專利名稱：制備3-掛亞甲基頭孢衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的制備3-掛亞甲基頭孢衍生物和3-掛鹵代亞甲基頭孢衍生物的方法。
在半合成制備各種治療上用的抗菌素中，這些3-掛亞甲基頭孢化合物(后文也稱作3-亞甲基頭孢化合物)是重要的中間體。例如，可將3-亞甲基頭孢亞砜類(也稱作3-亞甲基-1-氧代頭孢化合物)轉(zhuǎn)變?yōu)?-ADCA及其衍生物、7-ACA和其他的3-酰氧基甲基頭孢菌素、3-雜芳硫代甲基頭孢菌素。這些化合物中，一些可直接用于藥物制劑，但其中的另一些還必須進(jìn)一步轉(zhuǎn)換后方可用于治療。
目前已有幾種制備3-亞甲基頭孢化合物的途徑，但這些生產(chǎn)方法幾乎完全局限于制備3-亞甲基頭孢硫醚。
4354022號(hào)美國(guó)專利公開了特別是將3-鹵甲基頭孢-3-烯硫醚與某種金屬(鋅、錫或鐵)和某些銨鹽(鹵化銨、碳酸銨和醋酸銨)的混合物進(jìn)行反應(yīng)來制備3-亞甲基頭孢硫醚的方法。在所說的3-鹵甲基頭孢-3-烯化合物中，此參考文獻(xiàn)中僅僅例舉了氯代甲基化合物。
對(duì)于7-氨基-3-亞甲基頭孢-4-羧酸的制備方法在藥物化學(xué)通報(bào)(36卷，第2期，528-591頁(yè)，1988年)中作了披露，其具體方法是于酸性的含水介質(zhì)或無(wú)水的中性介質(zhì)中，將相應(yīng)的3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基頭孢-3-烯化合物用鋅還原。
制備3-亞甲基頭孢硫醚的其他已知方法包括將3-乙酰氧甲基頭孢烯硫醚，3-硫代甲基頭孢烯硫醚和3-氨甲酰基氧基(Carbomoyloxy)頭孢烯硫醚進(jìn)行轉(zhuǎn)換。
在合成通訊(16卷，第6期，649-652頁(yè)，1986年)中公開了3-亞甲基-1-氧代頭孢化合物的制備方法，該方法是用經(jīng)活化的鋅粉和氯化銨還原相應(yīng)的3-乙酰氧甲基頭孢烯化合物。
本發(fā)明則提供的是高純度、高產(chǎn)率制備3-亞甲基頭孢化合物和3-鹵代亞甲基頭孢化合物的一種新方法。
出乎意料地發(fā)現(xiàn)3-亞甲基頭孢化合物可方便地用相應(yīng)的3-磷鎓甲基頭孢-3-烯化合物來制備。因此，制備式1的3-亞甲基或3-鹵代亞甲基頭孢衍生物的方法構(gòu)成了本發(fā)明的一個(gè)方面，
其中A是氨基或保護(hù)了的氨基，B是羧基或保護(hù)了的羧基，或其鹽，X是氫或鹵素，n＝0，1或2，本發(fā)明包括將式2的3-磷鎓基甲基頭孢-3-烯衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物，
其中A，B，X和n的定義同上，Y是鹵素，Z是Y或氫，R1、R2和R3代表相同的或不同的烷基，芳基或芳烷基。
用于本申請(qǐng)的適宜的“保護(hù)了的氨基”包括用合適的保護(hù)基取代了的氨基，這些保護(hù)基通常用于頭孢菌和青霉素化學(xué)中作為7位和6位保護(hù)基，依次是，酰氧基、苯(低級(jí))烷基氨基、(環(huán))烷基氨基、(環(huán))亞烷基氨基等。
適宜的酰氨基有脂族的、芳族的和雜環(huán)酰氨基，所說的酰基有如甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁?；?、戊酰基、己?；?、甲氧碳酰基、乙氧碳?；⑹宥⊙跆减；?、苯甲酰基、甲苯甲?；?、苯乙酰基、苯丙?；?、苯氧基碳?；取＿@些基團(tuán)和US4354022中所述的基團(tuán)基本上是相同的，在此將其列為參考文獻(xiàn)。在頭孢菌素和青霉素化學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的熟練技術(shù)人員所知道的其他的基團(tuán)均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
用于本發(fā)明的適宜的“保護(hù)了的羧基”包括用適宜的保護(hù)基取代的羧基，所說的適宜的保護(hù)基一般用于頭孢菌素和青霉素化學(xué)，分別在其4位和3位作羧基的保護(hù)基。
這類保護(hù)了的羧基的適宜的例子有酯，諸如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯，尤其是叔丁酯、任意取代的芐酯，如4-硝基芐酯和二苯甲酯等。參見上面所引的US4354022。
式1化合物的適宜的“鹽類”和制備這些化合物的起始化合物(和中間體)包括一般的無(wú)毒鹽，它們列在上面所述的US4354022中。
3-亞甲基頭孢衍生物，尤其是3-亞甲基-1-氧代頭孢(最優(yōu)選的)和3-亞甲基-1，1-二氧代頭孢化合物是可用本發(fā)明方法制備的優(yōu)選的式1化合物。
可用下述方法來適宜地進(jìn)行此反應(yīng)，即于式2的磷鎓鹽中加入預(yù)先制備的其PH調(diào)到7以上的無(wú)機(jī)鹽在水中的懸浮液或溶液。
適宜的無(wú)機(jī)鹽有錫鹽，如鹵化亞錫或鹵化錫;亞錫酸鹽，如亞錫酸鈉;鈉、鉀、鋁、硼、磷、鋅和碲鹽，尤其是鹵化物;和其混合物。其中氯(和溴)化亞錫及亞錫酸鹽是優(yōu)選的鹽，而氯化亞錫則是其最優(yōu)選的。
優(yōu)選的做法是將所說無(wú)機(jī)鹽懸浮或溶于少量的水中，然后再加入濃氫氧化物溶液把PH調(diào)到9和9以上。再把此懸浮液或溶液加到磷鎓頭孢烯化合物中，最好將此化合物配成溶液。諸如四氫呋喃(優(yōu)先選用的)、二氯甲烷和乙腈之類的溶劑是適宜的溶劑。當(dāng)加入強(qiáng)堿，不用無(wú)機(jī)鹽此反應(yīng)也可進(jìn)行。
此反應(yīng)條件并不很苛刻，其最佳條件可用實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行確定。通常，適宜的溫度范圍在0℃和該反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間，優(yōu)選為40℃左右。反應(yīng)時(shí)間可在很寬的范圍內(nèi)變化，適宜的反應(yīng)時(shí)間范圍是幾分鐘至幾小時(shí)，一般在1-2小時(shí)之間?？刹捎靡话慵夹g(shù)來合適地進(jìn)行分離和純化，例如將PH調(diào)到中性，把反應(yīng)混合物倒入某一與水可混性差的有機(jī)溶劑中，萃取、分離、洗滌、蒸發(fā)、再溶解等。
于堿存在下，將磷鎓鹽轉(zhuǎn)變成掛亞甲基基團(tuán)是出乎意料的，因?yàn)轭A(yù)計(jì)要形成正膦基。
確信式2磷鎓頭孢烯化合物(硫醚類、亞砜類和砜類)是新的，這是本發(fā)明的一個(gè)方面。一般在某一適宜的溶劑中，使相應(yīng)的通式3的(2-鹵)-3-鹵甲基頭孢-3-烯化合物與膦化合物反應(yīng)來制備這些化合物，
其中A，B，X，Y，Z和n的定義同上。適宜的膦化合物特別是三烷基(C1-6直鏈或支鏈)、三芳基或三芳烷基(未取代的或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的)膦，其中三苯膦是優(yōu)選的。優(yōu)選的辦法是用一適宜的保護(hù)基把4位上的羧基保護(hù)起來。適宜的溶劑包括四氫呋喃，這是優(yōu)選的溶劑。雖然此反應(yīng)條件不十分苛刻，此反應(yīng)一般是在某一惰性氣氛中，略升溫(40℃左右)的條件下進(jìn)行幾小時(shí)(一般約3小時(shí))。
需要的磷鎓頭孢烯化合物也可通過轉(zhuǎn)變此分子中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)由其他的磷鎓頭孢烯化合物來制備。例如，由相應(yīng)的3-磷鎓甲基頭孢-3-烯亞砜衍生物同PCl3進(jìn)行反應(yīng)制備3-磷鎓甲基頭孢-3-烯硫醚衍生物。
可用一般的技術(shù)(例如離心、洗滌和干燥)對(duì)所得的磷鎓頭孢烯化合物進(jìn)行分離和純化。
優(yōu)選的磷鎓頭孢烯化合物是式2的化合物，其中X和Z是氫，而Y是溴。最優(yōu)選的化合物是其中還加上n是1，R1、R2和R3是苯基。
原料(2-鹵)-3-鹵甲基頭孢-3-烯衍生物(硫醚、亞砜和砜)既是已知化合物，也可用制備類似化合物的已知方法來制備。例如參見EP-A-0015629和EP-A-0034394。優(yōu)先選用3-溴甲基頭孢-3-烯衍生物作起始化合物。這類3-溴甲基頭孢-3-烯衍生物也可用適宜的方法來制備，如對(duì)相應(yīng)的3-甲基-頭孢-3-烯化合物進(jìn)行溴化。
于非水解溶劑(如二氯甲烷或二氯甲烷/醋酸)，優(yōu)選某種引發(fā)劑，而最好用光(照射)，用N-溴代丁二酰亞胺(NBC)進(jìn)行適宜地溴化。用NBS和光來進(jìn)行的溴化反應(yīng)最好在低溫下(約0℃)，一般進(jìn)行幾分鐘至幾小時(shí)，例如1-4小時(shí)。如需要的話，在溴化反應(yīng)期間可能形成的付產(chǎn)品，如2-溴-3-溴甲基頭孢-3-烯衍生物，可通過加入適宜的脫溴劑亞磷酸酯如亞磷酸三丁酯在其2位上進(jìn)行脫溴。溴化后，用一般的技術(shù)分離和純化該反應(yīng)混合物即可得到所需的3-溴頭孢-3-烯化合物。
制備其他的(2-鹵)-3-鹵頭孢-3-烯化合物也可采用類似的工藝，這些均為所屬技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案，式3的3-亞甲基和3-鹵亞甲基化合物也可直接由式3的3-鹵甲基頭孢-3-烯衍生物通過式2中間體磷鎓頭孢烯化合物來制備，但并不分離所說的中間體。其反應(yīng)條件與上述分別由式2的3-磷鎓甲基頭孢-3-烯衍生物制備式1化合物和由3-鹵甲基頭孢-3-烯衍生物制備式2衍生物的條件基本相同。
根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案，于銨鹽或胺存在下，用活化了的金屬如鋅或鎂(優(yōu)先選用活化的鋅)將式3的(2-鹵)-3-鹵甲基頭孢-3-烯衍生物進(jìn)行還原來制備式1的3-亞甲基及3-鹵亞甲基衍生物(尤其是其中的n＝1或2的那些式1衍生物)質(zhì)量好，產(chǎn)率高。發(fā)現(xiàn)此方法所得到的產(chǎn)率基本上都高于上面所引用的合成通訊(16卷，6期，649-652頁(yè)，1986年)中Mcshane和Dunigan所報(bào)導(dǎo)的產(chǎn)率。
優(yōu)選的情況是，在予先加有銨鹽水溶液的3-鹵甲基，最好是3-溴甲基頭孢-3-烯衍生物中加入活化的金屬粉末。如需要的話，把頭孢烯衍生物溶解在諸如丙酮或二甲基甲酰胺或其混合物的適宜溶劑中。適宜的做法是，向此反應(yīng)混合物中加入濃的氨水溶液后再加入此活化的金屬。該反應(yīng)溫度一般保持在0℃，介于-20℃至+5℃之間?？刹捎酶鞣N已知方法分離和純化所需的化合物。
此方法非常適于由新的7β-(環(huán))-亞烷基氨基-3-鹵甲基頭孢-3-烯-4-羧酸衍生物制備7-氨基-3-亞甲基頭孢-4-羧酸，其鹽和酯。它們?cè)?987年7月10日提交的87201316·4號(hào)歐洲專利申請(qǐng)中已描述。
本發(fā)明中所披露的3-鹵甲基頭孢化合物確信是新化合物，這是本發(fā)明的又一方面。
下述實(shí)施例用于說明本發(fā)明，決非用于限制本發(fā)明，也并不是用以說明獲得最佳產(chǎn)率。
某些新的3-溴甲基頭孢衍生物的制備方法記載于實(shí)施例1-6，而實(shí)施例7-13介紹的是3-磷鎓甲基頭孢烯化合物的制備方法。實(shí)施例14-23則是用磷鎓化合物來制備3-掛亞甲基頭孢類化合物。實(shí)施例24-30說明的是由磷鎓鹽類采用“一釜”合成3-掛亞甲基頭孢類化合物，不需分離中間體。最后，實(shí)施例31-45說明用某些金屬直接轉(zhuǎn)變3-溴甲基頭孢烯衍生物。
實(shí)施例1由(6R，7R)-3-甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制備(6R，7R)-3-溴甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯0℃下，干燥氮?dú)庵?，?6R，7R)-3-甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯(6g，14.27mmol)的二氯甲烷(90ml)溶液同(3.5g，19.66mmol)N-溴丁二酰亞胺一起攪拌，并用26只熒光管燈(菲利普03T;20W)照射60分鐘。用水(PH＝7)洗滌此溶液，與水相的二氯甲烷回洗液合并，干燥并蒸發(fā)至一小體積。在有yobin-yvon制備柱的KieselgelH60型上對(duì)此殘余物進(jìn)行色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯(5∶1)洗脫，用乙醚研制后得到1.43g標(biāo)題化合物，純度為94%。
IR(紅外光譜)(KBr-片，波數(shù)(Cm-1))3420，3000，1790，1720，1680，1600，1500，1260，1230，1040，1020，990，820，700和680。
PMR(質(zhì)子核磁共振譜)(360MHZ，CDCl3;四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì)，δ(化學(xué)位移，PPm)1.54(S，9H);3.64(S，2H);3.72和4.08(ABq，2H;J＝19.0Hz);4.19和4.48(ABq，2H;J＝10.8Hz);4.81(d，1H;J＝4.6Hz);6.13(dd，1H;J＝4.6和10.2Hz);6.78(d，1H;J＝10.2Hz);7.3(m，5H)。
實(shí)施例2由(1S，6R，7R)-3-甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸4-硝基芐酯制備(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢烯-4-甲酸4-硝基芐酯于4℃下，干燥氮?dú)庵校瑢⒂?g(2.1mmol)(1S，6R，7R)-3-甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸4-硝基芐酯、100ml二氯甲烷和100ml乙酸所制備的溶液同620mg(3.4mmol)N-溴丁二酰亞胺一起攪拌，并用150W的鎢絲燈照射90分鐘。蒸去溶劑同時(shí)加入一些甲苯，殘余物用冷的亞硫酸氫鈉溶液洗滌，得到1.0g標(biāo)題化合物。
PMR-譜(360MHz，CF3COOD;四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì)，δ(PPm))3.59和4.05(ABq，2H;J＝19Hz);3.65(S，2H);4.22(S，2H);4.84(d，1H;J＝4.5Hz);5.31，5.38(ABq，2H;J＝15.6Hz);6.05(d，1H;J＝4.5Hz);7.0-8.2(m，9H)。
實(shí)施例3由(1S，6R，7R)-3-甲基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸4-硝基芐酯制備(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸4-硝基芐酯于0℃下，干燥氮?dú)夥罩?，將?.6g(純度82%，4.27mmol)(1S，6R，7R)-3-甲基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸4-硝基芐酯、150ml二氯甲烷和150ml乙酸所制備的溶液同1.85g(10.39mmol)N-溴丁二酰亞胺一起攪拌，并用150W的鎢絲燈照射200分鐘，蒸去溶劑后，殘余物溶解在二氯甲烷中，此二氯甲烷溶液用水和磷酸緩沖劑洗滌并予以蒸發(fā)，用乙醚/石油醚(40-60℃)研制，得到純度為67%的標(biāo)題化合物2.17g(產(chǎn)率48%)。
PMR譜(360MHz;DMSO-d6;四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì))3.81和4.02(ABq，2H;J＝18.5Hz);4.53和4.59(ABq，2H;J＝9.8Hz);4.67(S，2H);5.06(d，1H;J＝4.4Hz);5.48(S，2H);6.11(d，1H;J＝4.4和9.8Hz);6.96和7.16(m，5H);7.73和8.25(ABq，4H;J＝8.3Hz)8.19(d，1H;J＝9.8Hz)。
實(shí)施例4由(1S，6R，7R)-3-甲基-1-氧代-7-苯氧乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸甲酯制備(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸甲酯0℃下，干燥氮?dú)夥罩校瑢⒂?.3g(6.1mmol)(1S，6R，7R)-3-甲基-1-氧代-7-苯氧乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸甲酯、50ml二氯甲烷和50ml乙酸制備的溶液同1.5gN-溴丁二酰亞胺一起攪拌，并用150W鎢絲燈照射60分鐘。在加入0.3ml亞磷酸三丁酯并進(jìn)行攪拌(-5℃下)4小時(shí)后，把此反應(yīng)混合物倒入500ml二氯甲烷和100ml水中。分層后分離的有機(jī)層用水洗滌(4×100ml)，將其與水相的二氯甲烷回洗液合并、干燥、蒸發(fā)。殘余物用乙醚研制得到純度為58%的標(biāo)題化合物2.55g，產(chǎn)率53%。
IR譜(KBr片，波數(shù)(Cm-1))3380，2955，1790，1728，1697，1599，1522，1495，1435，1375，1305，1240，1174，1098，1065，1020，735和690。
PMR譜(360MHz;CDCl3/DMSO-d6(3∶1);用四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì)，δ(PPm))3.81和3.90(ABq，2H;J＝18.0Hz);3.91(S，3H);4.41和4.59(ABq，2H;J＝10.1Hz);4.60(S，2H);4.99(d，1H;J＝4.5Hz);6.10(dd，1H;J＝4.5和10.1Hz);6.9-7.3(m，5H);8.04(d，1H;J＝10.1Hz)。
實(shí)施例5由(1S，6R，7R)-7-甲酰氨基-3-甲基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸4-硝基芐酯制備(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸4-硝基芐酯0℃下，干燥氮?dú)夥罩?，將?g(5.84mmol)(1S，6R，7R)-7-甲酰氨基-3-甲基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸4-硝基芐酯、150ml二氯甲烷和150ml乙酸制備的溶液同1.4g(7.8mmol)N-溴丁二酰亞胺一起攪拌并用150W的鎢絲燈照射90分鐘。加入0.2ml(0.7mmol)亞磷酸三丁酯和于-5℃下攪拌15分鐘后，蒸去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中，用水洗滌，濃縮此溶液，濾出結(jié)晶，用乙醚和石油醚(40-60℃)洗滌，經(jīng)干燥得到純度為79%的標(biāo)題化合物1.6g，產(chǎn)率61%。
IR譜(KBr-片，波數(shù)(Cm-1))3280，1780，1730，1720，1665，1522，1386，1350，1260，1242，1172，1030，852，739，696和620。
PMR譜(360MHz;DMSO-d6;四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì);δ(ppm))3.82和3.99(ABq，2H;J＝18.6Hz);4.52和4.62(ABq，2H;J＝10.2Hz);5.03(d，1H;J＝4.9Hz);5.46和5.50(ABq，2H;J＝13.6Hz);6.04(dd，1H;J＝4.9和9.8Hz);7.73和8.25(ABq，4H;J＝8.7Hz);8.16(S，1H);8.44(d，1H;J＝9.8Hz)。
實(shí)施例6由(1S，6R，7R)-3-甲基-7-甲酰氨基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制備(1S，6R，7R)-3-二溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯于4℃下，干燥氮?dú)夥罩校瑢⒂?.3g(20mmol)(1S，6R，7R)-3-甲基-7-甲酰氨基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯和150ml二氯甲烷制備的懸浮液同緩緩加入的9.8g(55mmol)N-溴丁二酰亞胺一起攪拌，并用150W的鎢絲燈照射5.5小時(shí)，此反應(yīng)混合物經(jīng)水洗滌后用脫色碳處理并予以干燥，用石油醚(40-60℃)沉淀出溴化的產(chǎn)品粗混合物6.7g。此沉淀物用yobin-yvon柱，在KieselgelH上，二氯甲烷/乙酸乙酯(7∶3)作洗脫液進(jìn)行色譜分離，合并適宜的洗出液并蒸發(fā)，殘余物用乙醚研制，得到2.4g標(biāo)題化合物。
IR譜(KBr片，波數(shù)(Cm-1))3320，3092，1798，1718，1678，1610，1500，1397，1373，1152，1000，646。
PMR譜(60MHz;DMSO-d6;四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì)δ(PPm))1.51(S，9H);3.77，4.07，4.17和4.47(ABq，2H;J＝18Hz);5.14(d，1H;J＝5Hz);6.08(dd，1H;J＝5和9.5Hz);7.32(S，1H);8.26(S，1H);8.65(d，1H;J＝9.5Hz)。
實(shí)施例7由(6R，7R)-3-溴甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制備溴化(6R，7R)-4-叔丁氧羰基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯于40℃下，氮?dú)夥罩?，將?g(2mmol)(6R，7R)-3-溴甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯(參見實(shí)施例1)、20ml四氫呋喃和800mg(3.1mmol)三苯膦所組成的混合物攪拌3小時(shí)。離心分離，乙醚洗滌并干燥，得到1.54g純度為85%的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率91%。
IR譜(KBr-片，波數(shù)(Cm-1))3400，2980，2855，1800，1710，1690，1500，1440，1370，1335，1300，1155，1135，1110，1000，840，750，720，692，540和500。
PMR譜(360MHz;CDCl3;四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì);δ(PPm))1.24(S，9H);3.29(d，1H;J＝19Hz);3.62(S，2H);5.13和5.75(2Xt，2H;J＝14.4和14.4Hz);5.14(d，1H;J＝4.5Hz);5.49(dd，1H;J＝19.0和5.4Hz);6.12(dd，1H;J＝4.5和10.1Hz);6.92(d，1H;J＝10.1Hz);7.2-7.8(m，20H)。
實(shí)施例8由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸4-硝基芐酯制備溴化(1S，6R，7R)-4-硝基芐氧基羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯40℃下，將由447mg(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸4-硝基芐酯(參見實(shí)施例2)、600mg三苯膦和15ml四氫呋喃組成的混合物攪拌3小時(shí)。蒸去溶劑，加入乙醚后，濾出形成的沉淀，得到600mg標(biāo)題化合物(純度57%)。
IR譜(KBr-片，波數(shù)(Cm-1))3400，1795，1724，1680，1520，1438，1349，1255，1170，1111，1030，853，739，720，690和500。
PMR譜(360MHz;CDCl3;四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì);δ(PPm))3.50(d，1H;J＝19.4Hz);3.60(S，2H);4.84(dd，1H;J＝19.4和4.5Hz);4.98和5.11(ABq，2H;J＝13.3Hz);5.10(d，1H;J＝4.4Hz);5.11和5.45(2×t，2H;J＝14.4和14.4Hz);6.06(dd，1H;J＝4.4和10.1Hz);6.94(d，1H;J＝10.1Hz);7.2-8.3(m，24H)。
實(shí)施例9由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸4-硝基芐酯制備溴化(1S，6R，7R)-4-硝基芐氧基羰基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯于40℃下，氫氣氛中，將1.58g(6mmol)三苯膦加到由1.73g(純度67%，2mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸4-硝基芐酯(參見實(shí)施例3)和55ml四氫呋喃制得的溶液中，將混合物攪拌3小時(shí)。放置過夜，并用乙醚使之沉淀，得到純度為59%的標(biāo)題化合物2.29g，產(chǎn)率80%。
IR譜(KBr-片，波數(shù)(Cm-1))3400，1800，1725，1700，1605，1592，1524，1495，1442，1390，1350，1300，1245，1175，1114，1070，1035，755，695和510。
PMR譜(360MHz;CDCl3;四甲基硅烷作參比物質(zhì);δ(PPm))3.51(d，1H;J＝19.5Hz);4.54(S，2H);4.97(dd，1H;J＝19.5和5.9Hz);5.00和5.14(ABq，2H;J＝13.2Hz);5.13和5.51(2xtr，2H;J＝14.6和17.1Hz);5.21(d，1H;J＝4.9Hz);6.16(dd，1H;J＝4.9和10.7Hz);6.94，7.02和7.29(m，5H);7.44和8.18(ABq，4H;J＝8.8Hz);7.5-7.9(m，15H)。
實(shí)施例10由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸甲酯制備溴化(1S，6R，7R)-4-甲氧基羰基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯40℃下，把由1.37g(純度58%，1.74mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸甲酯(見實(shí)施例4)、1.18g(4.5mmol)三苯膦和15ml四氫呋喃制備的混合物攪拌3小時(shí)。用離心法分離加入乙醚后所形成的沉淀，得到純度為64%的標(biāo)題化合物1.93g，產(chǎn)率99%。
IR譜(KBr-片，波數(shù)(Cm-1))3390，1795，1720，1691，1530，1490，1438，1370，1297，1260，1240，1170，1110，1028，750，720，690和500。
PMR譜(360MHz;CDCl3;四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì);δ(PPm))3.56(S，3H);3.57(d，1H;J＝19.0Hz);4.54(S，2H);4.88(dd，1H;J＝19.0和5.9Hz);5.09和5.52(2xt，2H;J＝14.6和17.1Hz);5.20(d，1H;J＝4.9Hz);6.13(dd，1H;J＝4.9和10.3Hz);6.93，7.02和7.29(m，5H);7.6-8.0(m，15H)。
實(shí)施例11由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸二苯甲酯制備溴化(1S，6R，7R)-4-二苯甲氧基羰基-1-氧代-7-甲酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯40℃下，氮?dú)夥罩?，將?g(純度74%，2.94mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸二苯甲酯(見U.S3，769，277)、3g三苯膦和50ml四氫呋喃制備的混合物攪拌16小時(shí)。用乙醚處理得到純度為73%的標(biāo)題化合物2.97g，產(chǎn)率96%。
IR譜(KBr-片;波數(shù)(Cm-1))3400，3060，2970，2860，1795，1690，1500，1460，1370，1250，1160，1110，745，690和500。
PMR譜(360MHz;CDCl3;用四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì)，δ(PPm))3.60(d，1H;J＝19.1Hz);4.97(dd，1H;J＝19.1和5.4Hz);5.17和5.49(2xt，2H;J＝14.7和14.1Hz);5.21(d，1H;J＝4.9Hz);6.14(dd，1H;J＝4.9和10.3Hz);6.48(S，1H);7.02(d，1H;J＝10.3Hz);7.1-7.9(m，25H);8.17(S，1H)。
實(shí)施例12由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯甲酸叔丁酯制備溴化(1S，6R，7R)-4-叔丁氧羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯40℃下，將24.2g(純度89%;44.6mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯在250ml四氫呋喃中進(jìn)行加熱。加入14.4g(55mmol)三苯膦后，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，加入乙醚250ml。濾出沉淀物，經(jīng)乙醚洗滌、干燥，得到純度為84%的標(biāo)題化合物37.3g，產(chǎn)率94%。
IR譜(KBr-片;波數(shù)(Cm-1))1795，1710，1690，1620，1505，1445，1365，1310，1280，1265，1160，1115，1040，1005，840，745，725和700。
PMR譜(360MHz;CDCl3;δ(PPm);用四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì))1.23(S，9H);3.41(dd，1H;J＝18.7和2.0Hz);3.58(S，2H);4.87(dd，1H;J＝18.7和5.4Hz);4.95(d，1H;J＝5.0Hz);5.14(dd，1H;J＝14.4和17.6Hz);5.48(dd，1H;J＝14.4和13.7Hz);6.06(dd，1H;J＝5.0和10.1Hz);6.76(d，1H;J＝10.1Hz);7.2-7.9(m，20H)。
實(shí)施例13由溴化(1S，6R，7R)-4-叔丁氧基羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯制備溴化(6R，7R)-4-叔丁氧基羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯0℃下，把0.35ml(4mmol)三氯化磷加到由1.85g(2.23mmol)溴化(1S，6R，7R)-4-叔丁氧羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷甲基頭孢-3-烯(參見實(shí)施例12)和25ml四氫呋喃制備的懸浮液中。30分鐘后，于此透明的反應(yīng)混合物中加水20ml，用4N氫氧化鈉溶液把PH調(diào)到5，維持該P(yáng)H值的條件下，繼續(xù)攪拌45分鐘。加入20ml乙酸乙酯，分離后的水層用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，干燥(用乙酸鎂)合并的有機(jī)層，蒸發(fā)至干。用研制和干燥的方法進(jìn)行分離，得到1.73g標(biāo)題化合物，純度82%，產(chǎn)率87%。
IR譜(KBr-片;波數(shù)(Cm-1))1786，1710，1676，1630，1540，1445，1380，1310，1280，1160，1115，1010，845，730和700。
PMR譜(360MHz;CDCl3;δ(PPm)，四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì))1.22(S，9H);3.10(dd，1H;J＝18.9和2.1Hz);3.98(dd，1H;J＝18.9和5.9Hz);3.63和3.70(ABq，2H;J＝14.7Hz);4.79(d，1H;J＝4.6Hz);5.01和5.29(2xtr，2H;J＝14.6和14.7和13.9Hz);5.62(dd，1H;J＝4.6和8.8Hz);7.1-7.8(m，20H)。
實(shí)施例14由溴化(6R，7R)-4-叔丁氧羰基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯制備(1S，4R，6R，7R)-3-亞甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸叔丁酯于由765mg(純度85%;0.85mmol)溴化(6R，7R)-4-叔丁氧羰基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷嗡甲基頭孢-3-烯(見實(shí)施例7)和15ml四氫呋喃制備的懸浮液中加入由385mg氯化亞錫二水合物和5ml水所制備的并用4N氫氧化鈉溶液把PH調(diào)到9的懸浮液。40℃下攪拌此反應(yīng)混合物90分鐘。與此同時(shí)將PH維持在9，后當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，把PH調(diào)到7，倒入乙酸乙酯中。有機(jī)層經(jīng)鹽水洗滌后蒸去溶劑。殘余物溶解在丙酮中，加入乙醚和石油醚(40-60℃)，得到510mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率45%)和起始化合物(25%)的一混合物(用PMR譜測(cè)定的)。
實(shí)施例15由溴化(1S，6R，7R)-4-硝基芐氧基羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯制備(1S，4R，6R，7R)-3-亞甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸4-硝基芐酯于由548mg(純度57%，0.38mmol)溴化(1S，6R，7R)-4-硝基芐氧基羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯(參見實(shí)施例8)和15ml四氫呋喃所制備的溶液中加入由265mg氯化亞錫二水合物和5ml水配制的其PH經(jīng)4N氫氧化鈉溶液調(diào)至9.5的懸浮液，40℃下攪拌此反應(yīng)混合物90分鐘，同時(shí)維持PH9，待反應(yīng)終止時(shí)調(diào)節(jié)PH至7并倒入乙酸乙酯中。有機(jī)層用水(4X)和鹽水洗滌，將其與水相的乙酸乙酯回洗液合并，蒸發(fā)。殘余物溶解在丙酮中，用乙醚和石油醚(40-60℃)處理，離心分離后得到標(biāo)題化合物。其結(jié)構(gòu)用PMR譜進(jìn)行測(cè)定。
PMR譜(360MHz;DMSO-d6;用四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì);δ(PPm))3.51和3.64(ABq，2H;J＝15.6Hz);3.71和3.89(ABq，2H;J＝14.4Hz);5.01(d，1H;J＝4.5Hz);5.32，5.39和5.72(2×S，3H);5.47(S，2H);7.1-8.3(m，10H)。
實(shí)施例16由溴化(1S，6R，7R)-4-硝基芐氧羰基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯制備(1S，4R，6R，7R)-7-苯氧基乙酰氨基-3-亞甲基-1-氧代頭孢-4-甲酸4-硝基芐酯40℃下，于用840mg(純度59%，0.59mmol)溴化(1S，6R，7R)-4-硝基芐氧羰基-1-氧代-7-苯氧乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯(參見實(shí)施例9)和15ml四氫呋喃制備的懸浮液中加入由385mg氯化亞錫二水合物和5ml水配制的PH用4N氫氧化鈉溶液調(diào)到9的懸浮液，維持PH在9的條件下攪拌90分鐘后，將此混合物倒在乙酸乙酯中。把蒸去溶劑后得的殘余物溶解在丙酮中。加入乙醚和石油醚(40-60℃)后，離心分離所形成的沉淀(330mg)。其結(jié)構(gòu)用PMR譜測(cè)定。
PMR譜(360MHz;DMSO-d6;用四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì);δ(PPm))3.77和3.97(ABq，2H;J＝14.4Hz);4.67(S，2H);5.12(d，1H;J＝4.4Hz);5.34，5.53和5.67(3×S，3H);5.42(S，2H);5.84(dd，1H;J＝4.4和10.2Hz);6.9-8.3(m，10Hz)。
實(shí)施例17由溴化(1S，6R，7R)-4-甲氧基羰基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯制備(1S，4R，6R，7R)-7-苯氧基乙酰氨基-3-亞甲基-1-氧代頭孢-4-甲酸甲酯于由720mg(純度64%，0.64mmol)溴化(1S，6R，7R)-4-甲氧基羰基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯(見實(shí)施例10)和15ml四氫呋喃配制的懸浮液中加入由385mg氯化亞錫二水合物和5ml水配制的用4N氫氧化鈉溶液把PH調(diào)到9.5的懸浮液。將其PH維持在9的條件下，40℃下攪拌此反應(yīng)混合物90分鐘，在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，把PH調(diào)到7，倒入乙酸乙酯中。有機(jī)層用水(4X)和含鹽水洗滌，與水相的乙酸乙酯回洗液合并，蒸發(fā)。將殘余物溶解在丙酮中，用乙醚和石油醚(40-60℃)處理，離心分離后得到標(biāo)題化合物，其結(jié)構(gòu)用PMR譜進(jìn)行測(cè)定。
PMR譜(360MHz;DMSO-d6;用四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì)，δ(PPm))3.70(S，3H);3.79和3.93(ABq，2H;J＝14.2Hz);4.62(S，2H);5.11(d，1H;J＝4.4Hz);5.34，5.41和5.71(3×S，3H);5.80(dd，1H;J＝4.4和10.2Hz);6.9-7.6(m，5Hz);8.27(d，1H，J＝10.2Hz)。
實(shí)施例18由溴化(1S，6R，7R)-4-二苯甲氧基羰基-1-氧代-7-甲酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯制備(1S，4R，6R，7R)-7-甲酰氨基-3-亞甲基-1-氧代-頭孢-4-甲酸二苯甲酯于用765mg(純度73%，0.73mmol)溴化(1S，6R，7R)-4-二苯甲氧基羰基-1-氧代-7-甲酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯(參見實(shí)施例11)和15ml四氫呋喃制備的懸浮液中加入用385mg氯化亞錫二水合物和5ml水配制的，用4N氫氧化鈉溶液把PH調(diào)到9.5的懸浮液。使PH維持在9的同時(shí)，40℃下，將反應(yīng)混合物攪拌90分鐘，待反應(yīng)結(jié)束時(shí)，把PH調(diào)到7，倒入乙酸乙酯(100ml)中。有機(jī)層用水洗滌，將其與水相的乙酸乙酯回洗液合并，蒸發(fā)。殘余物溶解在丙酮中，再用乙醚和石油醚(40-60℃)處理，離心分離后得到260mg由標(biāo)題化合物和氧化三苯膦組成的混合物，含標(biāo)題化合物53.4%，產(chǎn)率45%。
實(shí)施例19在氯化亞錫二水合物存在下，由溴化(1S，6R，7R)-4-叔丁氧基羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯制備(1S，4R，6R，7R)-3-亞甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸叔丁酯于由750mg(純度84%，0.84mmol)溴化(1S，6R，7R)-4-叔丁氧基羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯(參見實(shí)施例12)和15ml四氫呋喃配制的懸浮液中加入用385mg氯化亞錫二水合物和5ml水配制的、用4N氫氧化鈉溶液把PH調(diào)到9的懸浮液。把此反應(yīng)混合物加熱到60℃并用1N氫氧化鈉溶液使PH維持在9的條件下，攪拌20分鐘并冷卻到室溫。把PH調(diào)到7以后，將其倒入60ml乙酸乙酯中分離出各層，分離的水層用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層。把經(jīng)高效液相色譜分析含標(biāo)題化合物96%的乙酸乙酯溶液濃縮至干燥，殘余物溶解在丙酮中，用乙醚和石油醚(40-60℃)進(jìn)行沉淀，離心分離后洗滌干燥，得到純度為68%的標(biāo)題化合物470mg，產(chǎn)率94%。
實(shí)施例20由溴化(1S，6R，7R)-4-叔丁氧羰基-1-氧代-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯制備(1S，4R，6R，7R)-3-亞甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸叔丁酯A.重復(fù)實(shí)施例19的方法，但不加氯化亞錫二水合物。把PH維持在9的條件下，于35℃進(jìn)行此反應(yīng)2小時(shí)，其在溶液中的產(chǎn)率為39%。分離后，得到純度為20%的標(biāo)題化合物200mg，分離后的產(chǎn)率12%。
B.重復(fù)實(shí)施例19的方法，但不用氯化亞錫二水合物，而用溴化錫(400mg)。此反應(yīng)在35℃下進(jìn)行90分鐘，其在溶液中的產(chǎn)率為92%。分離后，得到純度為55%的標(biāo)題化合物540mg，分離后的產(chǎn)率87%。
C.重復(fù)實(shí)施例19的方法，但不用氯化亞錫二水合物，而用氯化錫0.2ml。反應(yīng)在35℃下進(jìn)行2小時(shí)。其在溶液中的產(chǎn)率為82%，分離后，得到純度為70%的標(biāo)題化合物370mg分離后的產(chǎn)率76%。
D.重復(fù)實(shí)施例19的方法，但用磷酸氫二鈉(250mg)，而不用氯化亞錫二水合物。反應(yīng)在35℃下進(jìn)行2小時(shí)。其在溶液中的產(chǎn)率為88%，分離后，得到純度為77%的標(biāo)題化合物360mg。分離后的產(chǎn)率為82%。
E.重復(fù)實(shí)施例19的方法，但不用氯化亞錫二水合物，而用含亞錫酸鈉的固體殘余物(680mg)，所說固體殘余物的制備方法是將由450mg氯化亞錫二水合物和80ml0.1N的氫氧化鈉溶液所配制的溶液濃縮至干即得到800mg所說的殘余物。40℃下，用680mg該殘余物處理由此原料物質(zhì)和四氫呋喃制得的懸浮液1小時(shí)，分離后即得純度為48%的標(biāo)題化合物570mg，分離后的產(chǎn)率為80%。
F.重復(fù)實(shí)施例19的方法，但是不用氯化亞錫，而用現(xiàn)場(chǎng)配制的亞錫酸鈉，所說亞錫酸鈉的制備方法是，于由所說的溴化頭孢烯化合物(750mg)和15ml四氫呋喃配制的懸浮液中加入由氯化亞錫二水合物(385mg)、100mg氯化鈉和5ml水所配制的用4N氫氧化鈉溶液將PH調(diào)至9的溶液。把此反應(yīng)混合物加熱到40℃，并用1N氫氧化鈉溶液使PH維持在9的條件下，攪拌反應(yīng)混合物90分鐘并冷卻到室溫。把PH調(diào)到7后，將其倒入60ml乙酸乙酯中，分層后予以分離，水層用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌。把此用高效液相色譜分析測(cè)定的含標(biāo)題化合物92%的乙酸乙酯溶液濃縮至干。殘余物溶解在丙酮中，用乙醚和石油醚(40-60℃)沉淀。離心分離，洗滌、干燥，得到純度為61%的標(biāo)題化合物490mg，產(chǎn)率88%。
G.重復(fù)實(shí)施例19的方法，但不用氯化亞錫二水合物，而用溴化鈉(175mg)。反應(yīng)在35℃下進(jìn)行2小時(shí)。其在溶液中的產(chǎn)率為86%。分離后，得到純度為51%的標(biāo)題化合物360mg。分離后的產(chǎn)率79%。
H.重復(fù)實(shí)施例19的方法，但不用氯化亞錫二水合物，而用氯化鈉(100mg)。反應(yīng)在35℃下進(jìn)行90分鐘。其在溶液中的產(chǎn)率是86%，分離后得到純度為44%的標(biāo)題化合物610mg。分離后的產(chǎn)率79%。
I.重復(fù)實(shí)施例19的方法，但不用氯化亞錫二水合物，而用(230mg)氯化鋁。反應(yīng)在40℃下進(jìn)行90分鐘。其在溶液中的產(chǎn)率為83%。分離后，得到純度為46%的標(biāo)題化合物600mg。分離后的產(chǎn)率81%。
J.重復(fù)實(shí)施例19的方法，但是不用氯化亞錫二水合物。而用三氯化硼(0.14ml)。反應(yīng)在35℃下進(jìn)行2小時(shí)。其在溶液中的產(chǎn)率77%。分離后，得到純度為65%的標(biāo)題化合物370mg。分離后的產(chǎn)率67%。
K.重復(fù)實(shí)施例19的方法，不用氯化亞錫二水合物，而用三氯化磷(0.14ml)。反應(yīng)在35℃下進(jìn)行2小時(shí)。其在溶液中的產(chǎn)率84%。分離后，得純度為73%的標(biāo)題化合物380mg。分離后的產(chǎn)率82%。
L.重復(fù)實(shí)施例19的方法，不用氯化亞錫二水合物，而用氯化鋅(250mg)。反應(yīng)在40℃下進(jìn)行90分鐘。根據(jù)高效液相色譜分析測(cè)定其在溶液中的產(chǎn)率為88%。分離后，得純度為53%的標(biāo)題化合物531mg。分離后的產(chǎn)率82%。
M.重復(fù)實(shí)施例19的方法，但不用氯化亞錫二水合物，而用四氯化碲(435mg)。反應(yīng)在30℃下進(jìn)行2小時(shí)。分離后，得純度為48%的標(biāo)題化合物302mg。產(chǎn)率57%。
N.重復(fù)實(shí)施例19的方法，但加入的是用氯化亞錫二水合物(385mg)和5ml水配制的，而且用4N氫氧化鈉溶液使PH調(diào)至12并攪拌15分鐘制得的氯化亞錫二水合物懸浮液。將此反應(yīng)混合物加熱到40℃并用1N氫氧化鈉溶液使PH維持在10.5的條件下，攪拌45分鐘，倒入乙酸乙酯中。把PH調(diào)至7后，將各層分離，蒸去有機(jī)溶劑至干，殘余物用丙酮、乙醚和石油醚(40-60℃)處理。收集并對(duì)此固體干燥后得到純度為68%的標(biāo)題化合物500mg。產(chǎn)率100%。
實(shí)施例21由溴化(1S，6R，7R)-4-叔丁氧羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯制備(1S，4R，6R，7R)-3-亞甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸叔丁酯A.于由750mg(純度84%，0.84mmol)溴化(1S，6R，7R)-4-叔丁氧羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯(見實(shí)施例12)和15ml乙腈制備的溶液加入用385mg氯化亞錫二水合物和5ml水制備的用4N氫氧化鈉溶液把PH調(diào)到9的懸浮液中。把此反應(yīng)混合物加熱到40℃并用1N氫氧化鈉溶液使PH維持在9，攪拌90分鐘冷卻到室溫。離心分離并用乙酸乙酯(2X)萃取此殘余物，用高效液相色譜測(cè)定含有標(biāo)題化合物66%的有機(jī)溶液，經(jīng)鹽水洗滌，干燥和濃縮至無(wú)水。殘余物用丙酮、乙醚和石油醚(40-60℃)處理。收集并進(jìn)行干燥后得到純度為35%的固體標(biāo)題化合物540mg。產(chǎn)率56%。
B.將4N的氫氧化鈉溶液加到由770mg氯化亞錫二水合物和10ml水制備的PH為9的懸浮液中，將此懸浮液加到由1.5g(純度84%，1.68mmol)溴化(1S，6R，7R)-4-叔丁氧基羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯(見實(shí)施例12)和30ml二氯甲烷制備的溶液中，將此反應(yīng)混合物加熱到40℃并用1N氫氧化鈉溶液使PH值維持在9，攪拌90分鐘，再倒入乙酸乙酯中。各層分離后用鹽水洗滌有機(jī)層并濃縮至無(wú)水。殘余物溶解在丙酮中，用石油醚處理。收集并干燥，得到純度21%的固體標(biāo)題化合物1.08g。產(chǎn)率33%。
實(shí)施例22由溴化(6R，7R)-4-叔丁氧羰基-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯制備(4R，6R，7R)-3-亞甲基-7-苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸叔丁酯氮?dú)夥罩?，將?85mg氯化亞錫二水合物和5ml水制備的溶液(PH調(diào)至9)加到攪拌過的由729mg(純度79%，0.79mmol)溴化(6R，7R)-4-叔丁氧基羰基-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基頭孢-3-烯和15ml四氫呋喃制備的混合物中。升溫到40℃以后，使其PH維持在9-9.590分鐘。然后把此反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中。將各層進(jìn)行分離，測(cè)定在有機(jī)層中所形成標(biāo)題化合物的量。產(chǎn)率95%。
實(shí)施例23由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制備(4R，6R，7R)-3-亞甲基-7-苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸叔丁酯40℃下，在由5g(純度89%;9.2mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯和150ml四氫呋喃配制的溶液中邊攪拌邊加入4g(15.3mmol)三苯膦。
于40℃下繼續(xù)攪拌，逐步形成白色沉淀物膦鎓鹽。2小時(shí)后冷卻此懸浮液到2℃，再用1.3g(14.9mmol)三氯化磷處理。2℃下攪拌90分鐘后用4N氫氧化鈉溶液把此透明溶液的PH調(diào)到9.5以后，30℃下攪拌此反應(yīng)混合物60分鐘。用1N鹽酸溶液把PH調(diào)到6.8以后，用總量為400ml的乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物兩次。蒸發(fā)經(jīng)干燥(硫酸鎂)的有機(jī)層，用硅膠色譜(甲苯/乙酸丁酯4∶1(V/V)進(jìn)行純化，得到兩個(gè)餾份。蒸發(fā)至干燥并用乙醚研制后從第二份餾份中得到標(biāo)題化合物1.81g。產(chǎn)率50%。
IR譜(KBr-片;波數(shù)(Cm-1))3300，1780，1742，1670，1550，1382，1340，1280，1160，940，735和710。
PMR譜(360MHz;CDCl3;δ-(ppm);用四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì))1.45(S，9H);3.15和3.63(2xd，2H，J＝13.2Hz);3.61(S，1H);4.92和5.17(3S，3H);5.36(d，1H;J＝4.3Hz);5.64(d，1H;J＝4.3Hz);6.34(d，1H;J＝9.6Hz);7.30(m，5H)。
實(shí)施例24由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯甲酸叔丁酯制備(1S，4R，6R，7R)-3-亞甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，?.9g(15mmol)三苯膦加到由3.85g(純度88%;7.01mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲基叔丁酯和150ml四氫呋喃所配制的透明溶液中。40℃下攪拌3小時(shí)后，加入將4N氫氧化鈉溶液加到氯化亞錫(3.85g)和水(50ml)中所制得的PH為9.5的懸浮液中，繼續(xù)攪拌90分鐘，PH維持在9.5，溫度維持在40℃。把此反應(yīng)混合物倒入200ml乙酸乙酯中，將各層分離，用乙酸乙酯萃取水層(3X)，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層。根據(jù)高效液相色譜定量分析在乙酸乙酯溶液中的標(biāo)題化合物的產(chǎn)率是98%。真空中濃縮此溶液，用脫色碳處理、過濾、蒸去溶劑，殘余物溶解在二氯甲烷中。用乙醚和石油醚(40-60℃)進(jìn)行沉淀，過濾沉淀物、洗滌、干燥得到純度為41.5%的標(biāo)題化合物6.31g。產(chǎn)率93%。
實(shí)施例25由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-〔(2-溴-2-苯基)乙酰氨基〕-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制備(1S，4R，6R，7R)-3-亞甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，在?65mg(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-〔(2-溴-2-苯基)乙酰氨基〕-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯和15ml四氫呋喃制備的懸浮液中加入720mg三苯膦。在40℃下攪拌2小時(shí)后，加入由4N氫氧化鈉溶液加到氯化亞錫二水合物(385mg)和水(50ml)中制備的PH為9.5的懸浮液，繼續(xù)攪拌90分鐘，PH維持在9.5，反應(yīng)溫度維持在40℃。把此反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中，分層后進(jìn)行分離，用乙酸乙酯萃取水層(3X)，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層。根據(jù)高效液相色譜定量分析在乙酸乙酯中的標(biāo)題化合物的產(chǎn)率30%。將此溶液濃縮至無(wú)水后，殘余物溶解在丙酮中。用乙醚和石油醚(40-60℃)進(jìn)行沉淀，過濾沉淀物，洗滌、干燥，得到純度為15%的標(biāo)題化合物750mg。產(chǎn)率27%。
實(shí)施例26由(6R，7R)-3-溴甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制備(1S，4R，6R，7R)-3-亞甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸叔丁酯將262mg(1mmol)三苯膦加到由240mg(0.48mmol)(6R，7R)-3-三溴甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯(見實(shí)施例1)和15ml四氫呋喃制備的溶液中。在40℃下攪拌此反應(yīng)混合物16小時(shí)，加入由4N氫氧化鈉溶液加到氯化亞錫二水合物(185mg)和水(5ml)中所制得的PH為9的懸浮液中。攪拌90分鐘，PH維持在9，用1N氫氧化鈉溶液把PH調(diào)到7。把此反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中。有機(jī)層用水和鹽水洗滌后蒸去溶劑。殘余物溶解在丙酮和乙醚中，然后加入石油醚(40-60℃)，離心分離和干燥后得到純度為59%的標(biāo)題化合物190mg。產(chǎn)率60%。
實(shí)施例27由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制備(1S，4R，6R，7R)-7-甲酰氨基-3-亞甲基-1-氧代頭孢-4-甲酸叔丁酯將400mg三苯膦加到由200mg(0.5mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯和15ml四氫呋喃配制的攪拌過的溶液中。在40℃下攪拌5小時(shí)后，加入由4N氫氧化鈉溶液加到氯化亞錫二水合物(200mg)和水(5ml)中制備的PH為9的懸浮液。用1N氫氧化鈉溶液把PH維持在9，在40℃下把此反應(yīng)混合物攪拌90分鐘并冷卻到室溫。把PH調(diào)在7后，再把此反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中，分層后進(jìn)行分離，用乙酸乙酯萃取水層(3X)并用鹽水洗滌合并的有機(jī)層。濃縮乙酸乙酯溶液至無(wú)水得到純度為46%的標(biāo)題產(chǎn)物242mg，含47%氧化三苯膦，產(chǎn)率52%。
實(shí)施例28由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸4-硝基芐酯制備(1S，4R，6R，7R)-7-甲酰氨基-3-亞甲基-1-氧代頭孢-4-甲酸4-硝基芐酯將530mg(2.0mmol)三苯膦加入475mg(純度79%;0.79mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸4-硝基芐酯(見實(shí)施例5)和15ml四氫呋喃并在40℃下攪拌6小時(shí)制備出懸浮液，再加入用4N氫氧化鈉溶液把PH調(diào)到9的385mg氯化亞錫二水合物和5ml水的懸浮液。在40℃下把此反應(yīng)混合物攪拌90分鐘，PH維持在9。然后把PH調(diào)至7，把此反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中。用水(4X)和鹽水洗滌有機(jī)層，與水相的乙酸乙酯回洗液合并并蒸發(fā)。殘余物溶解在丙酮中，然后用乙醚和石油醚(40-60℃)進(jìn)行處理，離心分離后得到標(biāo)題產(chǎn)品。其結(jié)構(gòu)是用PMR譜測(cè)定。
PMR譜(360MHz;DMSO-d6;用四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì);δ-(PPm))3.82和3.95(ABq，2H;J＝14.4Hz);5.09(d，1H;J＝4.4Hz);5.34，5.49和5.74(3XS，3H);5.42(S，2H);5.73(dd，1H;J＝4.4和10.2Hz)。
實(shí)施例29由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯氧乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸甲酯制備(1S，4R，6R，7R)-7-苯氧乙酰氨基-3-亞甲基-1-氧代頭孢-4-甲酸甲酯將390mg(1.5mmol)三苯膦加入460mg(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸甲酯(見實(shí)施例4)和15ml四氫呋喃制備出懸浮液，再向其中加入用385mg氯化亞錫二水合物和5ml水制備的用4N氫氧化鈉溶液把PH調(diào)到9.5的懸浮液。在40℃下將此反應(yīng)混合物攪拌90分鐘，PH維持在9。然后將PH調(diào)至7把此反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中。用水(4X)和鹽水洗滌有機(jī)層，與水相的乙酸乙酯回洗液合并并蒸發(fā)。殘余物溶解在丙酮中，然后用乙醚和石油醚(40℃-60℃)進(jìn)行處理，離心分離后得到標(biāo)題產(chǎn)物。其結(jié)構(gòu)用PMR波譜測(cè)定。
PMR譜(360MHz;DMSO-d6;用四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì);δ-(PPm))3.70(S，3H);3.79和3.93(ABq，2H;J＝14.2Hz);4.62(S，2H);5.11(d，1H;J＝4.4Hz);5.34，5.41和5.71(3xs，3H);5.80(dd，1H;J＝4.4和10.2Hz);6.9-7.6(m，5H);8.27(d，1H;J＝10.2Hz)。
實(shí)施例30由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸二苯甲酯制備(1S，4R，6R，7R)-7-甲酰氨基-3-亞甲基-1-氧代頭孢-4-甲酸二苯甲酯于500mg(純度74%;0.74mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸二苯基甲酯(見US3769277)、780mg三苯膦和15ml四氫呋喃的混合物中加入385mg氯化亞錫二水合物和5ml水配制的PH用4N氫氧化鈉溶液調(diào)至9.5的懸浮液。在40℃下把反應(yīng)混合物攪拌90分鐘，PH維持在9。然后將PH調(diào)至7，把反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(100ml)中。用水洗滌有機(jī)層，與水相的乙酸乙酯回洗液合并并蒸發(fā)。殘余物溶解在丙酮中，然后乙醚和石油醚(40-60℃)處理，離心分離后得到標(biāo)題產(chǎn)物和氧化三苯膦的混合物，此混合物含有標(biāo)題產(chǎn)物37%。產(chǎn)率64%。
實(shí)施例31由7-苯乙酰氨基-3-溴甲基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制備7-苯乙酰氨基-3-掛亞甲基頭孢-4-甲酸叔丁酯在0℃下，把5g活化的鋅粉加到攪拌下的由4.7g(純度92%;9.2mmol)7-苯乙酰氨基-3-溴甲基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯、75ml二甲基甲酰胺、2ml異丁醇和10g氯化銨制備的混合物中。在0℃下攪拌2小時(shí)后，過濾并用乙酸乙酯進(jìn)行稀釋，然后用300ml水、50ml1N鹽酸溶液、碳酸氫鈉溶液和兩次用鹽水洗滌此反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥后，濃縮乙酸乙酯層并用乙醚和少量石油醚(40-60℃)研制。過濾出沉淀物，然后用石油醚洗滌得到3.49g標(biāo)題化合物。純度95.3%。產(chǎn)率96.2%。
IR譜(KBr-片;波數(shù)(Cm-1))3320，2990，1770，1723，1660，1500，1390，1375，1345，1260，1212，1157，1032，934，860，800，750，736，700，575，和547。
NMR譜(360MHz;CDCl3;δ-(PPm)用四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì))1.45(S，9H);3.15和3.63(2xd，2H;J＝13.2Hz);3.61(S，2H);4.92和5.17(2xs，3H);5.36(d，1H;J＝13.2Hz);5.64(dd，1H;J＝4.3和9.6Hz);6.34(d，1H;J＝9.6Hz);7.30(m，5H)。
實(shí)施例32由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制備(1S，4R，6R，7R)-3-亞甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸叔丁酯在-6℃，氮?dú)夥障?，?2.5g(0.96mmol)活化的鋅粉加到攪拌了的由20.0g(純度90%;37.2mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯(含7.5%相應(yīng)的7-苯溴乙酰氨基頭孢烯化合物)、42g氯化銨、450ml二甲基甲酰胺和90ml水制備的混合物中。在-5℃下攪拌100分鐘后加入400ml乙酸乙酯。過濾后，用300ml乙酸乙酯和100ml水洗滌殘余物，然后分別用400ml0.5N鹽酸溶液和兩次200ml氯化鈉溶液(10%)洗滌有機(jī)層。用乙酸乙酯(2×250ml)萃取水層。用硫酸鎂進(jìn)行干燥后濃縮合并的乙酸乙酯層直到形成濃稠的糊狀物。然后慢慢地加入正己烷，再次濃縮此混合物，在3℃保持2小時(shí)，再進(jìn)行過濾。
用正己烷洗滌沉淀物后在真空中干燥獲得的15.75g(1S，4R，6R，7R)-3-亞甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸叔丁酯。從母液中獲得0.36g另一物質(zhì)。根據(jù)高效液相色譜定量分析，測(cè)定產(chǎn)物含92.2%的標(biāo)題化合物和6%的相應(yīng)的脫乙酰氧基化合物。標(biāo)題化合物的實(shí)際產(chǎn)率是92%，也注意到苯溴乙酰胺基化合物轉(zhuǎn)變成標(biāo)題化合物。
實(shí)施例33由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制備(1S，4R，6R，7R)-3-亞甲基-1-氧代苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸叔丁酯在-17℃，氮?dú)夥障?，?00g氯化銨和水(450ml)以及8N氨(100ml)配制的溶液加到由250g(純度88%，490mmol，含8%相應(yīng)的α-溴苯乙酰氨基化合物)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯和2.5l丙酮制備的溶液中。然后將反應(yīng)溫度維持在-5℃，加入250g(3820mmol)活化的鋅粉并繼續(xù)攪拌30分鐘。升溫至25℃后加入500ml水和435ml的4N鹽酸，然后過濾此反應(yīng)混合物并用丙酮和水的混合物(體積比＝3∶1)洗滌殘余物。把溫度60℃的4000ml水加到濾液(總量5100ml)中，然后冷卻此混合物并在2℃下存放16小時(shí)。過濾出沉淀物，用水和丙酮(2×250ml;V/V＝3∶1)的混合物洗滌并在45℃下真空干燥，得到純度為97%的標(biāo)題化合物174.68g。產(chǎn)率是85.4%。
IR譜(KBr-片;波數(shù)(Cm-1))3330，2980，1762，1713，1646，1512，1368，1340，1250，1208，1153，1038，931，873，800，729和699。
PMR譜(360MHz;CDCl3與一些DMSO-d6;用四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì))1.45(S，9H);3.59(S，2H);3.61和3.73(ABq，2H;J＝14Hz);4.91(d，1H;J＝4.3Hz);5.02，5.37和5.64(單譜，3H);5.86(dd，1H;J＝4.3和9.8Hz);7.26(d，1H;J＝9.8Hz);7.26(m，5H)。
實(shí)施例34由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制備(1S，4R，6R，7R)-3-亞甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸叔丁酯在-3℃下，將含80g氯化銨和180ml水的熱溶液(45℃)加到由100g(純度88%，196mmol，含8%相應(yīng)的α-溴苯乙酰氨基化合物)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯和1l二甲基甲酰胺配制的溶液中。然后，當(dāng)反應(yīng)溫度維持在-5℃到-10℃時(shí)，加入100g活化的鋅粉并持續(xù)攪拌60分鐘。加入500ml乙酸乙酯和150ml水后過濾出殘余物并用100ml水和250ml乙酸乙酯洗滌。然后分離濾液層，用400ml乙酸乙酯洗滌，用鹽水洗滌(3×100ml)，用硫酸鎂干燥和逐漸加入石油醚(40-60℃)時(shí)濃縮有機(jī)層。放置一夜后，過濾出白色結(jié)晶沉淀物，然后用石油醚(40-60℃)洗滌并在40℃下真空干燥得到68.06g標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率86%。
實(shí)施例35由(6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸2-溴乙酯制備(1S，4R，6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-亞甲基-1-氧代頭孢-4-甲酸2-溴乙酯將100mg(1.87mmol)氯化銨和0.18ml水配制的溶液和0.10ml的4N氫氧化銨溶液以及125mg(1.91mmol)活化的鋅粉加到135mg(純度79%;199μmol)(6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸2-溴乙基酯中。在5℃下，在一個(gè)超聲槽中攪拌45分鐘后加入0.3ml的4N鹽酸溶液。然后過濾此反應(yīng)混合物并一直升溫到獲得透明的溶液。用3.5ml水溶液，得到63.4g(61%)標(biāo)題產(chǎn)物。
IR譜(KBr-片;波數(shù)(Cm-1));3335，2975，1776，1736，1652，1530，1379，1342，1200，1161，1031，942，868，729，697和580。
PMR譜(360MHz;CDCl3;用四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì);δ-(PPm))3.53(t，2H;J＝5.5Hz);3.58和3.63(ABq，2H;J＝15.5Hz);3.61和3.72(ABq，2H;J＝14.6Hz);4.47(t，2H;J＝5.5Hz);4.87(d，1H;J＝4.4Hz);5.22，5.43和5.73(3×S，3H);5.96(dd，1H;J＝4.4和10.1Hz);6.96(d，1H;J＝10.1Hz);7.3(m，5H)。
實(shí)施例36由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸P-甲氧芐酯制備(1S，4R，6R，7R)-3-亞甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸4-甲氧芐酯將1.0ml丙酮和50mg活化的鋅粉加到由40mg(0.75mmol)氯化銨、70μl水和40μl的4N氫氧化銨溶液所制備的溶液中。然后加入50mg(純度81%;74μmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸4-甲氧芐酯并在0℃下在一個(gè)超聲槽中攪拌此混合物1.5小時(shí)。接著加入0.1ml水和75μl4N鹽酸溶液，過濾此混合物。將1.5ml水加到濾液中并過濾出所形成的晶體。洗滌和干燥后獲得純度為76%的36.7mg標(biāo)題化合物。產(chǎn)率81%。
IR譜(KBr-片;波數(shù)(Cm-1))3335，2970，1775，1738，1648，1611，1518，1341，1257，1196，988，952，938，860，820，726和693。
PMR譜(360MHz;CDCl3;用四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì);δ-(PPm))3.49和3.65(ABq，2H;J＝14.2Hz);3.56和3.62(ABq，2H;J＝15.0Hz);3.81(S，3H);4.80(d，1H;J＝4.4Hz);5.07和5.13(ABq，2H;J＝11.9Hz);5.16，5.37和5.67(3×S，3H);6.89(d，2H;J＝8Hz);7.3(m，8H)。
實(shí)施例37由(6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸三氯乙酯制備(1S，4R，6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-亞甲基-1-氧代頭孢-4-甲酸二氯乙酯和(1S，4R，6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-亞甲基-1-氧代頭孢-4-甲酸在-10℃下將1.2g(22.4mmol)氯化銨和2.2ml水以及1.2ml4N氫氧化物溶液加到由1.68g(純度92%;2.78mmol)(1S，4R，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸三氯乙酯和15ml丙酮以及2ml二甲基甲酰胺制備的攪拌過的溶液中。接著加入1.5g(15.3mmol)活化的鋅粉，在4℃下攪拌此混合物70分鐘。然后加入3ml水和3.6ml的4N鹽酸溶液，過濾出固體物質(zhì)。把50ml溫水加到濾液中。在冷卻到0℃后過濾出結(jié)晶，經(jīng)過洗滌和干燥得到純度為83%的153mg(1S，4R，6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-亞甲基-1-氧代-頭孢-4-甲酸二氯乙酯。產(chǎn)率10%。
IR譜(KBr-片;波數(shù)(Cm-1))3300，2930，2850，1780，1750，1649，1574，1521，1377，1351，1340，1182，1155，1026，940，864，758，727，692，665，581和528。
PMR譜(360MHz;CDCl3和一些DMSO-d6;用四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì);δ-(PPm))3.58和3.73(ABq，2H;J＝14.4Hz);3.59和3.63(ABq，2H，J＝15.2Hz);4.53(m，2H);4.84(d，1H;J＝4.4Hz);5.26，5.45和5.75(3×S，3H);5.86(t，1H;J＝5.7Hz);5.98(dd，1H;J＝4.4和10.2Hz);6.91(d，1H;J＝10.2Hz);7.33(m，5H)。
用二氯甲烷萃取母液若干次。然后濃縮二氯甲烷溶液并且用乙醚進(jìn)行研制得到769mg(1S，4R，6R，7R)-7-苯基-乙酰氨基-3-亞甲基-1-氧代頭孢-4-羧酸。純度87%，產(chǎn)率69%?？偖a(chǎn)率79%。
實(shí)施例38由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-〔(2-溴-2-苯基)乙酰氨基〕-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制備(1S，4R，6R，7R)-3-亞甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸叔丁酯在氮?dú)夥障潞驮诒壑欣鋮s的情況下，將10g氯化銨和12.5g活化的鋅粉加到由10g(17.78mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-〔(2-溴-2-苯基)乙酰氨基〕-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯和125ml二甲基甲酰胺以及22.5ml水制備的溶液中，攪拌此混合物。45分鐘后再加入60ml乙酸乙酯和20ml水并過濾此反應(yīng)混合物。然后用30ml水和50ml乙酸乙酯洗滌此濾液并進(jìn)行層的分離。用10%的氯化鈉溶液(3×50ml)洗滌后，干燥(硫酸鎂)和濃縮乙酸乙酯溶液。加入一些正己烷和乙酸乙酯并再次使此溶液濃縮至小的體積。然后過濾沉淀物并用正己烷洗滌和在真空中進(jìn)行干燥生產(chǎn)出6.75g(94%)白色的結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例39由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸二苯甲酯制備(1S，4R，6R，7R)-7-甲酰氨基-3-亞甲基-1-氧代頭孢-4-甲酸二苯甲酯在-15℃下將2.4g(44.9mmol)氯化銨、4.2ml水和2.4ml的4N氫氧化鈉溶液配制的溶液加到冷卻下的由3g(純度74%;4.40mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-乙酰氨基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸二苯甲酯和25ml二甲基甲酰胺制備的溶液中。在0℃下加入3g(30.6mmol)活化的鋅粉后，攪拌此反應(yīng)混合物35分鐘。溫度保持在0℃。接著用7ml的4N鹽酸溶液將此反應(yīng)混合物的PH調(diào)至2，然后過濾出無(wú)機(jī)殘余物并用25ml二甲基甲酰胺洗滌。把75ml水加到此溶液中放置一夜后得到白色的結(jié)晶(2.05g;純度86%;產(chǎn)率94.5%)。
IR譜(KBr-片;波數(shù)(Cm-1));3360，2965，1781，1733，1660，1527，1458，1352，1237，1198，1091，1031，988，967，940，866，741和701。
PMR譜(360MHz;CDCl3;用四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì);δ-(PPm))3.44和3.69(ABq，2H;J＝14.2Hz);4.86(d，1H;J＝4.4Hz);5.35，5.47和5.82(3×S，3H);5.99(dd，1H;J＝4.4和10.2Hz);6.86(S，1H);7.11(d，1H;J＝10.2Hz);7.3(m，10H);8.23(S，1H)。
實(shí)施例40由溴化(6R，7R)-3-溴甲基-4-羧基-7-異亞丙基氨頭孢-3-烯制備(4R，6R，7R)-7-氨基-3-亞甲基頭孢-4-甲酸在-2℃下將2.7g(19.8mmol)活化的鋅粉加到攪拌下的由7.79g(純度80.7%;15.18mmol)溴化(6R，7R)-3-溴甲基-4-羧基-7-異亞丙基氨頭孢-3-烯、4g氯化銨、10ml水和50mlN，N-二甲基甲酰胺制備的混合物中。在0℃下攪拌110分鐘后加入6.5ml的4N鹽酸溶液(PH是1.8)過濾此反應(yīng)混合物并用10ml的1N鹽酸溶液洗滌殘余物。加6.7ml的4N氫氧化鈉溶液將濾液的PH調(diào)至4，過濾出所形成的結(jié)晶體并用10ml水-丙酮(1∶1)和丙酮分別進(jìn)行洗滌，干燥后得到1.8g標(biāo)題化合物。產(chǎn)率53%。
實(shí)施例41由溴化3-溴甲基-4-羧基-7β-異亞丙基氨頭孢-3-烯制備7-氨基-3-掛亞甲基頭孢-4-甲酸在氮?dú)夥障?，?g(5.7mmol)溴化3-溴甲基-4-羧基-7β-異亞丙基氨頭孢-3-烯加到由4g氯化銨、10ml水、40ml二甲基甲酰胺和5g活化鋅粉制備的混合物中進(jìn)行攪拌。30分鐘后，用3.5ml4N鹽酸把PH調(diào)至1.8。過濾后，用10ml丙酮/水(1∶1V/V)進(jìn)行洗滌，把此溶液的PH調(diào)到3.9。30分鐘后過濾出沉淀物，經(jīng)用丙酮/水和丙酮洗滌并干燥，得到0.5g標(biāo)題產(chǎn)物。
IR譜(KBr-片;波數(shù)(Cm-1))3430，2190，1780，1630，1550，1370，1220，1147，1125，1010，938，855，800，766，704，655，420，400和370Cm-1。
PMR譜(CF3COOD;δ-(PPm))3.24和3.55(2×d，2H;J＝14Hz);4.99(d，1H;J＝4.1Hz);5.17，5.24和5.27(3×S，3H);5.48(d，1H;J＝4.1Hz)。
實(shí)施例42由(1S，6R，7R)-2-溴-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制備(1S，4R，6R，7R)-7-甲酰氨基-3-亞甲基-1-氧代頭孢-4-甲酸叔丁酯在-8℃下，將1.0g(15.3mmol)活化的鋅粉加到攪拌下的由2.0g(純度86.3%;3.66mmol)(1S，6R，7R)-2-溴-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯、1.8g氯化銨、4ml水和25mlN，N-二甲基甲酰胺所制備的混合物中。攪拌10分鐘后再加入20ml二氯甲烷和5ml水，過濾出殘余物并用二氯甲烷(2×15ml)和水(5ml)洗滌。分離這些層和用20ml二氯甲烷萃取水層后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層、用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層并濃縮。慢慢地加入過量的水并在一個(gè)冰槽內(nèi)冷卻一些時(shí)候，過濾出結(jié)晶的沉淀物，然后在真空中干燥，得到純度為87.7%的0.83g標(biāo)題化合物。產(chǎn)率63%。
IR譜(KBr-片;波數(shù)(Cm-1))3340，2992，1774，1720，1658，1510，1391，1370，1347，1289，1238，1211，1155，1094，1037，947，870，839，800，732，620和583。
PMR譜(360MHz;CDCl3與一些DMSO-d6;δ-(PPm);用四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì))1.47(S，9H);3.74，3.84(ABq，2H;J＝14.4Hz);5.04，5.40，5.65(3S，3H);5.06(d，1H;J＝4.8Hz);5.81(dd，1H;J＝4.8和10.1Hz);8.08(d，1H;J＝10.1Hz);8.20(S，1H)。
實(shí)施例43由(1S，6R，7R)-3-二溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制備(1S，4R，6R，7R)-3-溴亞甲基-7-甲酰氨基-1-氧代頭孢-4-甲酸叔丁酯在-5℃下把活化的鋅粉(0.7g)加到由500mg(1S，6R，7R)-3-二溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯、7ml二甲基甲酰胺、1.25ml水和0.55g氯化銨制備的混合物中，在2℃下攪拌此混合物1小時(shí)。然后再加入4ml乙酸乙酯和1ml水，過濾此混合物并用2ml水和3ml乙酸乙酯洗滌殘余物。分離各層后用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥有機(jī)層并濃縮到約1ml。放置一夜后過濾出白色沉淀物，用乙醚洗滌并干燥后，得到240mg(58%)標(biāo)題產(chǎn)物。
IR譜(KBr-片;波數(shù)(Cm-1))3330，2994，1778，1723，1673，1518，1371，1345，1240，1155，1040，960，874，768，738，731和589。
PMR譜(360MHz;CDCl3;δ-(PPm);用四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì));1.48(S，9H);3.47，4.54(ABq，2H;J＝14.4Hz);5.00(d，1H;J＝4.3Hz);5.17(S，1H);5.95(dd，1H;J＝4.3和10.4Hz);7.08(S，1H);7.55(d，1H;J＝10.4Hz);8.23(S，1H)。
實(shí)施例44由(6R，7R)-3-溴甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制備(1S，4R，6R，7R)-3-亞甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸叔丁酯將0.5ml丙酮和50mg活化的鋅粉加到由40mg(0.75mmol)氯化銨、70ml水和40μl4N氫氧化銨溶液制備的溶液中。然后再加入50mg(純度94%;94μmol)(6R，7R)-3-溴甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯并在0℃下在一個(gè)超聲槽內(nèi)攪拌此混合物35分鐘。然后加入0.1ml水、0.2ml4N鹽酸溶液和0.2ml甲醇，過濾此混合物。把1.5ml水加到此濾液中，過濾出所形成的結(jié)晶。洗滌并干燥后獲得純度為94%的34mg標(biāo)題化合物。產(chǎn)率81%。
IR譜(KBr-片;波數(shù)(Cm-1))3400，2975，1777，1741，1703，1522，1372，1320，1257，1150，1119，938，868，831，702，569和513。
PMR譜(360MHz;CDCl3和一些DMSO-d6;用四甲基硅烷作內(nèi)參比物質(zhì);δ-(PPm))1.47(S，9H);3.63(S，2H);3.76和3.91(ABq;J＝14.2Hz);4.99，5.40和5.48(S，3H);5.14(d，1H;J＝4.4Hz);6.05(dd，1H;J＝4.4和10.2Hz);7.3(m，6H)。
實(shí)施例45由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制備(1S，4R，6R，7R)-3-亞甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸叔丁酯在0℃下，將2.5ml水、1g氯化銨和500mg鎂粉加到攪拌下的由480mg(1mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯和12.5ml二甲基甲酰胺制備的溶液中。在0℃下攪拌2小時(shí)后加入100ml乙酸乙酯。過濾后接著用水、1N鹽酸、鹽水洗滌稀釋的反應(yīng)混合物，然后用硫酸鎂干燥。用乙醚和正己烷處理此干燥過的溶液后過濾出標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)用正己烷洗滌、干燥，得到382mg(1S，4R，6R，7R)-3-亞甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基頭孢-4-甲酸叔丁酯。
至此，本發(fā)明已進(jìn)行了充分描述，但是很明顯對(duì)于所屬技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以不背離本發(fā)明的精神或不超出此申請(qǐng)待批的權(quán)利要求的范圍而作多種變化。
權(quán)利要求
1.制備通式1的3-亞甲基或3-鹵亞甲基頭孢衍生物的方法，
其中A是氨基或保護(hù)了的氨基，B是羧基或保護(hù)了的羧基，或其鹽，X是氫或鹵素，n=0，1或2，包括將式2的3-磷鎓甲基頭孢-3-烯衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?化合物，
其中A，B，X和n的定義同上，Y是鹵素，Z是Y或氫，R1，R2和R3代表相同或不同的烷基，芳基或芳烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，包括將予先制備的PH調(diào)到7以上的無(wú)機(jī)鹽在水中的懸浮液或溶液加入式2的3-磷鎓甲基頭孢-3-烯衍生物中。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所說的無(wú)機(jī)鹽是鈉、鉀、鋁、硼、磷、鋅、錫或碲鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的方法，其中所說無(wú)機(jī)鹽是氯化亞錫或溴化亞錫，或亞錫酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的方法，其中所說反應(yīng)在PH在9以上的條件下進(jìn)行。
6.制備式2的3-磷鎓甲基頭孢-3-烯衍生物的方法，
其中A是氨基或保護(hù)了的氨基，B是羧基或保護(hù)了的羧基或其鹽，X是氫或鹵素，y是鹵素，Z是y或氫，R1、R2和R3代表相同的或不同的烷基、芳基或芳烷基，n是0、1或2，包括將式3的3-鹵甲基頭孢-3-烯化合物
其中A，B，X，Y，Z和n的定義同上，與式4的膦化合物反應(yīng)
其中R1、R2或R3的定義同上，如果需要，接著將所得化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?的另一化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中制備X和Z是氫和y是溴的式2的3-膦鎓甲基頭孢-3-烯衍生物。
8.制備權(quán)利要求1定義的式1的3-亞甲基或3-鹵亞甲基頭孢衍生物的方法，包括將權(quán)利要求6定義的式3的3-鹵甲基頭孢-3-烯化合物與權(quán)利要求6定義的式4的膦化合物反應(yīng)并將所生成的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為式1化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8之一的方法，其中所說膦化合物是三苯膦。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中把予先制備的，PH調(diào)到7以上的無(wú)機(jī)鹽在水中的懸浮液或溶液加到所說的反應(yīng)混合物中來轉(zhuǎn)變所得到的產(chǎn)物。
11.制備權(quán)利要求1定義的式1的3-亞甲基或3-鹵亞甲基頭孢衍生物的方法，包括在銨鹽或胺和任選的堿存在下將權(quán)利要求6定義的式3化合物與經(jīng)活化的金屬反應(yīng)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所說的活化了的金屬是鋅或鎂。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的方法，其中所說的銨鹽是氯化銨，所說的任選的堿是氫氧化銨。
14.根據(jù)權(quán)利要求11-13之一的方法，其中制備3-亞甲基1-氧代頭孢或3-亞甲基1，1-二氧代頭孢化合物。
15.式1的3-鹵亞甲基頭孢化合物，其中A，B和n的定義同權(quán)利要求1，而X是鹵素。
16.權(quán)利要求1定義的式2的3-磷鎓甲基頭孢-3-烯衍生物。
全文摘要
一種用3-磷甲基頭孢-3-烯衍生物制備3-亞甲基和3-鹵亞甲基頭孢衍生物的方法，所說的3-磷甲基頭孢-3-烯衍生物可用3-鹵甲基頭孢-3-烯衍生物來制備。在此方法中可對(duì)其中間體磷頭烯化合物進(jìn)行分離或不分離。所說的3-亞甲基和3-鹵亞甲基頭孢衍生物，尤其是1-氧代和1，1-二氧代頭孢化合物也用經(jīng)過化合的金屬，優(yōu)選鋅或鎂，將3-鹵甲基頭孢-3-烯衍生物加以還原來制備。
文檔編號(hào)C07D501/04GK1031534SQ8810637
公開日1989年3月8日 申請(qǐng)日期1988年7月13日 優(yōu)先權(quán)日1987年7月13日
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