物(MOR)選用氨、氨水、 醋酸銨、丙酸銨或丁酸銨中的一種。氨基酸或氨基醇(M)如化合物(I)中所定義。R 為 CH3-、CH3CH2-, CH3CH2CH2-, CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-, (CH3) 3C_、CH3CO-, CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-、H 中的一種。第二種制備方法通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)將1-[4_乙氧基-3-[5_(6，7-二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與酸式鹽MHY以 1 1的摩爾比在極性溶劑中混合、反應(yīng)完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過(guò)濾，將固體干 燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d] 嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式復(fù)鹽。反應(yīng)式為
其中Μ、Y如化合物(I)中所定義。制備方法中所述的酸式鹽(MHY)選用硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、硫酸氫銨、硫酸氫銫、 磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銨或磷酸二氫銫中的一種。反應(yīng)時(shí)所述的極性溶劑選用水、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、DMF或DMSO中的一種。所述的其析晶用的弱極性溶劑為乙醚、石油醚、正己烷、或環(huán)己烷中的一種。本發(fā)明所述的1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡 唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氫復(fù)鹽的具體制法為①1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡唑并[4，3d] 嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與等摩爾的硫酸在極性溶劑中混合后，再加入與1-[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪等摩爾的堿金屬元素化合物或銨化合物或氨基酸或氨基醇，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙 醚或石油醚或正己烷析晶，過(guò)濾，將固體干燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氫復(fù)鹽；②將1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡唑并[4， 3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與等摩爾的硫酸氫鈉或硫酸氫鉀或磷酸二氫銫或硫酸 氫銨在極性溶劑中混合，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，過(guò)濾，將固體干 燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d] 嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氫復(fù)鹽。本發(fā)明所述的1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡 唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氫復(fù)鹽的制法為①1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡唑并[4，3d] 嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與等摩爾的磷酸混合后，再加入與1-[4_乙氧基-3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲基哌嗪等 摩爾的堿金屬元素化合物或銨化合物或氨基酸或氨基醇，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙醚或石油 醚或正己烷析晶，過(guò)濾，將固體干燥，即得1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧 代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氫復(fù)鹽；②1-[4-乙氧基-3-[5_(6，7-二氫-1-甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡唑并[4， 3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與等摩爾的磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀或磷酸二氫銫或磷 酸二氫銨混合，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固體過(guò)濾，將固體干 燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d] 嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氫復(fù)鹽。本發(fā)明制備方法合理，工藝簡(jiǎn)單。通過(guò)本發(fā)明方法制備的1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪復(fù)鹽 純度、含量高，具有穩(wěn)定性好、質(zhì)量高的特點(diǎn)。所述的1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式復(fù)鹽生物利用度高，口服后體內(nèi)轉(zhuǎn)化為1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡 唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪，并以1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪入血，吸收快、起效 快，從而發(fā)揮更佳的療效。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步的說(shuō)明。以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述，這些例子僅 僅是為了說(shuō)明而不能理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例1 IOOml反應(yīng)瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無(wú)水甲醇溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4_甲基哌嗪硫酸鹽569mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加54mg甲醇鈉反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，加入適 量的乙醚，析出固體、過(guò)濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氫鈉 復(fù)鹽538mg，收率91%。 IOOml反應(yīng)瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無(wú)水乙醇溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸鹽565mg，l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺 酰]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加70mg甲醇鉀反應(yīng)2. 5小時(shí)，減壓濃縮，加入適 量的石油醚，析出固體、過(guò)濾，用石油醚洗滌、干燥，得到白色固體1-[4-乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸 氫鉀復(fù)鹽404mg，收率67%。實(shí)施例3 IOOml反應(yīng)瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg,用50ml無(wú)水DMF溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸鹽566mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加77mg醋酸銨反應(yīng)1小時(shí)，減壓濃縮，加入適 量的正己烷，析出固體、過(guò)濾，用正己烷洗滌、干燥，得到白色固體1-[4-乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸 氫銨復(fù)鹽373mg，收率64%。實(shí)施例4 IOOml反應(yīng)瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無(wú)水丙酮溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸鹽563mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加217mg 丁酸銫反應(yīng)1小時(shí)，減壓濃縮，加入適 量的正己烷，析出固體、過(guò)濾，用正己烷洗滌、干燥，得到白色固體1-[4-乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸 氫銫復(fù)鹽250mg，收率36%。 IOOml反應(yīng)瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無(wú)水丙酮溶解， 攪拌，加入磷酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸鹽561mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)] 苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加94mg特丁醇鈉反應(yīng)1小時(shí)，減壓濃縮，力口 入適量的乙醚，析出固體、過(guò)濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸 二氫鈉復(fù)鹽576mg，收率88 %。 IOOml反應(yīng)瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無(wú)水丙酮溶解， 攪拌，加入磷酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸鹽558mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加70mg甲醇鉀反應(yīng)1小時(shí)，減壓濃縮，加入適 量的乙醚，析出固體、過(guò)濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氫 鉀復(fù)鹽441mg，收率74%。 IOOml反應(yīng)瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg,用50ml無(wú)水DMF溶解， 攪拌，加入磷酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸鹽564mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加92mg丙酸銨反應(yīng)3小時(shí)，減壓濃縮，加入適 量的正己烷，析出固體、過(guò)濾，用正己烷洗滌、干燥，得到白色固體1-[4-乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸 二氫銨復(fù)鹽354mg，收率61 %。 IOOml反應(yīng)瓶中，加入1-[4-乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg,用50ml無(wú)水DMSO溶解， 攪拌，加入磷酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸鹽563mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加164mg甲醇銫反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，加入適 量的環(huán)己烷，析出固體、過(guò)濾，用環(huán)己烷洗滌、干燥，得到白色固體1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸 二氫銫復(fù)鹽236mg，收率34%。實(shí)施例9
IOOml反應(yīng)瓶中，加入50ml水，硫酸氫鈉120mg，攪拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氫鈉 復(fù)鹽535mg，收率90%。實(shí)施例10 IOOml反應(yīng)瓶中，加入50ml水，硫酸氫鉀136mg，攪拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氫鉀 復(fù)鹽440mg，收率72%。 IOOml反應(yīng)瓶中，加入50ml水，硫酸氫銨115mg，攪拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氫銨 復(fù)鹽395mg，收率67%。實(shí)施例12 IOOml反應(yīng)瓶中，加入50ml水，硫酸氫銫230mg，攪拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氫銫 復(fù)鹽261mg，收率37%。實(shí)施例13 IOOml反應(yīng)瓶中，加入50ml水，磷酸二氫鈉120mg，攪拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氫 鈉復(fù)鹽494mg，收率83%。實(shí)施例14 IOOml反應(yīng)瓶中，加入50ml水，磷酸二氫鉀136mg，攪拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氫 鉀復(fù)鹽476mg，收率78%。實(shí)施例15 IOOml反應(yīng)瓶中，加入50ml水，磷酸二氫銨115mg，攪拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氫 銨復(fù)鹽389mg，收率66%。實(shí)施例16 IOOml反應(yīng)瓶中，加入50ml水，磷酸二氫銫230mg，攪拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到白色固體1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氫 銫復(fù)鹽282mg，收率40%。 IOOml反應(yīng)瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無(wú)水乙醇溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4_甲基哌嗪硫酸鹽568mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)] 苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加121. 14mg氨基丁三醇反應(yīng)2小時(shí)，減 壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過(guò)濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體1-[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪硫酸氫氨基丁三醇復(fù)鹽634mg，收率92%。實(shí)施例18 IOOml反應(yīng)瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無(wú)水乙醇溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸鹽544mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺 酰]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加91. Ilmg氨基丙二醇反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，力口 入適量的乙醚，析出固體、過(guò)濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸 氫氨基丙二醇復(fù)鹽476mg，收率75 %。實(shí)施例19 IOOml反應(yīng)瓶中，加入1-[4-乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無(wú)水乙醇溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4_甲基哌嗪硫酸鹽549mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加61. OSmg氨基乙醇反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，力口 入適量的乙醚，析出固體、過(guò)濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸 氫氨基乙醇復(fù)鹽439mg，收率72%。
IOOml反應(yīng)瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無(wú)水乙醇溶解，攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸鹽548mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)] 苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加179. 17mg氨基葡萄糖反應(yīng)2小時(shí)，減 壓濃縮，加入適量的乙醚，析出固體、過(guò)濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體1-[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪硫酸氫氨基葡萄糖復(fù)鹽509mg，收率70%。實(shí)施例21 IOOml反應(yīng)瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無(wú)水乙醇溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4_甲基哌嗪硫酸鹽543mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)] 苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加174. 2mg精氨酸反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，力口 入適量的乙醚，析出固體、過(guò)濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸 氫精氨酸復(fù)鹽674mg，收率94%。 IOOml反應(yīng)瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無(wú)水乙醇溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4_甲基哌嗪硫酸鹽549mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加132. 16mg鳥(niǎo)氨酸反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，力口 入適量的乙醚，析出固體、過(guò)濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸 氫鳥(niǎo)氨酸復(fù)鹽402mg，收率59%。實(shí)施例23 IOOml反應(yīng)瓶中，加入1-[4-乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無(wú)水乙醇溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸鹽539mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加175. 19mg瓜氨酸反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，力口 入適量的乙醚，析出固體、過(guò)濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸 氫瓜氨酸復(fù)鹽450mg，收率63%。實(shí)施例M 100ml反應(yīng)瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml無(wú)水乙醇溶解， 攪拌，加入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4_甲基哌嗪硫酸鹽543mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加146. 19mg賴氨酸反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，力口 入適量的乙醚，析出固體、過(guò)濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸 氫賴氨酸復(fù)鹽469mg，收率68%。實(shí)施例25 IOOml反應(yīng)瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg,用50ml水溶解，攪拌，加 入硫酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲基-7-氧 代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸鹽569mg，1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加68mg乙醇鈉反應(yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的乙醚， 析出固體、過(guò)濾，用乙醚洗滌、干燥，得到白色固體1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氫鈉復(fù)鹽618mg， 收率97%。 100ml反應(yīng)瓶中，加入1-[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氫甲基_7_氧代_3_丙 基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg,用50ml水溶解，攪拌，加 入磷酸98mg，反應(yīng)完成后，回收濃縮，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲基-7-氧 代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸鹽561mg，1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪酸式鹽再在丙酮中混勻，加82mg正丙醇鈉反應(yīng)1小時(shí)，減壓濃縮，加入適量的石 油醚，析出固體、過(guò)濾，用石油醚洗滌、干燥，得到白色固體1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氫 鈉復(fù)鹽630mg，收率98%。實(shí)施例27按中國(guó)藥典2005版溶解度名詞術(shù)語(yǔ)解釋，本發(fā)明新化合物在水的溶解度見(jiàn)表1， 1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)] 苯磺酰]-4-甲基哌嗪在水中幾乎不溶，1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧 代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪檸檬酸鹽在水中微溶，本發(fā)明 所述的化合物溶解度都達(dá)到略溶。1" [4-乙氧基-3- [5- (6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙 基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪難溶于水，本發(fā)明所述的化合物溶解 度都達(dá)到溶解。表1
磺酰]-4-甲基哌嗪膠囊劑。將本發(fā)明藥物直接套成膠囊(以1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪計(jì)均為 200mg)灌胃，灌胃后約3小時(shí)進(jìn)食，分別在灌胃后0h、0. 5h、lh、l. 5h、2h、2. 5h、3h、4h、6h、8h 和IOh靜脈采血約0. 5mL，測(cè)定l-[4-乙氧基_3-[5_(6，7-二氫-1-甲基_7_氧代-3-丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪血藥濃度，結(jié)果見(jiàn)表2。說(shuō)明本發(fā)明 所述的化合物比1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并 [4,3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪檸檬酸鹽生物利用度有所提高。達(dá)峰時(shí)間大幅度提 前，結(jié)果見(jiàn)表3。 表2.與1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7_ 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪檸檬酸鹽相比，本發(fā)明化合物的相對(duì)生物利用度為
權(quán)利要求
一種苯磺?；哙貉苌?，為1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式復(fù)鹽，具有以下結(jié)構(gòu)通式其中M為堿金屬、氨或銨、氨基酸、氨基醇中的一種，所述堿金屬為Na+、K+或Cs+，氨基酸為精氨酸、鳥(niǎo)氨酸、瓜氨酸或賴氨酸，氨基醇為氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖；Y為SO42-或HPO42-。FSA00000072708200011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙 基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式復(fù)鹽的制備方法，其特征在于分 別通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)(1)將1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4， 3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與等摩爾的H2Y在極性溶劑中混合后，制成1-[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪酸式鹽，再加入與1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡 唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪等摩爾的堿金屬元素化合物或銨化合物或氨基 酸或氨基醇(M0R)反應(yīng)完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過(guò)濾，將固體干燥，即得1-[4_乙 氧基-3-[5-(6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺 酰]-4-甲基哌嗪酸式復(fù)鹽， 反應(yīng)式為其中M、Y的定義同權(quán)利要求1， 所述的堿金屬元素化合物選用甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇銫、乙醇鈉、乙醇鉀、乙醇銫、丙醇 鈉、丙醇鉀、丙醇銫、丁醇鈉、丁醇鉀、丁醇銫、異丙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇銫、特丁醇鈉、特 丁醇鉀、特丁醇銫、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸銫、丙酸鈉、丙酸鉀、丙酸銫、丁酸鈉、丁酸鉀、丁酸 銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫中的一種，所述的銨或氨化合物選用氨、氨水、醋酸銨、 丙酸銨或丁酸銨中的一種，R 為 ch3-、ch3ch2-、ch3ch2ch2-、ch3ch2ch2ch2-、(ch3)2ch-、(ch3)3c-、ch3co-、ch3ch2co-、ch3ch2ch2co-或 h 中的一種；(2)將1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4， 3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與酸式鹽MHY以1 1的摩爾比在極性溶劑中混合，反 應(yīng)完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過(guò)濾，將固體干燥，即得1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式復(fù)鹽， 其中M、Y的定義同權(quán)利要求1，所述的酸式鹽選用硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、硫酸氫銨、硫酸氫銫、磷酸二氫鈉、磷酸二氫 鉀、磷酸二氫銨或磷酸二氫銫中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基_7_氧代-3-丙 基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式復(fù)鹽的制備方法，其特征在于所 述的極性溶劑選用水、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、DMF或DMS0中的一種；所述的弱極性溶劑 為乙醚、石油醚、正己烷、或環(huán)己烷中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基_7_氧代-3-丙 基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式復(fù)鹽的制備方法，其特征在于，所 述1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)] 苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氫復(fù)鹽的制法為①1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d] 嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與等摩爾的硫酸在極性溶劑中混合后，再加入與1-[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪等摩爾的堿金屬元素化合物或銨化合物或氨基酸或氨基醇，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙 醚或石油醚或正己烷析晶，過(guò)濾，將固體干燥，即得1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氫復(fù)鹽；②將1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d] 嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與等摩爾的硫酸氫鈉或硫酸氫鉀或磷酸二氫銫或硫酸氫銨在 極性溶劑中混合，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，過(guò)濾，將固體干燥，即 得1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)] 苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氫復(fù)鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基_7_氧代-3-丙 基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式復(fù)鹽的制備方法，其特征在于，所 述1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)] 苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氫復(fù)鹽的制法為①1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧 啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與等摩爾的磷酸混合后，再加入與1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7- 二 氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪等摩爾的反應(yīng)式為堿金屬元素化合物或銨化合物或氨基酸或氨基醇，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙醚或石油醚或正 己烷析晶，過(guò)濾，將固體干燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙 基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氫復(fù)鹽；②1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧 啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪與等摩爾的磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀或磷酸二氫銫或磷酸二氫 銨混合，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固體過(guò)濾，將固體干燥，即 得1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)] 苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氫復(fù)鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一類1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式復(fù)鹽，通過(guò)將1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪先后與酸和堿金屬元素或銨(包括氨)化合物或氨基酸或氨基醇反應(yīng)或直接與酸式鹽反應(yīng)而得。本發(fā)明方法設(shè)計(jì)合理，工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)可行性好，提供的衍生物具有溶解度好、生物利用度高等優(yōu)勢(shì)，口服后，以1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪入血，從而發(fā)揮更佳的治療男性勃起功能障礙作用；本發(fā)明具有以下結(jié)構(gòu)通式
文檔編號(hào)C07D487/04GK101870699SQ20101014099
公開(kāi)日2010年10月27日 申請(qǐng)日期2010年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月6日
發(fā)明者漆又毛 申請(qǐng)人:漆又毛