專利名稱：雜二環(huán)磺胺衍生物和磺酸酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型磺胺或磺酸酯衍生物，其制備方法和含此活性組分的藥物組合物。
已用于治療腫瘤的化學(xué)治療劑包括環(huán)磷酰胺烷基化劑，氨甲蝶呤和氟脲嘧啶代謝拮抗劑，阿霉素、絲裂霉素和爭光霉素抗生素，長青花堿和鬼臼乙叉甙植物衍生藥物和順氯氨鉑金屬配合物，但是，這些藥劑的抗腫瘤活性不足，所以急切希望開發(fā)新的抗腫瘤劑。
另外，作為芳族磺酰胺抗腫瘤劑的2—硫烷基氨基喹喔啉衍生物(US—A—4,931,433)和N—(2—苯胺基—3—吡啶基)苯磺酰胺衍生物(EP—A—4,72,053)也已有報(bào)道。芳族磺酸酯抗腫瘤劑至今未有報(bào)道。
本發(fā)明的目的是提供有極好的抗腫瘤活性和在基本骨架上不同于先有技術(shù)的抗腫瘤劑的新型磺胺或磺酸酯衍生物。本發(fā)明的目的也在于提供制備該類衍生物的方法和含有該類衍生物作為活性組分的藥物組合物。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的發(fā)明者做了深入的研究以尋找優(yōu)良的抗腫瘤劑。結(jié)果，他們已發(fā)現(xiàn)一種新型的雜二環(huán)磺胺或磺酸酯衍生物具有優(yōu)良的抗腫瘤活性并且是低毒性的。本發(fā)明就是基于這一發(fā)現(xiàn)而完成的。
本發(fā)明涉及的是以通過式(I)代表的氨基磺胺或磺酸酯衍生物或其藥物上可接受的鹽。 式中A代表可以被取代的單環(huán)或二環(huán)芳環(huán)，B代表不飽和六元烴環(huán)或含一個(gè)氮原子作為雜原子的不飽和六元雜環(huán)，均可以是被取代的，C代表含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的可以被取代的五元雜環(huán)，W代表一個(gè)單鍵或以式—CH＝CH—代表的基團(tuán)，X代表以式—N(R1)—代表的基團(tuán)或氧，Y代表碳原子或氮原子，Z代表以式—N(R2)—代表的基團(tuán)或氮，R1和R2可以相同或不相同，各代表氫或低級烷基，條件是(1)其中的A為4—甲苯，W是單鍵，X為以式—NH—代表的基團(tuán)。B為甲氧基苯，C為未取代咪唑和(2)其中的A為4—乙酰氨基苯或4—氨基苯，W是單鍵，X為以式—NH—代表的基團(tuán)，B為未取代的苯，C為未取代的吡唑的情況除外。
另外，本發(fā)明提供使用上述化合物作為藥物的用途。
即，本發(fā)明也涉及藥物組合物，該組合物包括藥學(xué)上有效量的磺胺或磺酸酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽(如權(quán)利要求1所述)和藥學(xué)上可接受的載體；治療腫瘤的方法，該方法包括給病人服以權(quán)利要求1的藥學(xué)上有效劑量的磺胺或磺酸酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及在抗腫瘤劑的制備中使用權(quán)利要求1中的磺胺或磺酸酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在上述的通式(I)中，A代表“可被取代的單環(huán)或二環(huán)芳環(huán)”指含有氮、氧和硫原子中的至少一種的芳環(huán)或雜芳環(huán)，每環(huán)上可有1—3個(gè)取代基。用A定義的這種芳環(huán)包括吡咯、吡唑、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、萘、喹啉、異喹啉、酞嗪、1，5—二氮雜萘、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、吲哚、異吲哚、中氮茚、吲唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并吡唑和苯并噻唑。它們都可以有1至3個(gè)取代基，并且當(dāng)有2至3個(gè)取代基時(shí)，取代基相互間可以相同，也可以不相同。取代基的例子包括可以被低級烷基或低級環(huán)烷基取代的氨基，低級烷基，低級烷氧基，羥基，硝基，巰基，氰基，低級烷硫基，鹵素，以—a—b代表的基團(tuán)(其中a代表單鍵、—(CH2)k—、—O—(CH2)k、—S—(CH2)k—或—N(R3)—(CH2)k—(其中k為1～5的整數(shù)，R3代表氫或低級烷基)；b代表式—CH2—d的基團(tuán)(其中d代表可被低級烷基、鹵素、羥基、低級烷硫基、氰基或低級烷氧基取代的氨基)]，以式—a—e—f代表的基團(tuán)(其中a的定義如上；e代表—S(O)—或—S(O)2—；f代表可被低級烷基或低級烷氧基取代的氨基、低級烷基、三氟甲基、—(CH2)m—b或—N(R4)—(CH2)m—b(其中b的定義如上；R4代表氫或低級烷基；m為1～5的整數(shù))]，以式—a—g—h代表的基團(tuán)(其中a的定義如上；g代表—C(O)—或C(S)—；h代表可被低級烷基取代的氨基、羥基、低級烷基、低級烷氧基、—(CH2)n—b或—N(R5)—(CH2)n—b(其中b的定義如上，R5代表氫或低級烷基；n為1～5的整數(shù))]；以式—a—N(R6)—g—i代表的基團(tuán)[其中a和g的定義如上；R6代表氫或低級烷基；i代表氫或低級烷氧基或考慮f的定義]；以式—a—N(R7)—e—f代表的基團(tuán)(其中a，e和f的定義如上；R7代表氫或低級烷基)，以及以式—(CH2)p—j—(CH2)q—b代表的基團(tuán)(其中j代表氧或硫；b的定義如上；p和q可以相同或不相同，并且各代表1～5的一整數(shù))。
當(dāng)取代基是被兩個(gè)烷基取代的氨基時(shí)，兩個(gè)烷基可以結(jié)合在一起形成一五元或六元環(huán)。另外，當(dāng)A是有一羥基或巰基的氮雜環(huán)時(shí)，該基團(tuán)由于共振現(xiàn)象可以氧代或硫代的形式存在。
B代表“可被取代的不飽和六元烴環(huán)或含一氮原子作為雜原子的不飽和六元雜環(huán)”指可被部分氫化并可在環(huán)上有一個(gè)或兩個(gè)取代基的苯或吡啶，當(dāng)其有兩個(gè)取代基時(shí)，取代基相互間可以相同或不相同。
C代表“可被取代的含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的五元雜環(huán)”指吡咯、吡唑或咪唑，它們可以被部分氫化，在環(huán)上可有一個(gè)或兩個(gè)取代基，當(dāng)有兩個(gè)取代基時(shí)，取代基相互間可以相同或不相同。
B和C的取代基的例子包括鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、羥基、氧基、以式—C(O)—r代表的基團(tuán)(其中r代表氫、可被低級烷基取代的氨基、低級烷基、低級烷氧基或羥基)、被低級烷基取代的氨基和三氟甲基。
上述R1和R2限定的低級烷基和通式(I)中A、B和C的取代基是有1～6個(gè)碳原子的線性或支化的烷基，其例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1—甲丁基、2—甲丁基、1，2—二甲丙基、正己基、異己基、1—甲戊基、2—甲戊基、3—甲戊基、1，1—二甲丁基、1，2—二甲丁基、2，2—二甲丁基、1，3—二甲丁基、2，3—二甲丁基、3，3—二甲丁基、1—乙丁基、2—乙丁基、1，1，2—三甲丙基、1，2，2—三甲丙基、1—乙基—1—甲丙基和1—乙基—2—甲丙基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和異丁基，特別優(yōu)選甲基、乙基、正丙基和異丙基。
A的取代基所限定的低級環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。A、B和C的取代基所限定的低級烷氧基可以衍生于上述的低級烷基，其例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基。此外，它們所限定的鹵素包括氟、氯和溴。
以通式(I)代表的磺胺或磺酸酯衍生物與酸或堿可以形成鹽。本發(fā)明也包括化合物(I)的鹽。與酸成鹽的例子包括與氯化氫、溴化氫和硫酸之類的無機(jī)酸形成的鹽和與丁酸、乳酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、苯甲酸、甲磺酸和對甲苯磺酸之類的有機(jī)酸形成的鹽；與堿成鹽的例子包括與鈉、鉀和鈣之類的無機(jī)堿形成的鹽和與三甲胺、精氨酸和賴氨酸之類的有機(jī)堿形成的鹽。
不言而喻，本發(fā)明也包括這些化合物的水合物和光學(xué)異構(gòu)體，只要它們是存在的。雖然本發(fā)明的化合物有高的抗腫瘤活性，本發(fā)明也包括經(jīng)代謝作用如在體內(nèi)氧化、還原、水解或結(jié)合以呈現(xiàn)抗腫瘤活性的化合物。本發(fā)明還包括在體內(nèi)經(jīng)氧化、還原或水解之類的代謝作用以形成本發(fā)明的化合物的化合物。
雖然本發(fā)明的化合物(I)可用各種不同的方法來制備，現(xiàn)敘述制備化合物(I)的有代表性的方法。
1)使通式(II)代表的磺酸 (式中Aa代表可有一被保護(hù)或未被保護(hù)的取代基的單環(huán)或二環(huán)芳環(huán)；W定義如上)或其反應(yīng)性衍生物與通式(III)代表的化合物反應(yīng)。 (式中Ba代表含有一個(gè)氮原子作為雜原子的不飽和六元烴環(huán)或六元雜環(huán)，它們均可有一被保護(hù)的或未被保護(hù)的取代基；Ca代表可有一個(gè)被保護(hù)或未被保護(hù)的取代基的含一個(gè)或兩上氮原子的五元雜環(huán)；X、Y和Z的定義如上)。
磺酸(II)的反應(yīng)性衍生物可以是任何常用的衍生物，其例包括磺酰鹵、磺酸酐和N—磺酰咪唑化合物，其中磺酰鹵是特別優(yōu)先選擇的。雖然對用于上述反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，但能溶解原料并與原料很少反應(yīng)的溶劑是優(yōu)先選用的。這種溶劑的例子包括吡啶、四氫呋喃、二噁烷、苯乙醚、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和上述兩種或多種溶劑的混合物。當(dāng)反應(yīng)過程中釋放出酸時(shí)(如使用磺酸鹵化物的情況)，反應(yīng)最好在一適合的脫酸化劑存在下進(jìn)行。根據(jù)此觀點(diǎn)，用吡啶之類的堿性溶劑是特別優(yōu)先選擇的。用中性溶劑時(shí)，可在其中加入堿金屬碳酸鹽或有機(jī)叔胺之類的堿性物質(zhì)。當(dāng)然，反應(yīng)中使用的溶劑是不限于上述溶劑的。雖然反應(yīng)一般在室溫下進(jìn)行，但需要時(shí)也可在冷卻或加熱下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間一般為10分鐘至20小時(shí)，并可根據(jù)原料的類型和反應(yīng)溫度任意選擇。
當(dāng)?shù)玫降漠a(chǎn)物有保護(hù)氨基或保護(hù)羥基時(shí)，產(chǎn)物在需要時(shí)用通常的解封法(如用酸或堿處理或催化還原)可被轉(zhuǎn)變成有自由羥基或氨基的磺胺衍生物或磺酸酯衍生物(I)。
2)使通式(IV)代表的化合物 (式中Aa、Ba、W、X和Z的定義如上)與一鹵化劑反應(yīng)。鹵化劑之例包括N—氯琥珀酰亞胺、N—溴琥珀酰亞胺、1，3—二溴—5，5—二甲基乙丙酰脲、N—溴乙酰胺、氯和溴。雖然對反應(yīng)中使用的溶劑沒有特別限制，但溶劑之例包括氯代烷烴(如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳)，氯化芳族化合物(如氯苯和二氯苯)和水溶性溶劑(如二甲基甲酰胺、二噁烷、吡啶和乙腈)。反應(yīng)溫度雖依鹵化劑類型和底物類型而變化，但一般是在-50至100℃范圍。
當(dāng)?shù)玫降漠a(chǎn)物有保護(hù)氨基或保護(hù)羥基時(shí)，產(chǎn)物在需要時(shí)可用諸如酸或堿處理或催化還原等常規(guī)解封法轉(zhuǎn)變成有自由羥基或氨基的磺胺衍生物或磺酸酯衍生物(I)。
3)使通式(V)代表的化合物 (式中Aa、Ba、W、X和Z的定義如上；E代表通過脫水能轉(zhuǎn)變成氰基的取代基)與一脫水劑反應(yīng)。脫水后能轉(zhuǎn)變成氰基的取代基之例包括(羥亞氨基)甲基和氨基甲?；?br> 另外，肟或酰胺可以從醛或羧酸原料來制備并可與一脫水劑反應(yīng)而不需分離。脫水劑可以是任何腈合成中常用的，其例包括乙酸酐、亞硫酰氯、三氯氧化磷、二氧化硒和1，3—二環(huán)己基碳化二亞胺。雖然對反應(yīng)中所用的溶劑沒有特別限制，但優(yōu)選的是原料能在其中溶解并與原料很少反應(yīng)的溶劑。這樣的溶劑之例包括吡啶、乙醚、苯、二甲基甲酰胺、四氯化碳、乙腈、四氫呋喃以及以上兩種或多種的混合物。反應(yīng)溫度一般在-50℃至150℃范圍，雖然它隨脫水劑和底物的類型而有變化。
當(dāng)所得產(chǎn)物有保護(hù)氨基或羥基時(shí)，在需要時(shí)可將其用常規(guī)的解封法諸如用酸或堿處理或催化還原轉(zhuǎn)變成具有自由羥基或氨基的磺胺衍生物或磺酸酯衍生物(I)。
4)使通式(VI)代表的化合物 (式中Ab代表有通過還原能轉(zhuǎn)變成氨基的取代基的單或二芳環(huán)；Ba、Ca、W、X、Y和Z定義如上)與一還原劑反應(yīng)。通過還原能轉(zhuǎn)變成氨基的取代基包括硝基、亞硝基、羥氨基和偶氮基。
雖然可用任何還原硝基的常規(guī)方法進(jìn)行還原，但最好是通過以Pa/C或氧化鉑作為催化劑的催化還原反應(yīng)或者使用酸與鋅、鐵或錫的還原反應(yīng)進(jìn)行還原。催化還原反應(yīng)通常在諸如甲醇、四氫呋喃或二甲基甲酰胺的有機(jī)溶劑中在常壓或加壓下進(jìn)行。
當(dāng)所得產(chǎn)物是一保護(hù)羥基時(shí)，如果需要，可將其用諸如酸或堿處理或催化還原的常規(guī)解封法轉(zhuǎn)變成具有自由羥基的磺胺衍生物或磺酸酯衍生物(I)。
5)使通式(VII)代表的化合物 (式中Ac代表環(huán)上有離去基團(tuán)或取代基的單或二芳環(huán)，并可以有被保護(hù)的或未被保護(hù)的取代基；Ba、Ca、W、X、Y和Z的定義如上)與一親核試劑反應(yīng)。離去基團(tuán)包括鹵素、甲磺酰氧基和對甲苯磺酰氧基。親核試劑包括胺、醇和硫醇。醇或硫醇可以其堿金屬鹽或類似物的形式使用。雖然反應(yīng)溶劑不是特別限制的，但最好使用原料能在其中溶解并與原料有很小反應(yīng)性的溶劑。這樣的溶劑之例包括四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺和水。反應(yīng)溫度雖有賴于底物的類型，但一般在-50℃至150℃范圍。
當(dāng)?shù)玫降漠a(chǎn)物有保護(hù)氨基或羥基時(shí)，如果需要可將其用諸如酸或堿處理或催化還原的常規(guī)解封法轉(zhuǎn)變成具有自由羥基或氨基的磺胺衍生物或磺酸酯衍生物(I)。
下面敘述原料化合物(II)和其反應(yīng)性衍生物以及原料化合物(III)的制備方法。
原料化合物(II)和其反應(yīng)性衍生物包括已知化合物和新化合物。新化合物可以采用已經(jīng)報(bào)導(dǎo)的制備已知化合物的方法之一來制備，或者將兩種或多種方法結(jié)合起來進(jìn)行制備，例如，可使用在下述文獻(xiàn)中的方法來制備新的磺酰氯Chem、Ber、90，84，(1957)；J.Med Chem.，6，307(1963)；J.Chem.Soc.(C)，1968，1265；Chem.Lett.，1992，1483；J.Am.Chem.Soc.，59，1837(1937)；J.Med.Chem.，23，1376(1980)；J.Am.Chem.Soc.，70，375(1948)和J.Am.Chem.Soc.，78，2171(1956)。
原料化合物(III)也包括已知化合物和新化合物。其中H—X—是氨基(H2N—)的原料化合物(III)可通過用通常還原硝基的方法還原相應(yīng)的硝基化合物來制備。此還原最好是用Pa/C作催化劑進(jìn)行的催化還原，或者使用粉狀鋅和氫氯酸進(jìn)行。催化還原一般在諸如甲醇、四氫呋喃或二甲基甲酰胺的有機(jī)溶劑中在常壓或加壓下進(jìn)行。
其中H—X—是羥基(HO—)的原料化合物(III)可將上述的氨基化合物進(jìn)行重氮化，然后水解得到的重氮化合物來制備。
當(dāng)原料化合物是新化合物時(shí)，可以采用已報(bào)道的已知化合物的制備方法之一或者兩種或多種方法的結(jié)合來制備，例如，新原料化合物可采用下述文獻(xiàn)中的方法制備Can.J.Chem.42，1235(1964)；Chem.Abst.59，8855f(1963)或Tetrabedron LcH.，30，2129(1989)。其反應(yīng)路線如下方案1 式中的Q各代表一相同或不相同的取代基，G代表鹵素，t為0～2的整數(shù)。
方案2 式中Q和t的定義如上。
方案3 式中Q、G和t的定義如上，DPPA指二苯基磷酰疊氮化物。
方案4 式中Q、G和t的定義如上，DDQ指2，3—二氯代—5，6—二氰基—1，4—苯并醌。
本發(fā)明的化合物用作藥物時(shí)是采用口服或非腸道給藥的。雖然其劑量根據(jù)癥狀，病人的年齡、性別、體重和敏感性，服藥方法、時(shí)間和時(shí)間間隔、藥物制劑的性質(zhì)、配制和類型，活性組分的類型等而有不同，因而不是特別受限制的，但成人每日劑量為10～6000mg，優(yōu)選的是約50～4000mg，更優(yōu)選100～3000mg。一般每日分成1～3份服用。
口服固體制劑的制備是在活性組分中加入填料，并在需要時(shí)加入粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑和/或矯正劑，然后將得到的混合物用常規(guī)方法成型制成片劑、包衣片劑、顆粒劑、細(xì)顆粒劑、粉劑或膠囊劑等劑型。
填料之例包括乳糖、玉蜀黍淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、微晶纖維素和二氧化硅；粘合劑之例包括聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯樹膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；潤滑劑之例包括硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅；著色劑之例包括允許作為藥用添加劑的色素；矯正劑之例包括可可粉、薄荷醇、芳香粉、薄荷油、冰片和肉桂皮粉。當(dāng)然片劑和顆粒劑可用糖、明膠等在需要時(shí)適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行包衣。
注射劑的制備是在活性組分中按需要加入pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、懸浮劑、加溶劑、穩(wěn)定劑、等滲劑和/或防腐劑，并以常規(guī)方法將得到的混合物制成注射劑供靜脈、皮下或肌內(nèi)給藥。需要時(shí)，制備好的注射劑可用常規(guī)方法冷凍干燥。
懸浮劑之例包括甲基纖維素、多乙氧基醚(polysorbate—80)、羥乙基纖維素、阿拉伯樹膠，黃蓍膠粉末、羧甲基纖維素鈉和聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯。
加溶劑之例包括聚氧乙烯硬化蓖麻油、多乙氧基醚、煙酰胺、聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、大粒凝膠和蓖麻油脂肪酸乙酯。
穩(wěn)定劑之例包括亞硫酸鈉和焦亞硫酸鈉；防腐劑之例包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
現(xiàn)以藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)例對本發(fā)明化合物的效果進(jìn)行說明，其中以2—硫烷基氨基5—氯喹喔啉(CQS日本專利公開No 62—426)(已知的雜二環(huán)磺胺)用作評價(jià)效果的對照化合物。
實(shí)驗(yàn)實(shí)例1對結(jié)腸38細(xì)胞(小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞)的體外抗腫瘤試驗(yàn)。
在含10％胎牛血清、青霉素(100單位/ml)、鏈霉素(100μg/ml)、巰基己醇(5×10-5M)和丙酮酸鈉(1mM)的RPMI 1640培養(yǎng)基(Sanko Junyaku產(chǎn)品)中懸浮2.5×103(0.1ml)結(jié)腸38細(xì)胞，接種在96孔的平底微量培養(yǎng)板的各孔中，置于含5％CO2的恒溫箱中于37℃下培養(yǎng)一天。
將本發(fā)明的一試驗(yàn)化合物溶于二甲亞砜使其濃度為20mg/ml，用10％胎牛血清/RMPI 1640培養(yǎng)基將得到的溶液稀釋至200μg/ml濃度。得到的溶液用10％胎牛血清/RPMI 1760培養(yǎng)基稀釋制備3倍系列稀釋液，其最大濃度為200μg/ml。將得到的稀釋液分別以0.1ml的量傾入上述培養(yǎng)板的孔中，然后在含5％CO2的恒溫箱中于37℃下培養(yǎng)3天。
此后，在每一孔中加入0.05ml MTT[3—(4，5—二甲基噻唑—2—基)—2，5—二苯基溴化四唑鎓](濃度3.3mg/ml)的溶液，再于恒溫箱中培養(yǎng)育2小時(shí)。吸去每孔中的上清液。將形成的甲溶于0.1ml二甲亞砜。用微量培養(yǎng)板讀數(shù)器測定540nm的吸收度，記作活細(xì)胞數(shù)的指數(shù)，按下式計(jì)算試驗(yàn)化合物的抑制率以測定試驗(yàn)化合物的IC50(IC50是50％的小鼠結(jié)腸38細(xì)胞被抑制的濃度) T含試驗(yàn)化合物的小孔的吸收度C無試驗(yàn)化合物的小孔的吸收度所測定的試驗(yàn)化合物的IC50值示于表1—1和表1—2中。
表1—1對結(jié)腸38細(xì)胞的體外抗腫瘤試驗(yàn)化合物IC50化合物 IC50(實(shí)驗(yàn)號)(μg/ml) (實(shí)驗(yàn)號)(μg/ml)20.54 36 0.1130.23 37 0.1940.26 38 0.5760.17 40 0.2770.22 41 0.5780.09 42 0.25100.13 43 0.47130.63 45 0.44140.23 46 0.47150.35 47 0.22170.13 48 0.23180.11 49 0.32190.10 50 0.22210.12 51 0.09220.69 52 0.14230.13 53 0.12240.09 54 0.51260.17 55 0.59270.10 56 0.20280.12 57 0.66290.19 59 0.54320.17 60 0.08330.10 61 0.24340.14 62 0.18350.14 63 0.12
表1-2對結(jié)腸38細(xì)胞的體外抗腫瘤試驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)實(shí)例2對結(jié)腸38(小鼠結(jié)腸癌)的體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)將約75mg的結(jié)腸38經(jīng)皮下移植到各BDF1小鼠(7周齡，雌性)的肋腹。在含有3.5％二甲亞砜和6.5％吐溫80的生理鹽水中懸浮一種本發(fā)明的試驗(yàn)化合物。得到的懸浮液以預(yù)定劑量對小鼠進(jìn)行腹膜內(nèi)給藥。自移植第二天起，每天給藥一次，共計(jì)8天。另一對照組小鼠僅以含3.5％的二甲亞砜和6.5％的吐溫80的生理鹽水腹膜內(nèi)給藥。對照組有10只小鼠；每個(gè)處理組6只小鼠。
移植后第21天，摘除每只小鼠的腫瘤，測定其重量，腫瘤生長抑制率按下式測定
T處理組腫瘤平均重量C對照組腫瘤平均重量結(jié)果示于表2表2對結(jié)腸38的體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)<
>實(shí)驗(yàn)實(shí)例3對HCT116(人類結(jié)腸癌)的體內(nèi)抗腫癌試驗(yàn)將HCT 116(5～8×106)皮下移植至各無胸腺小鼠(BALB/C，nu/nu，7～8周齡，雌性)的肋腹。在含3.5％二甲亞砜和6.5％吐溫80的生理鹽水中懸浮本發(fā)明的一試驗(yàn)化合物。得到的懸浮液以預(yù)定劑量在腫瘤體積增至約100mm3(移植后約7天)后對處理組小鼠進(jìn)行腹膜內(nèi)給藥，每日給藥一次以上，共計(jì)4天。另以將含3.5％的二甲亞砜和6.5％的吐溫80的生理鹽水給予對照組小鼠。對照組為10只小鼠，每一處理組5只小鼠。開始給藥后的第21天摘除各小鼠的腫瘤，測定其重量。按下式測定腫瘤生長抑制率
T處理組腫瘤平均重量C對照組腫瘤平均重量結(jié)果示于表3表3對HCT116的體內(nèi)抗腫瘤試驗(yàn)
從以上各實(shí)驗(yàn)實(shí)例的結(jié)果可以明顯看出，本發(fā)明的化合物呈現(xiàn)了極好的抗腫瘤活性，它們可以用作抗腫瘤劑。
實(shí)施例下面敘述用于制備本發(fā)明化合物的原料化合物的制備實(shí)例和本發(fā)明代表性化合物的實(shí)例，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)例。
制備實(shí)例17—溴—1H—吲哚 在—40℃下于氮?dú)鈿夥罩袑⒁蚁┗寤V(100mmol)于四氫呋喃中的1.0M溶液(100ml)加入2—溴硝基苯(5.05g，25mmol)于四氫呋喃中的溶液(250ml)。將得到的混合物攪拌40分鐘，傾入500ml飽和氯化銨水溶液中。用乙醚提取此混合物。有機(jī)相以硫酸鎂干燥，濃縮殘留物用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物2.89g1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.56(1H，dd，J＝2.9，1.8Hz)，6.94(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40(1H，t，J＝2.9Hz)，7.56(1H，d，J＝7.8Hz)，11.16-11.46(1H，br m)制備實(shí)例27—氨基—1H—吲哚 在-70℃下于氮?dú)鈿夥罩袑⒄』?41.3mmol)于己烷中的2.5M溶液(16.5ml)滴加到制備實(shí)例1制備的化合物(2.70g，13.8mmol)于四氫呋喃的溶液(50ml)中。得到的混合物于-70℃下攪拌15分鐘，再于-20℃至-10℃下攪拌30分鐘。然后再將此混合物冷卻至-70℃，接著滴加3.9ml(18mmol)二苯基磷酰疊氮化物。所得到的混合物在-70℃下攪拌1小時(shí)，再于-40℃下攪拌1小時(shí)。將22.3ml的3.4M的氫化二(2—甲氧乙氧基)鋁鈉(75.8mmol)于甲苯中的溶液加入所得到的-40℃的混合物，于-30℃至-20℃下攪拌30分鐘，再于室溫下攪拌30分鐘，接著加入pH7.0的磷酸鹽緩沖液。過濾除去不溶物，濾液用乙醚提取。有機(jī)相相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，以硫酸鎂干燥，然后濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到1.29g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.01(2H，br s)，6.25-6.33(2H，m)，6.70(1H，dd，J＝7.9，7.3Hz)，6.78(1H.dd.J＝7.9，0.7Hz)，7.23(1H，t，J＝2.7Hz)，10.48-10.72(1H，br m)下面的原料化合物均由2—溴代硝基苯衍生物以與制備實(shí)例1和2相似的方法制備。
7—氨基—4—甲氧基—1H—吲哚，7—氨基—4—溴—1H—吲哚制備實(shí)例37—溴—3—氯—4—甲基—1H—吲哚 將N—氯琥珀酰亞胺(4.0g，30.0mmol)加入7—溴—4—甲基—1H—吲哚(5.8g，27.6mmol)(按類似于制備實(shí)例1的方法由2—溴—5—甲基硝基苯制得)于乙腈中的溶液(250ml)。得到的混合物在室溫下攪拌過夜，接著加入1N氫氧化鈉水溶液。用乙酸乙酯提取所得到的混合物。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)用硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法純化，得到6.7g標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.74(3H，s)，6.75-7.26(3H，m)，8.23(1H，br s)制備實(shí)例47—氨基—3—氯—4—甲基—1H—吲哚 以類似于制備實(shí)例2的方法由6.37g(26.1mmol)制備實(shí)例3制得的化合物制得了標(biāo)題化合物2.6g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.70(3H，s)，6.39-7.14(3H，m)，8.15(1H，br s)制備實(shí)例54—氨磺酰基苯磺酰氯 將4—氨基苯磺酰胺(6.4g，37.2mmol)加入由12.5ml水和6.3ml濃鹽酸組成的混合物中，攪拌得到的混合物，接著在0℃或0℃以下滴加含有2.56g(37.1mmol)亞硝酸鈉的飽和水溶液。得到的反應(yīng)混合物在冰冷卻和攪拌下加入用二氧化硫飽和的乙酸溶液(用二氧化硫飽和35ml乙酸，并在其中加入1.5g氯化亞銅二水合物制得)。10分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入冰—水中，得到沉淀。過濾回收沉淀，水洗，溶于四氫呋喃。溶液以硫酸鎂干燥，濃縮至干，得到3.5g標(biāo)題化合物。
制備實(shí)例64—(氨磺?；谆?苯磺酰氯
將4—硝基苯甲磺酰胺(5.0g，23.1mmol)懸浮于90％的乙酸中，在常壓和普通溫度及Pa/C存在下氫化。所得到的反應(yīng)混合物經(jīng)過濾除去催化劑，濾液濃縮至干，得到4.3g 4—氨基苯基甲磺胺。產(chǎn)物加入由40ml水和4.1ml濃鹽酸組成的混合物中。攪拌得到的混合物，接著在0℃或低于0℃的溫度下滴加1.63g(23.6mmol)亞硝酸鈉的飽和水溶液。將反應(yīng)混合物在用冰冷卻和攪拌下加入以二氧化硫飽和的乙酸溶液(以二氧化硫飽和30ml的乙酸，并加入0.97g氯化亞銅二水合物制得)。得到的混合物在室溫下攪拌40分鐘，傾至冰一水上，混合物以食鹽飽和并用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮至干，得到標(biāo)題化合物1.7g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.26(2H，s)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)以類似于制備實(shí)例5和6的方法制備了下列各化合物4—(N—甲基氨磺?；?苯磺酰氯，4—(N—乙基氨磺?；?苯磺酰氯，4—(N—甲氧基氨磺?；?苯磺酰氯，4—[(甲磺酰氨基)甲基]苯磺酰氯，4—(N—甲基甲磺酰氨基)苯磺酰氯，4—(1—吡咯烷基磺?；?苯磺酰氯，4—(1—吡咯烷基羰基)苯磺酰氯，3—氰基苯磺酰氯，
4—(甲基磺?；?苯磺酰氯，4—[(N—甲基甲磺酰氨基)甲基]苯磺酰氯。
制備實(shí)例73—氰基—7—硝基—1H—吲哚 將3—甲?；?—硝基—1H—吲哚(10.15g，53.4mmol)溶于150ml二甲基甲酰胺，加入3.93g(56.0mmol)羥胺鹽酸鹽和4.5ml(55.6mmol)吡啶。得到的混合物于70～80℃加熱攪拌2小時(shí)，接著加入6.3g(56.8mmol)二氧化硒和約5g硫酸鎂。混合物保持在70至80℃加熱2.5小時(shí)。然后過濾除去不溶物。濃縮濾液。向濃縮物中加水以析出結(jié)晶，過濾后回收，相繼以水或乙醚洗滌，溶于四氫呋喃/丙酮混合物。過濾除去不溶物，濃縮濾液，接著加入乙酸乙酯。濾集析出的結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物8.61g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.48(1H，t，J＝8.1Hz)，8.17(1H，d，J＝8.1Hz)，8.27(1H.d，J＝8.1Hz)，8.47(1H，s)，12.70-13.00(1H，br)制備實(shí)例8
7—氨基—3—氰基—1H—吲哚 將制備實(shí)例7得到的化合物(2.80g，15.0mmol)懸浮于100ml甲醇，在Pa/C催化劑存在下，在常溫常壓下氫化。過濾除去催化劑，濾液濃縮至干，得到標(biāo)題化合物2.31g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.32，5.34(2H，s＋s)，6.47(1H，d，J＝7.5Hz)，6.81(1H，d，J＝7.9Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.9，7.5Hz)，8.13(1H，s)，11.55-11.90(1H，br)制備實(shí)例97—氨基—3，4—二氯—1H—吲哚 以類似于制備實(shí)例1的方法由2—溴—5—氯硝基苯制備的7—溴—4—氯—1H—吲哚用類似于制備實(shí)例3的方法進(jìn)行氯化。得到的產(chǎn)物用類似于制備實(shí)例2的方法以氨基置換溴基將其轉(zhuǎn)變成標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.26(2H，s)，6.29(1H，d，J＝8.1Hz)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.45-7.51(1H，m)，11.08-11.27(1H，m)7—氨基—4—叔丁基二甲基甲硅烷氧基—3—氯—1H—吲哚按上述方法制備。
制備實(shí)例107—氨基—3—氯—1H—吲哚 將7—硝基—1H—吲哚(1.076g，6.64mmol)溶于30ml乙腈，向其中加入920mg(6.89mmol)N—氯代琥珀酰亞胺。所得的混合物在室溫下攪拌36小時(shí)，加入碳酸氫鈉飽和水溶液以生成沉淀。過濾回收沉淀，用水洗滌，得到粉狀3—氯—7—硝基—1H—吲哚1.2g。將此粉狀物(863mg，4.39mmol)懸浮于10ml乙醇中，接著加入4.95g(21.9mmol)氯化亞錫二水合物和100μl濃鹽酸，加熱回流30分鐘，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液。過濾得到的混合物以除去不溶物，濾液加乙酸乙酯提取。有機(jī)相以硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物490mg。
標(biāo)題化合物也可在常溫常壓下以Pa/C催化劑進(jìn)行3—氯—7—硝基—1H—吲哚的氫化而制備。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.14(2H，s)，6.36(1H，dd，J＝7.5，1.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝7.9，0.73Hz)，6.81(1H，dd.J＝7.9，7.5Hz)，7.39(1H，d，J＝2.7Hz)，10.85(1H，brs)制備實(shí)例114—(2—氨磺酰乙基)苯磺酰氯 在冰冷卻下在20分鐘內(nèi)將2—苯基乙磺酰胺(1.3g，7.3mmol)加于2.4g(36.5mmol)氯磺酸，在室溫下將得到的混合物攪拌90分鐘，然后傾入冰—水上。得到的混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)相相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空蒸餾除去溶劑，得到標(biāo)題化合物1.6g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.97-3.02(2H，m)，3.21-3.26(2H，m)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)用類似于上述的方法制備了下列各化合物4—[2—(甲基磺?；?乙基]苯磺酰氯4—[2—(N—甲基甲磺酰氨基)乙基]苯磺酰氯4—[2—(甲磺酰氨基)乙基]苯磺酰氯4—(N—甲基乙酰氨基)苯磺酰氯制備實(shí)例125—溴—7—硝基—1H—吲哚 將1—乙?；?—溴—7—硝基二氫吲哚(5.05g，17.7mmol)加入由6ml乙醇和40ml 6N鹽酸組成的混合物，回流加熱3小時(shí)。用碳酸鈉中和后以乙酸乙酯提取。有機(jī)相用水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法純化，得到4.13g 5—溴—7—硝基二氫吲哚，將此化合物(301mg，1.24mmol)加于10ml甲苯，接著加580mg(2.55mmol)2，3—二氯—5，6—二氰基—1，4—苯并醌。得到的混合物在攪拌下回流加熱3.5小時(shí)后，過濾除去不溶物。濾液濃縮，殘留物用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物252mg。
制備實(shí)例135—溴—3—甲?；?—硝基—1H—吲哚 在氮?dú)鈿夥罩杏?℃下將三氯氧化磷(210mg，1.4mmol)加于1.0g(14mmol)二甲基甲酰胺，攪拌此混合物30分鐘，接著于0℃下加240mg(1.0mmol)制備實(shí)例12制備的化合物，在0℃下攪拌20分鐘，再于100℃下攪拌30分鐘，用冰冷卻后傾于冰—水上。將得到的混合物攪拌30分鐘，同時(shí)加入1N NaOH水溶液將混合物的pH保持在7～8。過濾回收形成的沉淀并用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物239mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.31(1H，d，J＝1.8Hz)，8.55(1H，s)，8.65(1H，d，J＝1.8Hz)，10.05(1H，s)，12.89(1H，br s)制備實(shí)例147—氨基—5—溴—3—氰基—1H—吲哚 以類似于制備實(shí)例7的方法由制備實(shí)例13制備的化合物制備的5—溴—3—氰基—7—硝基—1H—吲哚(214mg，0.8mmol)溶于由10ml甲醇和10ml四氫呋喃組成的混合物中，然后在3.0kg/cm2氫壓和氧化鉑存在下進(jìn)行氫化。濾除催化劑，濾液濃縮至干，得到標(biāo)題化合物189mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.68-5.71(2H，m)，6.60(1H，d，J＝2.0Hz)，6.91(1H，d，J＝2.0Hz)，8.16(1H，s)制備實(shí)例153—乙?；?—氨基—1H—吲哚 在氮?dú)鈿夥罩杏?℃下將二甲基氯化鋁(11mmol)于己烷中的1.0M溶液(11ml)加于50ml 7—硝基—1H—吲哚(1.2g，7.5mmol)于二氯甲烷中的溶液，接著在0℃下加2.1ml(29.5mmol)乙酰氯。得到的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，再加飽和氯化銨水溶液。過濾回收形成的沉淀，用熱乙醇充分洗滌。合并洗液和濾液，濃縮殘留物加水，用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法純化。得到3—乙?；?—硝基—1H—吲哚。將產(chǎn)物溶于100ml甲醇，在常溫常壓下以Pa/C催化劑催化氫化。過濾除去催化劑，濾液濃縮至干，得到標(biāo)題化合物790mg。
實(shí)例1N—(1H—吲哚—7—基)—4—硝基苯磺酰胺 將制備實(shí)例2中制備的化合物(1.50g，11.3mmol)溶于40ml吡啶，在室溫和攪拌下加入2.57g(11.6mmol)4—硝基苯磺酰氯。得到的混合物在室溫下攪拌過夜，真空蒸餾除去溶劑。殘留物中加入乙酸乙酯和0.2N鹽酸，回收有機(jī)相，用水洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物3.50g
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.42(1H，dd，J＝2.8，2.0Hz)，6.66(1H，d，J＝7.6Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝3.2，2.8Hz)，7.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.94-8.02(2H，m)，8.30-8.38(2H，m)，10.23(1H，s)，10.74-10.87(1H，m)實(shí)例2N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—硝基苯磺酰胺 將實(shí)例1制備的化合物(8.98g，28.3mmol)溶于由280ml二氯甲烷和7ml二甲基甲酰胺組成的混合物，接著在氮?dú)夥罩杏跀嚢柘录?.16g(31.2mmol)N—氯琥珀酰亞胺，在室溫下將得到的混合物攪拌1.5小時(shí)，再加入50ml水。將得到的混合物濃縮至80ml左右，加入乙酸乙酯和0.2N鹽酸?；厥沼袡C(jī)相，相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，以硫酸鎂干燥，真空蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物7.98gM.P.199.5～200.5℃(氯仿重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.72(1H，d，J＝7.6Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，7.47-7.53(1H，m)，7.9 2-8.02(2H，m)，8.30-8.41(2H，m)，10.33(1H.s).11.07-11.22(1H，m)
實(shí)例34—氨基—N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺 將實(shí)例2制得的化合物(7.98g，22.7mmol)溶于220ml甲醇，在攪拌下加熱回流。經(jīng)3次(間隔10分鐘)加入10ml濃鹽酸和7.40g鋅粉。得到的混合物回流10分鐘，冷卻，用大量過量碳酸氫鈉中和，過濾除去不溶物，濾液濃縮，殘留物溶于乙酸乙酯，相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液、2N碳酸鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸除溶劑，得到標(biāo)題化合物7.21g。
M.P.174.5～176.5℃(乙醇/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.97(2H，br s)，6.48(2H，d，J＝8.8Hz)，6.88(1H，d，J＝7.6Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)，9.56(1H，s)，10.86-10.98(1H，m)實(shí)例4N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(甲磺酰氨基)苯磺酰胺 將實(shí)例3中制備的化合物(68mg，0.211mmol)溶于1ml吡啶，向其中加入15μl(0.194mmol)甲磺酰氯。得到的混合物在室溫下攪拌過夜。加碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。有機(jī)相相繼以稀鹽酸和水洗滌，以硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用硅膠薄層色譜法純化，得到標(biāo)題化合物76mg。
M.P.213.5～214℃(分解)(乙醇/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.08(3H，s)，6.83(1H，d.J＝7.5Hz)，6.96(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，d，J＝7.5Hz)，7.47(1H，d，J＝2.7Hz)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，9.92(1H，br s)，10.38(1H，br s)，10.99(1H，br s)實(shí)施例54—溴甲基—N—(1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺
在等摩爾量吡啶存在下，在室溫將4—溴甲基苯磺酰氯在四氫呋喃中與制備實(shí)例2中制備的化合物進(jìn)行反應(yīng)。得到的反應(yīng)混合物用實(shí)例1的方法處理，制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.70(2H，s)，6.40(1H，dd，J＝3.1，1.1Hz)，6.71(1H，ddd，J＝7.4，3.2，0.92Hz)，6.81(1H，ddd，J＝8.1，7.4，0.92Hz)，7.29-7.32(2H，m)，7.57(2H，d，J＝8.2Hz)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，9.96(1H，br s)，10.75(1H，br s)實(shí)例6N—(1，3—二氫—2H—吲哚—2—酮—7—基)—4—甲基苯磺酰胺 以類似于實(shí)例1的方法制得了此標(biāo)題化合物。
M.P.約246℃時(shí)逐漸開始分解，于267—269℃迅速分解(二噁烷重結(jié)晶)
實(shí)例73—氯—N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺 用類似于實(shí)例1的方法制得的3—氯—N—(1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺(2.18g，7.11mmol)以類似于實(shí)例2的方法進(jìn)行氯化，得到標(biāo)題化合物1.86g。
M.P.180～181℃(二氯甲烷/異丙醚重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.73(1H，d，J＝7.6Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45-7.51(1H，m)，7.51-7.76(4H，m)，10.09(1H，s)，11.02-11.18(1H，m)實(shí)例84—氨基—N—(3，4—二氯—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺 用實(shí)例3的類似方法由用實(shí)例1的類似方法制備的2.43g(6.29mmol)N—(3，4—二氯—1H—吲哚—7—基)—4—硝基苯磺酰胺制得了標(biāo)題化合物2.03g。
M.P.205～206.5℃(分解)(乙醇/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.00(2H，s)，6.50(2H，d，J＝8.4Hz)，6.77(1H，d，J＝8.0Hz)，6.94(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51-7.58(1H，m)，9.57(1H，s)，11.20-11.38(1H，m)實(shí)例94—[N—(1H—吲哚—7—基)氨磺?；鵠苯甲酸 用類似于實(shí)例1的方法制備了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.40(1H，dd，J＝2.9，1.9Hz)，6.67(1H，d，J＝7.5Hz)，6.82(1H，dd，J＝7.9，7.5Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.9，2.7Hz)，7.33(1H，d，J＝7.9Hz)，7.81-7.88(2H，m)，7.99-8.07(2H，m)，10.07(1H，s)，10.73-10.83(1H，m)，13.30-13.58(1H，br)實(shí)例10N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—氰基苯磺酰胺 用實(shí)例2的類似方法，由100mg 4—氰基—N—(1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺(按實(shí)例1類似方法制備)制備了標(biāo)題化合物76mg。
M.P.210～211℃(乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.71(1H，dd，J＝7.6，0.8Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，dd.J＝2.4，0.8Hz)，7.82-7.90(2H，m)，7.97-8.05(2H，m)，10.25(1H，s)，11.04-11.15(1H，m)實(shí)例113—氯—N—(3—氯—4—甲氧基—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺 按實(shí)例2的類似方法，由100mg 3—氯—N—(4—甲氧基—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺(按實(shí)例1的類似方法制備)制備了標(biāo)題化合物52mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.79(3H，S)，6.37(1H，d，J＝8.4Hz)，6.45(1H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.31(1H，m)，7.48-7.77(4H，m)，9.76(1H，s)，11.06-11.17(1H，m)實(shí)例123—氯—N—(3—氯—4—羥基—1H—吲哚—7—基)苯磺酰氯 將用類似于實(shí)例1的方法制備的N—(4—叔丁基二甲基甲硅烷氧基—3—氯—1H—吲哚—7—基)—3—氯苯磺酰胺(220mg，0.47mmol)加于2ml由40％氟化氫水溶液和乙腈(1∶10)組成的混合物中，在室溫下攪拌過夜，接著加水，用乙酸乙酯提取得到的混合物。有機(jī)相用硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物141mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.15(1H，dd，J＝8.2，1.5Hz)，6.26(1H，d，J＝8.2Hz)，7.12(1H，s)，7.47-7.64(4H，m)，9.54(1H，s)，10.85(1H，s)實(shí)例13N—(1H—吲哚—7—基)—4—甲氧基苯磺酰胺 用類似于實(shí)例1的方法制得了標(biāo)題化合物。
M.P.155～156℃(乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.77(3H，s)，6.91-6.99(2H，m)，6.98-7.07(2H，m)，7.45-7.53(1H，m)，7.64-7.74(2H，m)，8.01-8.07(1H，m)，9.97(1H，s)，12.61-12.72(1H，m)實(shí)例146—氯—N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—3—吡啶磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法將6—氯—3—吡啶磺酰氯與制備實(shí)例2中制備的化合物進(jìn)行反應(yīng)，制得6—氯—N—(1H—吲哚—7—基)—3—吡啶磺酰胺。按類似于實(shí)例2的方法將此產(chǎn)物氯化，得到標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.73(1H，d，J＝7.7Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.30(1H，d，J＝7.9Hz)，7.46(1H，d，J＝2.6Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.62(1H，d，J＝2.6Hz)，10.18-10.34(1H，br)，11.06-11.17(1H，m)實(shí)例15N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—甲硫甲基)苯磺酰胺
將實(shí)例5制備的化合物(1.97g，5.37mmol)溶于10ml四氫呋喃，于室溫下加15％的甲硫醇鈉(39.4mmol)水溶液和催化量的甲基三辛基氯化銨，得到的混合物攪拌過夜，接著加20ml水。用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法純化，得到N—(1H—吲哚—7—基)—4—(甲硫甲基)苯磺酰胺1.51g。產(chǎn)物用類似于實(shí)例2的方法氯化，得到標(biāo)題化合物839mg1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.87(3H，s)，3.70(2H，s)，6.77(1H，dd，J＝7.6，2.1Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.24(1H，d，J＝7.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.6Hz)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，9.96(1H，br s)，11.01(1H，br s)實(shí)例163—氯—N—(3—甲?；?H—吲哚—7—基)苯磺酰胺
在氮?dú)鈿夥罩杏?0℃和攪拌下將三氯氧化磷(1.3ml，13.9mmol)滴入14.5ml二甲基甲酰胺中，在5℃左右攪拌30分鐘。將按類似于實(shí)例1的方法制備的3—氯—N—(1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺(2.50g，8.15mmol)分成三份加入所得到的混合物中，再于5℃左右攪拌30分鐘，接著加入200ml冷卻水。用1N NaOH水溶液將反應(yīng)混合物的pH調(diào)至14左右，然后再用1N鹽酸調(diào)至2左右，用乙酸乙酯提取混合物。有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物1.45g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.70(1H，dd，J＝7.6，0.8Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.51-7.75(4H，m)，7.93(1H，d，J＝8.0Hz)，8.22-8.28(1H，m)，9.93(1H，s)，10.17(1H，s)，11.86-11.98(1H，m)實(shí)例173—氯—N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺
于70—80℃在攪拌下將羥胺鹽酸鹽(274mg，3.94mmol)和吡啶(0.32ml，3.96mmol)加于1.20g(3.58mmol)實(shí)例16制備的化合物于二甲基甲酰胺中的溶液(18ml)，攪拌2.5小時(shí)，接著加437mg(3.94mmol)二氧化硒和約100mg硫酸鎂粉。得到的混合物于該溫度下再攪拌2小時(shí)，真空蒸除溶劑。殘留物中加乙酸乙酯，過濾除去不溶物。濾液相繼以0.1N鹽酸和飽和食鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物678mg。
M.P.204.5～205℃(乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.71(1H，d，J＝7.6Hz)，7.08(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.76(4H，m)，8.17-8.25(1H，m)，10.21(1H，s)，11.92-12.09(1H，m)實(shí)例186—氯—N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)—3—吡啶磺酰胺
用類似于實(shí)例1的方法制備了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.77(1H，d，J＝7.9Hz)，7.12(1H，t，J＝7.9Hz)，7.50(1H，d，J＝7.9Hz)，7.72(1H，d，J＝8.4Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.23(1H，d，J＝2.6Hz)，8.65(1H，d，J＝2.6Hz)，10.34-10.48(1H，br)，11.98-12.12(1H，m)實(shí)例19N—(3—氯—1—1H—吲哚—7—基)—4—氨磺酰苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法將制備實(shí)例5制得的化合物(767mg，3.0mmol)與制備實(shí)例2制得的化合物(264mg，2.0mmol)反應(yīng)。得到的反應(yīng)混合物按實(shí)例1的方法處理，得到N—(1H—吲哚—7—基)—4—氨磺酰基苯磺酰胺445mg。產(chǎn)物用類似于實(shí)例2的方法氯化，得到標(biāo)題化合物349mg。
M.P.約220℃開始部分變黑，約240℃逐漸分解(乙醇/正己烷重結(jié)晶)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.75(1H，d，J＝7.6Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.29(H，d，J＝7.6Hz)，7.50(1H，d，J＝2.8Hz)，7.58(2H，s)，7.90-7.98(4H，m)，10.23(1H，s)，11.07-11.17(1H，m)實(shí)例203—氯—N—(8—咪唑并[1，2—a]吡啶基)苯磺酰胺鹽酸鹽 將2，3—二氨基吡啶(1.97g，18mmol)溶于四氫呋喃/水混合物中，向其中加入3—氯苯磺酰氯(1.90g，9.0mmol)于四氫呋喃中的溶液，在室溫下攪拌過夜，然后濃縮，接著加水和二氯甲烷。有機(jī)相經(jīng)回收后置于一容器中，刮擦容器內(nèi)壁以析出結(jié)晶。過濾回收所形成的結(jié)晶，得到N—(2—氨基3—吡啶基)—3—氯苯磺酰胺1.41g。將530mg(1.87mmol)結(jié)晶溶于甲醇，加40％的氯代乙醛(367mg，1.87mmol)的水溶液。得到的混合物加熱回流4小時(shí)，然后濃縮至干。在殘留物中加小量甲醇，得到標(biāo)題化合物晶體373mg。
M.P.約210℃開始逐漸分解(乙醇重結(jié)晶)實(shí)例21
N—(3，4—二氯—1H—吲哚—7—基)—4—氨磺?；交酋０?按類似于實(shí)例1的方法，將制備實(shí)例5制得的化合物(429mg，1.68mmol)與制備實(shí)例9制得的化合物(250mg，1.24mmol)反應(yīng)，然后處理反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物200mg。
M.P.約282℃開始變色，然后逐漸分解(乙醇/乙醚重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.62(1H，d，J＝8.1Hz)，6.95(1H，d，J＝8.1Hz)，7.53-7.62(3H，m)，7.87-7.99(4H，m)，10.17-10.33(1H，br)，11.44-11.56(1H，m)實(shí)例22N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(甲硫基)苯磺酰胺
按類似于實(shí)例1和2的方法制得了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.48(3H，s)，6.82(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.1，7.5Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.9，0.92Hz)，7.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝2.7Hz)，7.6 2(2H，d，J＝8.6Hz)，9.96(1H，br s)，11.02(1H，br s)實(shí)例23N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(甲基磺?；?—苯磺酰胺 將實(shí)例22中制得的化合物(54.2mg，0.154mmol)溶于由2ml甲醇和1.2ml水組成的混合物中，加30mg鉬酸銨四水合物和0.6ml的30％NaOH水溶液，攪拌過夜，接著加水。用乙酸乙酯提取此混合物有機(jī)相用水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物29.4mg。
M.P.約250℃開始變色，264～266℃分解(乙醇/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.28(3H，S)，6.75(1H，d，J＝7.7Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.30(1H，d，J＝8.1Hz)，7.50(1H，d，J＝2.7Hz)，7.97(2H，d，J＝8.2Hz)，8.09(2H，d，J＝8.4Hz)，10.29(1H，br s)，11.12(1H，br s)實(shí)例24N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(甲基亞磺酰基)苯磺酰胺 將實(shí)例22制得的化合物(19.9mg，0.056mmol)溶于2ml二氯甲烷，在用冰冷卻和攪拌下加10mg(0.058mmol)間—氯過氧苯甲酸。1小時(shí)后，在反應(yīng)混合物中加飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用硅膠薄層色譜法純化，得到標(biāo)題化合物14.4mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.76(3H，s)，6.78(1H，dd，J＝7.5，1.1Hz)，6.96(1H，dt，Jd＝0.55Hz，Jt＝7.8Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.6，0.82Hz)，7.48(1H，d，J＝2.7Hz)，7.82(2H，d，J＝8.6Hz)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，10.15(1H，br s)，11.06(1H，br s)實(shí)例253—氯—N—[3—氯—1H—吡咯并[3，2—C]吡啶—7—基]苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1和2的方法，制得了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.41-7.65(2H，m)，7.65-7.77(2H，m)，7.74-7.86(2H，m)，8.40-8.62(1H，brm)，12.38-12.58(1H，br)，13.56-13.74(1H，br)實(shí)例264—乙酰氨基—N—(3—氯—4—甲基—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法制得了標(biāo)題化合物。
M.P.約225℃開始逐漸分解(乙醇/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.03(3H，s)，2.56(3H，s)，6.54-6.60(2H，m)，7.33(1H，d，J＝2.6Hz)，7.60(2H，d，J＝9.0Hz)，7.64(2H，d，J＝9.0Hz)，9.63(1H，br s)，10.24(1H，br s)，10.92(1H，br s)實(shí)例274—氨基—N—(3—氯—4—甲基—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺 將實(shí)例26制得的化合物(3.75g，9.9mmol)溶于25ml 2N NaOH水溶液，在100℃下攪拌2小時(shí)。然后降至室溫。用乙酸將反應(yīng)混合物調(diào)至pH6使產(chǎn)生沉淀。過濾回收沉淀，用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物1.1g。
M.P.約230℃開始逐漸分解(乙醇/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.56(3H，s)，5.93(2H，brs)，6.46(2H，d，J＝8.8Hz)，6.59(1H，d，J＝7.8Hz)，6.64(1H，d，J＝7.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.9Hz)，9.34(1H，br s)，10.88(1H，br s)實(shí)例284—氰基—N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺) 按類似于實(shí)例1的方法制備了標(biāo)題化合物M.P.250.5～252℃(乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.67(1H，d，J＝7.7Hz)，7.05(1H，t，J＝7.9Hz)，7.44(1H，d，J＝7.7Hz)，7.78-7.87(2H，m)，7.97-8.05(2H，m)，8.16-8.23(1H，m)，10.28-10.43(1H，br)，11.92-12.09(1H，m)
實(shí)例294—氨基甲?；狽—(3—氯—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺 將過氧化氫水溶液(30％，2.4ml)和6N NaOH水溶液(360μl)各分成三份加于1.0g(3.10mmol)實(shí)例10制備的化合物于4.8ml乙醇中的溶液(反應(yīng)溫度約50℃)。得到的混合物在50℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。用稀鹽酸酸化，乙酸乙酯提取?；厥沼袡C(jī)相，以水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮，殘留物用硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物600mg。
M.P.約248℃開始變色并分解，252.5～253.5℃時(shí)迅速分解(乙醇/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.76(1H，d，J＝7.5Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.1，7.5Hz)，7.27(1H，d，J＝8.1Hz)，7.49(1H，d，J＝2.6Hz)，7.59(1H，br s)，7.76-7.83(2H，m)，7.91-7.98(2H，m)，8.12(1H，br s)，10.10(1H，s)，11.01-11.12(1H，m)
實(shí)例30N—(4—溴—1H—吲哚—7—基)—4—硝基苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法制備了標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.35-6.41(1H，m)，6.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.4，0.8Hz)，7.41-7.48(1H，m)，7.92-8.02(2H，m)，8.30-8.41(2H，m)，10.34(1H，s)，11.18-11.32(1H，m)實(shí)例31N—(3—氯—4—氰基—1H—吲哚—7—基)—4—硝基苯磺酰胺 將實(shí)例30制備的化合物(200mg，0.505mmol)溶于0.8ml N—甲基吡咯烷，再加83mg(0.91mmol)氰化亞銅。得到的混合物于180—190℃攪拌3小時(shí)，接著加40ml冰水。過濾回收不溶物，以水洗滌，熱乙醇和熱氯仿提取。有機(jī)相濃縮，用硅膠薄層色譜法純化，得到N—(4—氰基—1H—吲哚—7—基)—4—硝基苯磺酰胺65mg。產(chǎn)物用類似于實(shí)例2的方法氯化，得到標(biāo)題化合物42mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.98(1H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，d，J＝2.8Hz)，7.99-8.08(2H，m)，8.31-8.40(2H，m)，10.75-10.95(1H，br)，11.62-11.73(1H，m)實(shí)例324—氨基—N—(3—氯—4—氰基—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺 按類似于實(shí)例3的方法自實(shí)例31制得的化合物制備了標(biāo)題化合物。
M.P.約232℃開始逐漸分解，249.5～255℃迅速分解(乙醇/正己烷重結(jié)晶)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.09(2H，s)，6.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.72-7.79(1H，m)，10.20(1H，s)，11.40-11.59(1H，m)實(shí)例336-氨基—N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—3—吡啶磺酰胺 將實(shí)例14制備的化合物(2.48g，7.25mmol)和碘化鋰(679mg，5.07mmol)加于250ml乙醇，接著加10ml液氨。得到的混合物在一封管中保持在120℃加熱26小時(shí)，然后濃縮。殘留物溶于乙酸乙酯，溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再以水洗。經(jīng)硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物982mg。
M.P.206～207℃(乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.37(1H，d，J＝8.8Hz)，6.83-6.94(1H，m)，6.88(2H，br s)，6.99(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.9，0.7Hz)，7.48(1H，d，J＝2.7Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz)，9.70(1H，s)，10.92-11.03(1H，m)
實(shí)例34N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(甲基亞磺酰甲基)苯磺酰胺 按類似于實(shí)例24的方法氧化實(shí)例15制備的化合物，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.41(3H，s)，3.98(1H，d，J＝12.6Hz)，4.18(1H，d，J＝12.8Hz)，6.77(1H，d，J＝7.5Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.25(1H，d，J＝7.9Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.73(2H，d，J＝8.1Hz)，10.01(1H，br s)，11.03(1H，br s)實(shí)例35N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(2—氨磺?；一?苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法將制備實(shí)例11制得的化合物(865mg，3.05mmol)與制備實(shí)例2制得的化合物(376mg，2.84mmol)反應(yīng)并處理反應(yīng)混合物，得到N—(1H—吲哚—7—基)—4—(2—氨磺酰乙基)苯磺酰胺957mg。產(chǎn)物用類似于實(shí)例2的方法氯化，得到標(biāo)題化合物980mg。
M.P.217～219℃(分解)(乙醇/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.01-3.06(2H，m)，3.23-3.28(2H，M)，6.81(1H，dd，J＝7.5，0.37Hz)，6.88(2H，br s)，6.95(1H，dd，J＝8.1，7.5Hz)，7.24(1H，dd，J＝7.8，0.37Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，d，J＝2.6Hz)，7.68(2H，d，J＝8.2Hz)，9.99(1H，br s)，11.02(1H，br s)實(shí)例36N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—[2—(甲磺?；?乙基]苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1和2的方法制備了標(biāo)題化合物。
M.P.約180℃開始變色，201～203℃分解(乙醇/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.92(3H，s)，3.01-3.07(2H，m)，3.40-3.46(2H，m)，6.81(1H，d，J＝7.9Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.24(1H，d，J＝7.7Hz)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.49(1H，d，J＝2.7Hz)，7.68(2H，d，J＝8.2Hz)，9.99(1H，br s)，11.03(1H，br s)實(shí)例376—氨基—N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)—3—吡啶磺酰胺
按類似于實(shí)例33的方法胺化實(shí)例18制得的化合物制備了標(biāo)題化合物。
M.P.300℃或以上(乙醇/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.39(1H，d，J＝9.0Hz)，6.88(1H，d，J＝7.7Hz)，6.89(2H，s)，7.11(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.41(1H，dd，J＝7.9，0.7Hz)，7.55(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，8.12(1H，d，J＝2.6Hz)，8.19(1H，s)，9.72-9.90(1H，br)，11.78-11.92(1H，m)實(shí)例384—乙酰氨基—3—氯—4—N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1和2的方法制備了標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.14(3H，s)，6.77(1H，d，J＝7.7Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.29(1H，d，J＝7.9Hz)，7.50(1H，d，J＝2.7Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.75(1H，d，J＝2.2Hz)，8.04(1H，d，J＝8.6Hz)，9.69(1H，br s)，10.04(1H，br s)，11.11(1H，br s)實(shí)例39N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)—8—喹啉磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法制備了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.68(1H，d，J＝7.3Hz)，6.89(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.25(1H，d，J＝8.1Hz)，7.69-7.74(2H，m)，8.21(1H，d，J＝2.9Hz)，8.30(1H，dd，J＝8.2，1.3Hz)，8.35(1H，dd，J＝7.4，1.4Hz)，8.54(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，9.15(1H，dd，J＝4.3，1.7Hz)，10.04(1H，br s)，12.14(1H，br s)實(shí)例405—氯—N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)—2—噻吩磺酰胺 按類似于實(shí)例1的萬法制備了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.88(1H，ddd，J＝7.7，2.2，0.73Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.20(1H，d，J＝4.0Hz)，7.36(1H，d，J＝4.2Hz)，7.51(1H，d，J＝8.1Hz)，8.23(1H，d，J＝3.1Hz)，10.42(1H，br s)，12.01(1H，br s)實(shí)例41N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(甲氧羰基氨基)苯磺酰胺 將氯代甲酸甲酯(170mg，1.8mmol)加入1ml實(shí)例3制得的化合物(38mg，0.18mmol)的吡啶溶液中，在室溫下攪拌過夜，濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物20mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.65(3H，s)，6.80(1H，d，J＝7.7Hz)，6.93(1H，t，J＝7.9Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.7，0.37Hz)，7.45(1H，d，J＝2.7Hz)，7.51(2H，d，J＝9.0Hz)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，9.85(1H，br s)，10.07(1H，s)，10.97(1H，br s)實(shí)例424—乙?；狽—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法制備了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.60(3H，s)，6.74(1H，d，J＝7.7Hz)，7.05(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz)，7.81-7.88(2H，m)，8.03-8.10(2H，m)，8.21(1H，s)，10.18-10.50(1H，br)，11.92-12.07(1H，m)實(shí)例43N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(N—甲氧基氨磺酰基)苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1和2的方法制備了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.65(3H，s)，6.73(1H，d，J＝7.6Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98(4H，s)，10.29(1H，br s).10.76(1H，br s)，11.12(1H，br s)實(shí)例44N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)—β—苯乙烯磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法制備了標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.14-7.20(2H，m)，7.32(2H，s)，7.35-7.47(4H，m)，7.60-7.68(2H，m)，8.23(1H，s)，9.70-10.03(1H，br)，11.85-12.12(1H，br)實(shí)例453—氯—N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)—2—甲基苯磺酰胺 按類似地實(shí)例1的方法制備了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.61(3H，s)，6.69(1H，d，J＝7.7Hz)，7.04(1H，t，J＝7.9Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.1，7.9Hz)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.1，1.1Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.0，0.82Hz)，8.25(1H，d，J＝3.1Hz)，10.37(1H，s)，11.99(1H，br s)實(shí)例46N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—6—異丙基氨基—3—吡啶磺酰胺 將實(shí)例14制備的化合物(400mg，1.17mmol)和異丙胺(0.80ml，9.39mmol)加于5ml二噁烷中，在封管內(nèi)將得到的混合物保持在100℃加熱7.5小時(shí)，然后濃縮，殘留物溶于乙酸乙酯，相繼以檸檬酸稀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮，殘留物用硅膠薄層色譜法純化，得到標(biāo)題化合物235mg。
M.P.約210℃開始變色，213～215℃分解(乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.09(6H，d，J＝6.6Hz)，3.90-4.08(1H，m)，6.39(1H，d，J＝9.0Hz)，6.90-7.05(2H，m)，7.24(1H，d，J＝7.9Hz)，7.33(1H，d，J＝7.7Hz)，7.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，8.22(1H，d，J＝2.6Hz)，9.65-9.84(1H，br)，10.8 8-11.04(1H，m)實(shí)例47N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—6—[[2—(二甲氨基)乙基]氨基]—3—吡啶磺酰胺 按類似于實(shí)例46的方法從實(shí)例14制備的化合物和N，N—二甲基乙二胺制備了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.14(6H，s)，2.35(2H，t，J＝6.6Hz)，3.24-3.44(2H，m)，6.48(1H，d，J＝9.0Hz)，6.92(1H，d，J＝7.7Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.22(1H，d，J＝7.9Hz)，7.27-7.39(1H，m)，7.47(1H，d，J＝2.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，8.21(1H，d，J＝2.6Hz)，10.91-11.03(1H，m)實(shí)例48N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)—2—呋喃磺酰胺
按類似于實(shí)例1的方法制備了標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.62(1H，ddd，J＝3.7，1.8，0.37Hz)，6.78(1H，d，J＝7.5Hz)，7.04(1H，d，J＝3.5Hz)，7.12(1H，t，J＝7.9Hz)，7.49(1H，d，J＝8.1Hz)，7.99-8.00(1H，m)，8.23(1H，d，J＝3.1Hz)，10.49(1H，brs)，12.04(1H，br s)實(shí)例49N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—[(二甲氨基磺?；?氨基]苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法自實(shí)例3制備的化合物和二甲基氨磺酰氯制備了標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.66(6H，s)，6.81(1H，dd，J＝7.7，0.92Hz)，6.95(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝8.1Hz)，7.47(1H，d，J＝2.7Hz)，7.64(2H.d.J＝8.8Hz)，10.98(1H，br s)
實(shí)例50N—(3—甲基—1H—吲哚—7—基)—4—(甲磺?；?苯磺酰胺 將硼氫化鈉(58mg，15.3mmol)和10％Pa/C(150mg)加入25ml 3—甲?；?—硝基—1H—吲哚(300mg，1.58mmol)于2—丙醇的懸浮體系中，回流6小時(shí)，接著加水。過濾除去催化劑，濾液用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸除溶劑。殘留物溶于5ml吡啶，按類似于實(shí)例1的方法與170mg(0.67mmol)4—(甲磺酰基)苯磺酰氯反應(yīng)并處理得到的反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物149mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.18(3H，s)，3.24(3H，s)，6.69(1H，d，J＝7.7Hz)，6.81(1H，t，J＝7.7Hz)，7.06(1H，br s)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.95(2H，d，J＝8.8Hz)，8.04(2H，d，J＝8.2Hz)，10.14(1H，br s)，10.40(1H，br s)
實(shí)例513—氰基—N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法制備了標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.71(1H，d，J＝7.2Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.94(1H，d，J＝8.0Hz)，8.11-8.14(2H，m)，8.23(1H，d，J＝2.8Hz)，10.30(1H，brs)，12.05(1H，br s)實(shí)例52N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(N—甲基甲磺酰氨基)苯磺酰胺
按類似于實(shí)例1和2的方法制備了標(biāo)題化合物。
M.P.199～201℃(分解)(乙醇/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.98(3H，s)，3.24(3H，s)，6.83(1H，dd，J＝7.7，0.37Hz)，6.96(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.26(1H，dd，J＝7.9，0.55Hz)，7.48(1H，d，J＝2.7Hz)，7.50-7.54(2H，m)，7.72-7.76(2H，m)，10.04(1H，br s)，11.02(1H，br s)實(shí)例53N(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—[(甲磺酰氨基)甲基]苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1和2的方法制備了標(biāo)題化合物。
M.P.約180℃開始變色，189～191℃分解(乙醇/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.81(3H，s)，4.19(2H，d，J＝6.0Hz)，6.79(1H，d，J＝7.7Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.24(1H，d，J＝7.9Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.47-7.49(1H，m)，7.64(1H，t，J＝6.4Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，10.00(1H，s)，11.03(1H，br s)實(shí)例54N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(1—吡咯烷基磺酰基)苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法由4—(1—吡咯烷基磺?；?苯磺酰氯和制備實(shí)例10制備的化合物制得了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.55-1.59(4H，m)，3.07-3.11(4H，m)，6.71(1H，d，J＝7.6Hz)，6.95(1H，ddd，J＝8.2，7.4，1.2Hz)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，10.18(1H，br s)，11.03(1H，br s)
實(shí)例55N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)—1—甲基—4—咪唑苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法制備了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.61(3H，s)，7.00(1H，dd，J＝7.7，0.92Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.35(1H，d，J＝7.9Hz)，7.75-7.76(2H，m)，8.19(1H，d，J＝3.1Hz)，10.03(1H，br s)，11.92(1H，br s)實(shí)例56N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—6—[(2—羥乙基)氨基]—3—吡啶磺酰胺
按類似于實(shí)例46的方法由實(shí)例14制備的化合物和2—氨基乙醇制得了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.24-3.40(2H，m)，3.42-3.52(2H，m)，4.66-4.77(1H，m)，6.48(1H，d，J＝9.3Hz)，6.92(1H，d，J＝7.7Hz)，7.00(1H，t，J＝7.7Hz)，7.24(1H，d，J＝7.7Hz)，7.40-7.62(2H，m)，7.48(1H，d，J＝2.2Hz)，8.22(1H，d，J＝2.6Hz)，9.63-9.90(1H，br)，10.90-11.07(1H，m)實(shí)例57N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—6—巰基—3—吡啶磺酰胺 將實(shí)例14制備的化合物(340mg，0.99mmol)和硫脲(151mg，1.98mmol)加于5ml乙醇中，回流加熱2小時(shí)，濃縮。殘留列中加入水(1.6ml)和碳酸鈉(57mg)，在室溫下攪拌10分鐘。接著加入85mg NaOH。將得到的混合物再攪拌10分鐘，過濾除去不溶物。濾液用鹽酸酸化，得到沉淀，過濾回收沉淀，水洗后溶于四氫呋喃，得到的溶液用硫酸鎂干燥，然后濃縮，殘留物用硅膠薄層色譜法純化，得到標(biāo)題化合物121mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.84(1H，d，J＝7.6Hz)，7.03(1H，t，J＝7.6Hz)，7.28(1H，d，J＝9.2Hz)，7.31(1H，d，J＝7.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，7.48(1H，d，J＝2.6Hz)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，9.58-9.80(1H，br)，11.08-11.19(1H，m)實(shí)例587—(4—氯苯磺酰氨基)—1H—吲哚—2—羧酸 按類似于實(shí)例1的方法制備了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.65(1H，d，J＝7.6Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.00(1H，s)，7.26(1H，d，J＝8.0Hz)，7.56-7.65(2H，m)，7.68-7.77(2H，m)，9.62-10.00(1H，br)，11.40-11.74(1H，br)實(shí)例59N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—6—環(huán)丙基氨基—3—吡啶磺酰胺 按類似于實(shí)例46的方法制備了標(biāo)題化合物。
M.P.約228℃開始變色，233.5～235℃分解(乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.36-0.46(2H，m)，0.63-0.75(2H，m)，2.44-2.64(1H，m)，6.45-6.64(1H，m)，6.93(1H，d，J＝7.7Hz)，7.00(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.24(1H，d，J＝7.9Hz)，7.49(1H，d，J＝2.7Hz)，7.57-7.73(2H，m)，8.25(1H，d，J＝2.6Hz)，9.68-9.90(1H，br)，10.92-11.04(1H，m)實(shí)例60
N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)—5—甲基—3—吡啶磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法制備了標(biāo)題化合物。
M.P.約288℃開始逐漸分解(乙醇/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.33(3H，s)，6.75(1H，d，J＝7.7Hz)，7.09(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.48(1H，d，J＝7.9Hz)，7.87-7.91(1H，m)，8.22(1H，d，J＝3.1Hz)，8.58-8.67(2H，m)，10.28(1H，br s)，11.95-12.08(1H，m)實(shí)例61N—3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(N—甲基氨磺酰基)苯磺酰胺
按類似于實(shí)例1和2的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.39(3H，d，J＝5.2Hz)，6.71(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.68(1H，q，J＝4.9Hz)，7.87-7.93(4H，m)，10.20(1H，brs)，11.08(1H，br s)實(shí)例62N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—[2—(甲磺酰氨基)乙基]苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1和2的方法制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.73-2.81(5H，m)，3.13-3.19(2H，m)，6.82(1H，d，J＝7.7Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.1，7.7Hz)，7.09(1H，t，J＝5.9Hz)，7.24(1H，d，J＝8.1Hz)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.7Hz)，7.68(2H，d，J＝8.4Hz)，9.97(1H，br s)，11.02(1H，br s)
實(shí)例63N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(氨磺酰基甲基)苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法將制備實(shí)例6制得的化合物(389mg，1.44mmol)與制備實(shí)例2制得的化合物(159mg，1.2mmol)反應(yīng)并處理反應(yīng)混合物，得到N—(1H—吲哚—7—基)—4—(氨磺?；谆?苯磺酰胺233mg。用類似于實(shí)例2的方法氯化此產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物160mg。
M.P.237～238.5℃(分解)(乙醇/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.33(2H，s)，6.84(1H，dd，J＝7.7，0.73Hz)，6.93(2H，s)，6.92-6.97(1H，m)，7.24(1H，dd，J＝7.9，0.37Hz)，7.48(1H，d，J＝2.7Hz)，7.48-7.52(2H，m)，7.75-7.79(2H，m)，10.08(1H，br s)，11.04(1H，br s)
實(shí)例64N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—硫代氨磺?；交酋０?將實(shí)例10制備的化合物(400mg，1.21mmol)溶于10ml二甲基甲酰胺，接著加0.5ml三乙胺。在浴溫60～70℃下以硫化氫鼓泡45分鐘通入得到的混合物。濃縮后的殘留物溶于乙酸乙酯。相繼以稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌所得到的溶液，硫酸鎂干燥，真空蒸除溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物355mg。
M.P.223～225℃(分解)(乙醇/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.81(1H，d，J＝7.7Hz)，6.96(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.27(1H，d，J＝7.9Hz)，7.50(1H，d，J＝2.7Hz)，7.73-7.80(2H，m)，7.86-7.93(2H，m)，9.58-9.73(1H，br m)，10.02-10.18(1H，br m)，10.15(1H，s)，11.03-11.12(1H，m)實(shí)例65
5—溴—N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)—2—吡啶磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法制得了標(biāo)題化合物。
M.P.245.5～246.5℃(分解)(乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.82(1H，d，J＝7.7Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.44(1H，d，J＝7.9Hz)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)，8.23(1H，d，J＝2.2Hz)，8.29(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，8.92(1H，d，J＝2.2Hz)，10.42-10.67(1H，br)，11.93-12.08(1H，m)實(shí)例66N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)—2—萘磺酰胺按類似于實(shí)例1的方法制得了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.74(1H，dd，J＝7.6，2.8Hz)，7.00(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.0，0.46Hz)，7.61-7.72(2H，m)，7.80(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，8.01(1H，d，J＝8.1Hz)，8.08(1H，s)，8.10(1H，s)，8.21(1H，d，J＝2.9Hz)，8.34(1H，d，J＝1.6Hz)，10.23(1H，br s)，12.01(1H，br s)實(shí)例67N—(3—乙?；?H—吲哚—7—基)—3—氯苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法制備了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.44(3H，s)，6.65(1H，d，J＝7.5Hz)，7.01(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.53-7.63(2H，m)，7.69-7.73(2H，m)，8.01(1H，dd，J＝8.1，0.73Hz)，8.26(1H，d，J＝2.9Hz)，10.10(1H，s)，11.75(1H，br s)
實(shí)例684—氨基—N—(5—溴—3—氰基—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法由4—硝基苯磺酰氯和制備實(shí)例14制得的化合物制得N—(5—溴—3—氰基—1H—吲哚—7—基)—4—硝基苯磺酰胺。產(chǎn)物在常溫常壓下，在氧化鉑存在下氫化，制得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.07(2H ， br s)，6.52(2H，d.J＝8.4Hz)，6.97-6.99(1H，m)，7.36(2H，dd，J＝8.7，1.6Hz)，7.51(1H，br s)，8.25(1H，s)，9.93(1H，d，J＝5.5Hz)，11.97(1H，br s)實(shí)例69N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(N—乙基氨磺?；?苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1和2的方法制備了標(biāo)題化合物。
M.P.213～215℃(乙醇/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.90(3H，t，J＝7，2Hz)，2.76(2H，dq，Jd＝5.8Hz，Jq＝7.2Hz)，6.70(1H，d，J＝7.4Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.29(1H，d，J＝8.0Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.78(1H，t，J＝5.6Hz)，7.90(4H，s)，10.18(1H，br s)，11.06(1H，br s)實(shí)例70N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(乙磺酰氨基)苯磺酰胺
按類似于實(shí)例4的方法制備了標(biāo)題化合物M.P.214～215℃(分解)(乙醇/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，3.16(2H，q，J＝7.3Hz)，6.82(1H，d，J＝7.5Hz)，6.96(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，d，J＝7.5Hz)，7.47(1H，d，J＝2.6Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，9.90(1H，br s)，10.37(1H，br s)，10.96(1H，br s)實(shí)例71N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—6—[(2—氰乙基)氨基]—3—吡啶磺酰胺 按類似于實(shí)例46的方法制備了標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.72(2H，t，J＝6.4Hz)，3.46-3.55(2H，m)，6.53(1H，d，J＝9.0Hz)，6.90(1H，d，J＝7.7Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.25(1H，d，J＝7.9Hz)，7.48(1H，d，J＝2.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.78-7.87(1H，m)，8.25(1H，d，J＝2.4Hz)，9.70-9.95(1H，br)，10.92-11.04(1H，m)
實(shí)施例72N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(N—甲基氨基甲酰基)苯磺酰胺 將實(shí)例9制備的化合物(533mg，1.68mmol)溶于由5ml二甲基甲酰胺和2.5ml二甲亞砜組成的混合物。加入171mg(2.53mmol)甲胺鹽酸鹽和705μl(5.06mmol)三乙胺。在此制備好的混合物中加436μl(2.02mmol)二苯基磷酰疊氮化物，在室溫下攪拌過夜，然后濃縮。殘留物用乙酸乙酯提取。相繼以稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌乙酸乙酯相，用硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法純化，得到N—(1H—吲哚—7—基)—4—(N—甲基氨基甲?；?苯磺酰胺465mg。產(chǎn)物用類似于實(shí)例2的方法氯化，得到標(biāo)題化合物413mg。
M.P.252～253℃(分解)(乙醇/正己烷重結(jié)晶)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.76(3H，d，J＝4.6Hz)，6.74(1H，d，J＝7.7Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.27(1H，d，J＝7.9Hz)，7.49(1H，d，J＝2.7Hz)，7.76-7.83(2H，m)，7.87-7.94(2H，m)，8.61(1H，q，J＝4.6Hz)，10.10(1H，s)，11.03-11.13(1H，m)實(shí)例73N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(甲基磺?；谆?苯磺酰胺 按類似于實(shí)例23的方法用30％雙氧水氧化實(shí)例34得到的化合物(510mg)，得到標(biāo)題化合物307mg。
M.P.約225℃開始變色，約235℃逐漸分解(乙醇/正己烷重結(jié)晶)
實(shí)例74N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(N，N’—二甲基氨磺酰基)苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1和2的方法制得了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.57(6H，s)，6.71(1H，dd，J＝7.4，0.6Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，10.19(1H，br s)，11.04(1H，br s)實(shí)例75N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(1—吡咯烷基碳?；?苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法制得了標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.79(2H，dt，Jd＝12.8Hz，Jt＝6.4Hz)，1.85(2H，dt，Jd＝13.6Hz，Jt＝6.8Hz)，3.22(2H，t，J＝6.4Hz)，3.44(2H，t，J＝6.8Hz)，6.78(1H，d，J＝7.2Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.0，7.2Hz)，7.28(1H，d，J＝8.0Hz)，7.47(1H，d，J＝2.4Hz)，7.60(2H，d，J＝8.0Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，10.06(1H，br s)，11.01(1H，brs)實(shí)例763—氯—N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—N—甲基苯磺酰胺
將實(shí)例7制備的化合物(120mg，0.352mmol)溶于10ml二甲基甲酰胺，再加19.2mg(0.479mmol)氫化鈉(60％)，在室溫下攪拌30分鐘。接著加30μl(0.482mmol)甲基碘。2小時(shí)后，在得到的混合物中加水，用乙酸乙酯提取。有機(jī)相以水洗滌后用硫酸鎂干燥，然后濃縮。殘留物用硅膠薄層色譜法純化，得到標(biāo)題化合物87mg1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.26(3H，s)，6.51(1H，dd，J＝7.6，0.64Hz)，7.00(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.53(1H，d，J＝2.7Hz)，7.54-7.59(2H，m)，7.65(1H，t，J＝7.9Hz)，7.84(1H，ddd，J＝8.1，2.1，1.1Hz)，11.62(1H，br s)實(shí)例77N—(3，4—二氯—1H—吲哚—7—基)—4—(氨磺?；谆?苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法制備了標(biāo)題化合物。
M.P.約297℃開始逐漸分解(乙醇/正己烷重結(jié)晶)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4.34(2H，s)，6.72(1H，d，J＝8.1Hz)，6.93(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.1Hz)，7.57(1H，dd，J＝2.7，0.55 Hz)，7.75(2H，d，J＝8.2Hz)，10.10(1H，br s)，11.44(1H，br s)實(shí)例78N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)—4—[2—(甲磺?；?乙基]苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1的方法制備了標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.94(3H，s)，3.03-3.08(2H，m)，3.42-3.47(2H，m)，6.77(1H，dd，J＝7.7，0.37Hz)，7.05(1H，t，J＝7.9Hz)，7.41(1H，d，J＝8.1Hz)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.66(2H，d，J＝8.2Hz)，8.20(1H，s)，10.09(1H，br s)，11.92(1H，br s)實(shí)例79N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(N—甲基乙酰氨基)—苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1和2的方法制備了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.84(3H，br s)，3.16(3H，s)，6.81(1H，d，J＝7.7Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.27(1H，d，J＝7.9Hz)，7.45-7.49(2H，m)，7.47(1H，d，J＝2.7Hz)，7.70-7.75(2H，m)，10.02(1H，br s)，11.01(1H，br s)實(shí)例80N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—6—羥基—3—吡啶磺酰胺
將32mg(0.46mmo1)亞硝酸鈉的水溶液(1ml)滴入在冰冷卻下的溶有100mg(0.31mmol)實(shí)例33制備的化合物的2ml冰醋酸的溶液中，攪拌1小時(shí)。用碳酸氫鈉水溶液將混合物調(diào)至約pH8?；旌衔飻嚢?0分鐘，用乙酸乙酯提取。有相機(jī)用水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物用硅膠薄層色譜法純化，得到標(biāo)題化合物54mg。
M.P.244～245℃(分解)(乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.39(1H，d，J＝9.5Hz)，6.88(1H，d，J＝7.7Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.32(1H，d，J＝7.9Hz)，7.50(1H，d，J＝2.7Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.5，3.1Hz)，7.64(1H，d，J＝3.1Hz)，9.76-9.94(1H，br)，11.01-11.13(1H，m)，11.98-12.15(1H，br)實(shí)例81N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—[2—(N—甲基甲磺?；?乙基]苯磺酰胺
按類似于實(shí)例1和2的方法制備了標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.69(3H，s)，2.76(3H，s)，2.86(2H，t，J＝7.5 Hz)，3.26(2H，t，J＝7.5Hz)，6.78(1H，dd，J＝7.4，0.55Hz)，6.94(1H，t，J＝7.7Hz)，7.24(1H，dd，J＝7.7，0.37Hz)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.48(1H，d，J＝2.6Hz)，7.66(2H，d，J＝8.2Hz)，9.94(1H，br s)，11.02(1H，br s)實(shí)例82N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(三氟甲磺酰氨基)苯磺酰胺 在0℃下將三氟甲磺酸酐(128μl，0.76mmol)加入實(shí)例3中制得的化合物(62mg，0.19mmol)的吡啶溶液(5ml)中，混合物攪拌過夜，然后真空濃縮。加入pH7的磷酸鹽緩沖液后，用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用飽和食鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物20mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.79(1H，d，J＝7.7Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23(1H，d，J＝7.9Hz)，7.46(1H，d，J＝2.7Hz)，7.58(2H，d，J＝8.1Hz)，9.84(1H，br s)，10.98(1H，br s)實(shí)例83N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—[(N—甲基甲磺酰氨基)甲基]苯磺酰胺 按類似于實(shí)例1和2的方法制備了標(biāo)題化合物M.P.200.5～202℃(乙醇重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.63(3H，S)，2.94(3H，s)，4.27(2H，s)，6.80(1H，d，J＝7.3Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.1，7.5Hz)，7.25(1H，d，J＝7.9Hz)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47(1H，d，J＝2.7Hz)，7.74(2H.d，J＝8.2Hz)，10.00(1H，s).11.00(1H，br s)
實(shí)例843—氯—N—(3—氯—1H—吡咯并[2，3—c]吡啶—7—基)苯磺酰胺 在84ml濃氨水溶液中加入按制備實(shí)例1類似方法由2—溴—3—硝基吡啶制得的7—溴—1H—吡咯并[2，3—c]吡啶(600mg，3.05mmol)、銅粉(194mg)和氯化亞銅(603mg)，在封管中保持在120℃加熱15小時(shí)，經(jīng)處理后得到7—氨基—1H—吡咯并[2，3—c]吡啶170mg。產(chǎn)物按類似于實(shí)例1和2的方法進(jìn)行反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物57mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.93(1H，d，J＝6.6Hz)，7.45(1H，dd，J＝6.6，5.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，7.61(1H，d，J＝7.6Hz)，7.73(1H，d，J＝2.8Hz)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，7.96(1H，d，J＝1.2Hz)，11.90-12.10(1H，m)，12.72(1H，br s)
權(quán)利要求
1.一種以通式(I)代表的磺胺衍生物或磺酸酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 式中A代表可以被取代的單環(huán)或二環(huán)芳環(huán)，B代表不飽和六元烴環(huán)或含一個(gè)氮原子作為雜原子的不飽和六元雜環(huán)，均可以是被取代的，C代表含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的可以被取代的五元雜環(huán)，W代表一個(gè)單鍵或以式—CH＝CH—代表的基團(tuán)，X代表以式—N(R1)—代表的基團(tuán)或氧，Y代表碳原子或氮原子，Z代表以式—N(R2)—代表的基團(tuán)或氮，R1和R2可以相同或不相同，各代表氫或低級烷基，條件是(1)其中的A為4—甲苯，W是單鍵，X為以式—NH—代表的基團(tuán)。B為甲氧基苯，C為未取代咪唑和(2)其中的A為4—乙酰氨基苯或4—氨基苯，W是單鍵，X為以式—NH—代表的基團(tuán)，B為未取代的苯，C為未取代的吡唑的情況除外。另外，本發(fā)明提供使用上述化合物作為藥物的用途。
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W是一單鍵。
3.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W是一單鍵，X和Y各為以式—NH—代表的基團(tuán)，Y為碳原子。
4.權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B為可被取代的苯或比啶。
5.權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中C為可被取代的吡咯。
6.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為可被取代的苯或吡啶，B為可以被取代的苯，C為可以被取代的吡咯，W為一單鍵，X和Y各為以式—NH—代表的基團(tuán)。
7.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們選自1)4—氨基—N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺，2)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(甲磺酰氨基)苯磺酰胺，3)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—氯基苯磺酰胺，4)6—氯—N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—3—吡啶磺酰胺，5)3—氯—N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺，6)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—氨磺?；交酋０?，7)N—(3，4—二氯—1H—吲哚—7—基)—4—氨磺?；交酋０?，8)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(甲基磺?；?苯磺酰胺，9)4—氰基—N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺，10)4—氨甲酰基—N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺，11)6—氨基—N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—3—吡啶磺酰胺，12)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(2—氨磺?；一?苯磺酰胺，13)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—[2—(甲基磺?；?乙基]苯磺酰胺，14)6—氨基—N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)—3—吡啶磺酰胺，15)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—6—異丙氨基—3—吡啶磺酰胺，16)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—6—[[2—(二甲氨基)乙基]氨基]—3—吡啶磺酰胺。17)3—氰基—N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺，18)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(N—甲基甲磺酰氨基)苯磺酰胺，19)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—[(甲磺酰氨基)甲基]苯磺酰胺，20)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—6—環(huán)丙基氨基—3—吡啶磺酰胺，21)N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)—5—甲基—吡啶磺酰胺，22)N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)—4—(N—甲基氨磺?；?苯磺酰胺，23)N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)—4—[2—甲磺酰氨基)乙基]苯磺酰胺，24)N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)—4—(氨磺酰基甲基)苯磺酰胺，25)N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)—4—硫代氨甲?；交酋０?，26)5—溴—N—(3—氰基—1H—吲哚—7—基)—2—吡啶磺酰胺，27)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(N—乙基氨磺?；?苯磺酰胺，28)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(乙磺酰氨基)苯磺酰胺，29)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(N—甲基氨甲?；?苯磺酰胺，30)N—(3—氯—1H吲哚—7—基)—4—(甲基磺?；谆?苯磺酰胺，31)N—(3，4—二氯—1H—吲哚—7—基)—4—氨磺?；谆?苯磺酰胺，32)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—(N—甲基乙酰氨基)苯磺酰胺，33)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—6—羥基—3—吡啶磺酰胺，34)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—[2—(N—甲基甲磺酰氨基)乙基]苯磺酰胺，35)4—氨甲?；谆狽—(3—氯—1H—吲哚—7—基)苯磺酰胺，36)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—[N—(甲基甲磺酰氨基)甲基]苯磺酰胺，37)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—4—羥苯磺酰胺，38)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—5—氨磺?；?—吡啶磺酰胺，39)6—乙酰氨基—N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—3—吡啶磺酰胺，40)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—1—甲基—4—咪唑磺酰胺，41)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—6—甲酰氨基—3—吡啶磺酰胺，42)N—(3—氯—1H—吲哚—7—基)—5—氨磺?；谆?—吡啶磺酰胺。
8.一種權(quán)利要求1所述衍生物的制備方法，該方法包括將以通式(II)代表的磺酸 (式中Aa代表如權(quán)利要求1中定義A的可被保護(hù)的環(huán)，W如權(quán)利要求1中所定義)或其反應(yīng)性衍生物與通式(III)代表的化合物反應(yīng)， (式中X、Y和Z的定義如權(quán)利要求1，Ba代表如權(quán)利要求1中定義B的可被保護(hù)的雜環(huán)，Ca代表如權(quán)利要求1中定義C的可被保護(hù)的雜環(huán))，需要時(shí)可以解封得到的產(chǎn)物(如有保護(hù)基團(tuán))。
9.一種權(quán)利要求1中所述衍生物的制備方法，該方法包括將以通式(IV)代表的化合物 (Aa和Ba如權(quán)利要求8中所定義，W、X和Z各如權(quán)利要求1中所定義)與一鹵化劑反應(yīng)，需要時(shí)解封所得產(chǎn)物(如有保護(hù)基團(tuán))。
10.一種權(quán)利要求1所述衍生物的制備方法，該方法包括將以通式(V)代表的化合物 (式中Aa和Ba如權(quán)利要求8中所定義，W、X和Z各如權(quán)利要求1中所定義，E代表經(jīng)脫水后可轉(zhuǎn)變成氰基的取代基)與一脫水劑反應(yīng)，需要時(shí)可解封所得產(chǎn)物(如果有保護(hù)基團(tuán))。
11.一種權(quán)利要求1所述衍生物的制備方法，該方法包括將以通式(VI)代表的化合物 (式中Ab如權(quán)利要求1中定義A的環(huán)，環(huán)上可有一經(jīng)還原后能轉(zhuǎn)變成氨基的取代基，并可被保護(hù)，Ba和Ca各如權(quán)利要求8中所定義，W、X、Y和Z各如權(quán)利要求1中所定義)與一還原劑反應(yīng)，需要時(shí)可解封所得產(chǎn)物(如有保護(hù)基團(tuán))。
12.一種權(quán)利要求1所述衍生物的制備方法，該方法包括將以通式(VII)代表的化合物 (式中Ac如權(quán)利要求1中定義A的環(huán)，環(huán)上可有一離去基團(tuán)或取代基，并可被保護(hù)，Ba和Ca各如權(quán)利要求8中所定義，W、X、Y和Z各如權(quán)利要求1所定義)與一親核試劑反應(yīng)，需要時(shí)解封所得產(chǎn)物(如有保護(hù)基團(tuán))。
13.一種抗腫瘤劑，它含有如權(quán)利要求1所述的磺胺衍生物或磺酸酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組分。
14.一種藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1所述的藥學(xué)有效量的磺胺衍生物或磺酸酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
15.一種治療腫瘤的方法，該方法包括給病人服以藥學(xué)上有效劑量的權(quán)利要求1中所述的磺胺衍生物或磺酸酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.用權(quán)利要求1中所述的磺胺衍生物或磺酸酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽制備抗腫瘤劑。
全文摘要
以通式(I)代表的新型磺胺或磺酸酯衍生物，以及它們在藥學(xué)上可接受的鹽。此類化合物有抗腫瘤活性并且低毒。式(I)中A代表可被取代的單環(huán)或二環(huán)芳環(huán)，B代表可被取代的六元不飽和烴環(huán)或含一個(gè)氮原子的六元不飽和雜環(huán)，C代表可被取代的含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的五元雜環(huán)，W代表一單鍵或以式-CH＝CH-代表的基團(tuán)，X代表以式-N(R
文檔編號C07D209/04GK1114506SQ9419067
公開日1996年1月3日 申請日期1994年9月8日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月10日
發(fā)明者吉野博, 大和隆志, 岡內(nèi)辰夫, 吉松賢太郎, 杉直子, 長州毅志, 小澤陽一, 小柳望, 紀(jì)藤恭輔 申請人:衛(wèi)材株式會社